Clinical manifestations of endocrine orbitopathy in patients with autoantibodies to tireoperoksidaze vehicles

Full Text

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – это аутоиммунное заболевание орбиты, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ) [1-3]. Cпектр антител (АТ) при аутоиммунной патологии ЩЖ довольно широк. В него входят АТ к тиреоглобулинам (ТГ), к тиреопероксидазе (ТПО), к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ) [1-11]. Принято мнение о том, что определение АТ к ТГ и ТПО при ЭОП не имеет практического значения. Между тем, опыт показывает, что это утверждение неверно [2]. Персистенция АТ к ТПО существенно отягощает клинические проявления ЭОП. В связи с чем, целью настоящей работы было изучение особенностей клиники ЭОП у пациентов – носителей АТ к ТПО с болезнью Грейвса (БГ). Материал и методы Наблюдали 41 пациента (82 орбиты) с БГ, получавших на протяжении 1 года тиреостатики, а затем – радиойодтерапию (РЙТ). Мониторинг осуществляли на протяжении двух лет. Болезнь Грейвса диагностировали на основании клинического симптомокомплекса, данных УЗ-диагностики и лабораторных показателей. Уровень АТ к ТПО определяли с помощью анализатора ARCHITECT (Abbott, США, методом иммунохемилюминесцентного анализа). Референтные границы нормы: ≤ 35 МЕ/мл. ЭОП верифицировали на основании триады симптомов: периорбитальных отеков век, экзофтальма и глазодвигательных нарушений. Визуализацию орбит осуществляли с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ, "Siemens Emotion 16"). Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Особенности клиники у лиц-носителей АТ к ТПО изучали, сравнивая посимптомно проявления ЭОП, анамнестические и инструментальные данные с аналогичными показателями в группе серонегативных лиц с БГ. Статистический анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США). Результаты и их обсуждение Установлено, что частота обнаружения АТ к ТПО в сыворотке крови (СК) пациентов с БГ и симптомами ЭОП составляла 56% (n=41 пациент). По результатам иммунохемилюминесцентного анализа все пациенты были разделены на 2 группы. I группу составили 18 пациентов (36 глаз), у которых АТ к ТПО в крови отсутствовали (АТ-негативные лица, 15 женщин -83,3%, 3 мужчин – 16,7%). II группа была представлена 23 пациентами (46 глаз), у которых определялись в крови АТ к ТПО (АТ-позитивные лица, 21 женщина – 91,3%, 2 мужчин -8,7%). Группы были сопоставимы по количеству включенных пациентов, одинаково распределялись по полу и возрастному составу. В обеих группах превалировали женщины (83,3% и 91,3%, соответственно, р=0,444). В I группе лица ≤ 30 лет составляли 16,7% (3 человека), во II – 21,7% (5 человек, р=0,68830); возрастной диапазон в группах варьировался от 17 до 67 лет. Случаи синхронной атаки ЭОП и ДТЗ распределялись среди АТ-позитивных и АТ-негативных лиц как: 52,2% и 22,4% (р=0,4). Однако все (100%) пациенты (4/18 человек, 11,1%,), у которых ЭОП опережала клинику ДТЗ (р=0,00308 по сравнению со II группой) вошли в I группу (АТ-негативные). Присутствие указанной подгруппы нашло отражение на общей средне-групповой продолжительности интервала между атакой ЭОП и БГ: он стал достоверно короче (для сравнения: МI ср=4,33±1,26 мес., МIIср.=9,35±2,16 мес., р=0,0482). Клинические проявления ЭОП среди АТ-позитивных и АТ-негативных к ТПО лиц настолько различались, что это отражалось на выборе врача-специалиста, к которому они предпочли обратиться за помощью. Пациенты II группы обращались за помощью исключительно к эндокринологам, несмотря на тот факт, что изменения внешнего вида глаз присутствовали в их жалобах. В то время, как каждый шестой пациент I группы (16,7%) обращался вначале к окулисту, а уже затем – к эндокринологу, при этом, средняя продолжительность интервала с момента появления первых признаков ЭОП до обращения к специалисту из-за слабой активности достигала порой двух и более лет (Мср = 24,0±4,6 мес.) (табл. 1). Таблица 1 Частота первичного обращения к специалистам пациентов-носителей АТ к ТПО 1 группа (нет АТ к ТПО) 2 группа (есть АТ к ТПО) Р – достоверность различий Симптомы ЭОП выявлены окулистом, направившим пациента к эндокринологу 16,7% 0,0 % 0,0003 < 0.001 Симптомы ЭОП выявлены эндокринологом, направившим пациента к окулисту 72,2% 100% 0,0000 < 0.001 Симптомы выявлены больным 77,8% 69,6% н/д Всего пациентов: 41 18 23 За счет этого продолжительность интервала между манифестацией ЭОП и началом лечения ДТЗ в I группе оказалась достоверно длиннее, чем во II группе (МIср=6,66 ± 1,53 мес и МIIср=1,03 ± 0,31, соответственно, р=0,0003). На наш взгляд, это можно объяснить несколькими моментами. Известно, что ЭОП – «золотой» маркер ДТЗ. Там, где уже признаки ЭОП имеют место, эндокринолог верифицирует ДТЗ на уровне субклиники. Однако этого не происходит в случае, если признаки ЭОП отсутствуют. Существует довольно широкий ряд аутоиммунной патологии ЩЖ, протекающей с дисфункцией и/или без нее. И эндокринолог вынужден проводить дифференциальную диагностику. Это, по-видимому, приводит к затягиванию продолжительности этапа диагностики. Продолжительность интервала между появлением первых клинических признаков ЭОП и началом лечения собственно ЭОП за счет слабой активности ЭОП (на уровне субклиники, ≤3 балла по CAS) в I группе также оказалась достоверно длиннее, чем во II группе (МIср=19,73 ± 3,61 мес. и МIIср=7,45 ± 1,35 мес., соответственно, р=0.0038). Характер и спектр жалоб, предъявляемых окулисту пациентами I и II групп, существенно различались (табл. 2). Таблица 2 Частота и спектр жалоб, предъявляемых пациентами-носителями АТ к ТПО Жалоба : 1 группа (нет АТ к ТПО) 2 группа (есть АТ к ТПО) достоверность различий -р Слезотечение 22% 34,5% 0,212, н/д Светобоязнь 16,7% 39,1% 0,024, р<0,05 Изменение внешнего вида 83,3% 100% 0,0003, р<0,001 Чувство рези, песка в глазах 27,8% 47,8% 0,061, р<0,1 Отеки вокруг глаз 33,3% 73,4% 0,0003, р<0,001 Боли при движении глаз 11,1% 17,4% н/д Красноту глаз 38,9% 60,9% 0,05, р≤0,05 Давление за глазом 38,9% 21,8 0,09, р<0,1 Постоянные боли в орбите 11,1% 4,4% 0,24, н/д Косоглазие 11,1% 0% 0,003, р<0,01 Все пациенты-носители АТ к ТПО (100%) жаловались на изменение внешнего вида; которое в подавляющем большинстве случаев проявлялось отеками вокруг глаз (73,4% против 33,3%, р<0,001) и краснотой глаз (60,9% против 38,9%, р≤0,05). Серонегативных пациентов реже беспокоили отеки и краснота глаз. Зато в их жалобах на изменение внешнего вида присутствовало косоглазие (11,1% против 0%, р<0,01). Каждый третий пациент жаловался на чувство давления за глазом (38,9% против 21,8%, р<0,1). Среди 11 наиболее часто встречающихся глазных симптомов, ассоциированных с тиреотоксикозом, достоверно чаще у пациентов-носителей АТ к ТПО выявлялись симптомы Краусса (68,6% против 38,9%, р<0,01), Кохера (52,2% против 22,2%, р<0,01), Зенгера (91,3% против 67,7%, р<0,01) и Жоффруа (34,8% против 16,7%, р<0,1) (табл. 3). Таблица 3 Частота и спектр глазных симптомов тиреотоксикоза, выявляемых у пациентов-носителей АТ к ТПО на первом визите Симптомы 1 группа (нет АТ к ТПО) 2 группа (есть АТ к ТПО) достоверность различий -р Симптом Краусса 38,9% 68,6% 0,006, р<0,01 Симптом Дальримпля 61,0% 60,1% н/д Симптом Грэфе 33,3% 43,8% 0,18, н/д Симптом Кохера 22,2% 52,2% 0,005, р<0,01 Симптом Мебиуса 72,2% 69,6% н/д Симптом Штельвага 61,1% 69,6% н/д Симптом Зенгера 67,7% 91,3% 0,005, р<0,01 Симптом Жоффруа 16,7% 34,8 0,063, р<0,1 Симптом Еллинека 16,7% 13,4% н/д Симптом Розенбаха 38,9% 47,9% н/д Симптом Бостона 27,8% 37,8% н/д Ниже представлена расшифровка этих симптомов: Симптом Кохера – отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вниз, верхнее веко передвигается кверху быстрее, чем глазное яблоко. Симптом Жоффруа – отсутствие морщин на лбу при взгляде вверх. Симптом Зенгера – мягкая, подушкообразная припухлость верхнего века (отечность верхнего века). Симптом Краусса – усиленный блеск глаз. Большая частота обнаружения глазных проявлений, ассоциированных с тиреотоксикозом, во II группе была, по-видимому, также одним из факторов, способствующих более ранней диагностике и своевременному началу лечения ДТЗ (см выше) носителей – АТ к ТПО. Сравнительный анализ клинических проявлений собственно ЭОП, ключевыми симптомами которой служит триада: периорбитальный отек век, экзофтальм и глазодвигательные нарушения, дополнил особенности клиники в группах. Оказалось, что у носителей АТ к ТПО достоверно более выражены периорбитальные отеки век (средне-интегральный показатель в баллах для верхнего века: МIIср= 0,98 ± 0,7, против МIср=0,69 ± 0,1балл, р=0,019,р<0,05; для нижнего века: МIIср=0,59 ± 0,1, против МIср=0,22 ± 0,1 балл, р=0,006,р<0,01). Экзофтальм по данным экзофтальмометрии и результатам МСКТ оказался также достоверно более высоким во II группе, т.е. у носителей АТ к ТПО (МIIср=21,4±0,5мм против МIср=19,6±0,6мм, р=0,027, р<0,05). Известно, что в основе экзофтальма лежит отек ретробульбарной клетчатки (РБК) и ЭОМ. Увеличение объема этих структур выталкивает глазное яблоко из орбиты. МСКТ позволила выявить некоторые различия на этом уровне, так, минимальная и максимальная плотность РБК к 0 визиту во II группе оказалась более низкой, чем в I группе (МIIср= – 100,4 ± 2,1, против МIср=-94,4 ± 2,4 едН, р=0,06; и МIIср= – 51,3 ± 2,1, против МIср=-39,7 ± 4,3 едН, р=0,04, р<0,05, соответственно). Это указывало на более выраженный отек РБК у носителей АТ к ТПО и объясняло причины более высокого экзофтальма в их группе. Мы проанализировали вклад глазодвигательных мышц в формирование экзофтальма по МСКТ-данным. Достоверной межгрупповой разницы на 0 визите в размерах нижней прямой (НПМ, МIср=10,2±0,4мм против МIIср=9,5±0,4мм; р=0,2, н/д), латеральной прямой (ЛПМ, МIср=4,2±0,3мм против МIIср=4,2±0,2мм) и медиальной прямой мышцы (МПМ, МIср=5,5±0,3мм против МIIср=5,8±0,4мм; н/д) не получено. Исключение составляла верхняя прямая мышца (ВПМ). Ее размеры в сагиттальной проекции оказались достоверно выше во II группе: МIср=5,2±0,3мм против МIIср=4,3±0,3мм (р=0,037, р<0,05). При этом суммарный мышечный индекс (СМИ), отражавший изменения всех ЭОМ, имел вполне сопоставимые значения: МIср=28,1±1,5мм против МIIср=28,6±1,0мм (н/д). Представляет научный интерес тот факт, что каждый 5-й пациент-носитель АТ к ТПО имел увеличенную слезную железу по УЗИ и МСКТ-данным (23,5% случаев против 6% в группе сопоставления, р=0,05). Глазодвигательные (ГДН) нарушения в группах были оценены по результатам диплопии. В этом аспекте средне-интегральный внутригрупповой показатель диплопии, оцененный в баллах по шкале Гормана, оказался достоверно более высоким у пациентов-носителей АТ к ТПО (МIIср=1,33±0,29 баллов против МIср=0,74 ± 0,12 балла, р=0,073, р<0,1). Это свидетельствовало о большем вовлечении в процесс мышц. Однако при последовательной оценке ГДН по 9 основным направлениям, включая конвергенцию, было обнаружено, что разница между обеими группами по этому показателю касается исключительно ограничений движения глаза кверху-кнаружи (МIIср=11,6±3,2 градуса против МIср=4,6±1,2 градуса, р=0,0437, р<0,05). Мы полагаем, что дисфункции ЭОМ могли быть вызваны увеличением слезной железы, расположенной под верхним орбитальным краем. Она могла служить механическим препятствием на пути движения глаза кверху-кнаружи. Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что персистенция АТ к ТПО существенно отягощает клинику ЭОП. Они заключаются в большем экзофтальме, большей выраженности периорбитальных отеков век и ГДН. Большая выраженность клинических проявлений ЭОП сочетается с большей частотой обнаружения глазных проявлений, ассоциированных с тиреотоксикозом (с-мами Краусса, Кохера, Жоффруа, Зенгера).

References

Supplementary files