Pediatrician (St. Petersburg)Pediatrician (St. Petersburg)Педиатр2079-78502587-6252Eco-Vector1040010.17816/PED9412-27ArticlesСтатьиResearch ArticleExperience of stem cell use in treatment of skin burnsОпыт применения стволовых клеток при лечении ожогов кожиZinovyevEvgeny V.ЗиновьевЕвгений Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Dr Mеd Sci, Professor, Department of Hospital Surgery with Traumatology and Military Surgery Courses

д-р мед. наук, профессор, профессор, кафедра госпитальной хирургии с курсами травматологии и ВПХ

evz@list.ruYudinVladimir E.ЮдинВладимир Евгеньевич
Russian Federation

DrSci, Professor, Head, Department of Medical Physics, Laboratory of Polymeric Materials for Tissue Engineering and Transplantology

д-р физ.-мат. наук, профессор, заведующий лабораторией, кафедра медицинской физики, лаборатория полимерных материалов для тканевой инженерии и трансплантологии

yudinve@gmail.comAsadulaevMarat S.АсадулаевМарат Сергеевич
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Research Center, Laboratory of Experimental Surgery

лаборант-исследователь, научно-исследовательский центр, лаборатория экспериментальной хирургии

marat.asadulaev@yandex.ruTsyganVasiliy N.ЦыганВасилий Николаевич
Russian Federation

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Pathological Physiology

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра патологической физиологии

vn-t@mail.ruKostyakovDenis V.КостяковДенис Валерьевич
Russian Federation

MD, PhD, Assistant Professor, Department of Pathological Physiology

канд. мед. наук, ассистент, кафедра патологической физиологии

kosdv@list.ruShabuninAnton S.ШабунинАнтон Сергеевич
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Department of Medical Physics, Laboratory of Polymeric Materials for Tissue Engineering and Transplantology

лаборант-исследователь, кафедра медицинской физики, лаборатория полимерных материалов для тканевой инженерии и трансплантологии

anton-shab@yandex.ruSmirnovaNatalia V.СмирноваНаталья Владимировна
Russian Federation

PhD, Researcher, Department of Medical Physics, Laboratory of Polymeric Materials for Tissue Engineering and Transplantology

канд. биол. наук, научный сотрудник, кафедра медицинской физики, лаборатория полимерных материалов для тканевой инженерии и трансплантологии

nvsmirnoff@yandex.ruKryukovArtem E.КрюковАртем Евгеньевич
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Department of Medical Physics, Laboratory of Polymeric Materials for Tissue Engineering and Transplantology

лаборант-исследователь, кафедра медицинской физики, лаборатория полимерных материалов для тканевой инженерии и трансплантологии

kryukov14@gmail.comPaneiakhMoisei B.ПанеяхМоисей Бениаминович
Russian Federation

Assistant Professor, Department of Pathological Anatomy at the Rate of Forensic Medicine

ассистент, кафедра патологической анатомии с курсом судебной медицины

moisey031190@gmail.comLukyanovSergey A.ЛукьяновСергей Андреевич
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Research Center, Laboratory of Experimental Surgery

лаборант-исследователь, научно-исследовательский центр, лаборатория экспериментальной хирургии

Sergey.lukyanov95@yandex.ruArtsimovichIlya V.АрцимовичИлья Валерьевич
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Research Center, Laboratory of Experimental Surgery

лаборант-исследователь, научно-исследовательский центр, лаборатория экспериментальной хирургии

enerdgezer@yandex.ruLopatinIvan M.ЛопатинИван Михайлович
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Research Center, Laboratory of Experimental Surgery

лаборант-исследователь, научно-исследовательский центр, лаборатория экспериментальной хирургии

forlopatin@yandex.ruZubovViktor V.ЗубовВиктор Владимирович
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Research Center, Laboratory of Experimental Surgery

лаборант-исследователь, научно-исследовательский центр, лаборатория экспериментальной хирургии

viktorzubo@mail.ruKrylovPavel K.КрыловПавел Константинович
Russian Federation

MD, PhD, Head, Department of Burn Injuries

канд. мед. наук, заведующий, ожоговое отделение

krilov_pk@mail.ruVagnerDenis O.ВагнерДенис Олегович
Russian Federation

MD, PhD, Surgeon, Department of Burn Injuries

канд. мед. наук, хирург, ожоговое отделение

77wagner77@mail.ruOsmanovKamil F.ОсмановКамил Фахрутдинович
Russian Federation

Laboratory Assistant-Researcher, Department of Pathological Physiology

лаборант-исследователь, кафедра патологической физиологии

ikamilo26@gmail.comBagaturiaGeorgiy O.БагатурияГеоргий Отариевич
Russian Federation

MD, Dr Med Sci, Professor, Chief of Department of Operative Surgery and Topographic Anatomy

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии

geobag@mail.ruSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииPeter the Great St. Petersburg Polytechnic UniversityФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого»S.M. Kirov Military Medical AcademyФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны РоссииI.I. Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency MedicineГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»3010201894VOL 9, NO4 (2018)ТОМ 9, №4 (2018)122730102018Copyright ©; 2018, Zinovyev E.V., Yudin V.E., Asadulaev M.S., Tsygan V.N., Kostyakov D.V., Shabunin A.S., Smirnova N.V., Kryukov A.E., Paneiakh M.B., Lukyanov S.A., Artsimovich I.V., Lopatin I.M., Zubov V.V., Krylov P.K., Vagner D.O., Osmanov K.F., Bagaturia G.O.Copyright ©; 2018, Зиновьев Е.В., Юдин В.Е., Асадулаев М.С., Цыган В.Н., Костяков Д.В., Шабунин А.С., Смирнова Н.В., Крюков А.Е., Панеях М.Б., Лукьянов С.А., Арцимович И.В., Лопатин И.М., Зубов В.В., Крылов П.К., Вагнер Д.О., Османов К.Ф., Багатурия Г.О.2018Zinovyev E.V., Yudin V.E., Asadulaev M.S., Tsygan V.N., Kostyakov D.V., Shabunin A.S., Smirnova N.V., Kryukov A.E., Paneiakh M.B., Lukyanov S.A., Artsimovich I.V., Lopatin I.M., Zubov V.V., Krylov P.K., Vagner D.O., Osmanov K.F., Bagaturia G.O.Зиновьев Е.В., Юдин В.Е., Асадулаев М.С., Цыган В.Н., Костяков Д.В., Шабунин А.С., Смирнова Н.В., Крюков А.Е., Панеях М.Б., Лукьянов С.А., Арцимович И.В., Лопатин И.М., Зубов В.В., Крылов П.К., Вагнер Д.О., Османов К.Ф., Багатурия Г.О.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/10400

The results of three-year research on the use of allogeneic mesenchymal stem cells of adipose tissue (AMSCs) in the treatment of skin burns of II-III degree are presented. in a complex with wounds dressing of nanofibers chitosan and copolyamide, hyaluronic acid. It was found that with surgical necrectomy, introduction of AMSCs and substitution of defects with natural polymer coatings, the healing time is reduced by 89% (p < 0.05). Isolated administration of MSC reduces the healing period by no more than 5% (p > 0.05). The combined use of wounds dressings of nanofibers chitosan and copo lyamide with MSC accelerates the regeneration process by 26% (p < 0.05), with the introduction of AMSCs accelerating the development of granulation tissue by the fifth day of observation by 83% (p < 0.01). Joint use of wound coverings on the basis of hyaluronic acid with AMSCs is accompanied by an increase in the number of vessels of the microcirculatory bed in the defect area by 185% (p < 0.01). Clinical evaluation of the effectiveness of drugs with stem cells – a gel for topical application and a suspension of MSC LC for injection administration demonstrate their ability to optimize regeneration in the burn zone. Application of gel with AMSCs reduces the duration of epithelialization of border (dermal) burns by 2.2-2.4 times, with the final healing period being reduced by 59% (p < 0.01) and the suppuration frequency by 30% (p < 0.05). The introduction of a suspension of AMSCs into the zone of deep burn increases the frequency of engraftment of autografts, stimulates angiogenesis and proliferation of fibroblasts in the superficial and deep layers of the dermis. In the area of MSC administration, the LC perfusion level and the amplitude of blood flow fluctuation are twice as high as the values in the zones without the introduction of cells.

Приведены результаты трехлетних исследований по применению аллогенных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани (МСК ЖТ) при лечении ожогов кожи II–III степеней, в том числе в комплексе с раневыми покрытиями из нановолокон хитозана и сополиамида, гиалуроновой кислоты. Экспериментальная часть исследования выполнена с участием 48 крыс-самцов линии Wistar-Kyoto массой 230–250 г. Установлено, что при хирургической некрэктомии, введении МСК ЖТ и аппликации на поверхность дефектов покрытий из природных полимеров сроки заживления сокращаются на 89 % (p < 0,05). Изолированное введение МСК ЖТ способствует сокращению периода заживления не более чем на 5 % (p > 0,05). Совместное использование раневых покрытий из нановолокон хитозана и сополиамида с МСК ЖТ ускоряет процессы регенерации на 26 % (p < 0,05), при этом введение МСК ЖТ ускоряет развитие грануляционной ткани на 83 % (p < 0,01). Совместное использование раневых покрытий на основе гиалуроновой кислоты с МСК ЖТ сопровождается увеличением числа сосудов микроциркуляторного русла в области дефекта на 185 % (p < 0,01). Клиническая оценка эффективности препаратов со стволовыми клетками — геля для местного применения и суспензии МСК ЖК для инъекционного введения — демонстрирует их способность стимулировать регенерацию в зоне ожога. Аппликация геля с МСК ЖТ ускоряет эпителизацию пограничных (дермальных) ожогов в 2,2–2,4 раза, при этом окончательный срок заживления сокращается на 59 % (p < 0,01) и частота нагноения снижается на 30 % (p < 0,05). В области введения МСК ЖК уровень перфузии и амплитуда колебания кровотока в два раза выше величины показателей в зонах без введения клеток. Наряду с этим введение суспензии МСК ЖТ в зону глубокого ожога повышает частоту приживления аутотрансплантатов, стимулирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов в поверхностных и глубоких слоях дермы. К 7-м сутками после инъекции МСК ЖТ экспрессия маркеров пролиферации эпителиальных и соединительнотканных клеточных линий достигает 460 % (p < 0,05) по сравнению с нормой, при этом экспрессии маркеров программированной клеточной гибели (апоптоза) не выявлено.

skin burnstreatment resultswound regenerationwound coveragesskin restorationnew technologiesmesenchymal stem cellsaliphatic copolyamidechitosanchitin nanofibrilshyaluronic acidожоги кожирезультаты лечениярегенерация ранраневые покрытиявосстановление кожного покровановые технологиимезенхимальные стволовые клеткиалифатический сополиамидхитозаннанофибриллы хитинагиалуроновая кислотаThis work was supported by a grant from the Russian Science Foundation (No. 14-33-00003).Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-33-00003.Аканов Ж.А. Перспективы применения стволовых клеточных технологий в медицине // Медицина и экология. - 2010. - № 2. [Akanov ZA. Perspectives of stem cell techniques application in medicine. Meditsina i ekologiya. 2010;(2). (In Russ.)]Алексеев А.А. Организация медицинской помощи пострадавшим от ожогов в Российской Федерации // Сборник тезисов IX съезда травматологов-ортопедов России; Саратов, 15-17 сентября 2010 г. - Саратов, 2010. - C. 15-16. [Alekseev AA. Organizatsiya meditsinskoy pomoshchi postradavshim ot ozhogov v rossiyskoy federatsii. In: Proceedings of the 9th congress of traumatologists-orthopedists of Russia; Saratov, 15-17 Sep 2010. Saratov; 2010. P. 15-16. (In Russ.)]Алексеева И.С., Волков А.В., Кулаков А.А., Гольдштейн Д.В. Клинико-экспериментальное обоснование использования комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с выраженным дефицитом костной ткани челюстей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7. - № 1. - С. 97-105. [Alekseeva IS, Volkov AV, Kulakov AA, Goldshtein DV. Clinical and experimental study on the use of combined cell transplant on the basis of multipotent mesenchymal stromal cells of adipose tissue in patients with severe deficiency of jaws bone tissue. Cellular transplantology and tissue engineering. 2012;7(1):97-105. (In Russ.)]Баранов Е.В., Третьяк С.И., Василевич И.Б., и др. Клинические возможности применения аутогенных мультипотентных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани при лечении пациентов с трофическими язвами нижних конечностей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т. 8. - № 2. - С. 79-84. [Baranov EV, Tretyak SI, Vasilevich IB, et al. The clinical application of autologous mesenchimal stem cells isolated from fat tissue for the treatment of patients with trophic ulcers of lower extremities. Cellular transplantology and tissue engineering. 2013;8(2):79-84. (In Russ.)]Бондаренко Н.А., Лыков А.П., Казаков О.В., и др. Изменения функциональных свойств мезенхимальных стволовых клеток под влиянием эритропоэтина // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 6. [Bondarenko NA, Lykov AP, Kazakov OV, et al. Changes in functional properties of mesenchymal stem cells under the influence of erythropoietin. Modern problems of science and education. 2017;(6). (In Russ.)]Брюховецкий И.С., Брюховецкий А.С., Мищенко П.В., Хотимченко Ю.С. Роль системных механизмов миграции и хоуминга стволовых клеток в развитии злокачественных опухолей центральной нервной системы и разработке новых методов противоопухолевой терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12. - № 4. - С. 3-12. [Bryukhovetskyi IS, Bryukhovetskyi AS, Mischenko PV, Khotimchenko YS. The role of systemic migration and homing mechanisms of stem cells in the development of malignant tumors of the central nervous system and the development of new cancer therapies. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2013;12(4):3-12. (In Russ.)]Венгерович Н.Г., Хрипунов А.К., Рузанова Э.А., и др. Регенеративная терапия тканевыми протекторными цитокинами в составе раневых покрытий на основе бактериальной целлюлозы // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11 «Медицина». - 2016. - Т. 11. - № 1. - С. 36-46. [Vengerovich NG, Khripunov AK, Ruzanova EA, et al. Regenerative therapy by tissue-protective cytokines as a component of bacterial cellulose based wound dressings. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriia 11 “Meditsina”. 2016;11(1):36-46. (In Russ.)]Зиновьев Е.В., Цыган В.Н., Асадулаев М.С., и др. Экспериментальная оценка эффективности применения адипогенных мезенхимальных стволовых клеток для лечения ожогов кожи III степени // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 1. - С. 137-141. [Zinovev EV, Tsygan VN, Asadulaev MS, et al. Experimental evaluation of the effectiveness of adipogenic mesenchymal stem cells for the treatment of skin burns of III degree. Vestnik Rossiiskoi voenno-meditsinskoi akademii. 2017;(1):137-141. (In Russ.)]Киселева Е.П., Гаин М.Ю. Эффективность применения мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани в восстановлении дефектов кожи в эксперименте // Вестник Национальной академии наук Белоруссии. Серия «Медицинские науки». - 2013. - № 2. - C. 75-81. [Kiseleva EP, Gain MY. Effectiveness of use of mesenchymal stem cells of the adipose tissue for skin defect restoration in experiment. Vestnik Natsional’noy akademii nauk Belorussii. Seriya “Meditsinskie nauki”. 2013;(2):75-81. (In Russ.)]Котенко К.В., Еремин И.И., Мороз Б.Б., и др. Клеточные технологии в лечении радиационных ожогов: опыт ФМБЦ им. А.И. Бурназяна // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7. - № 2. - С. 97-102. [Kotenko KV, Eremin II, Moroz BB, et al. Cell technologies in the treatment of radiation burns: experience Burnasyan Federal Medical Biophysical Centre. Cellular transplantology and tissue engineering. 2012;7(2):97-102. (In Russ.)]Никольский Н.Н., Габай И.А., Сомова Н.В. Эмбриональные стволовые клетки человека. Проблемы и перспективы // Цитология. - 2007. - Т. 49. - № 7. - С. 529-537. [Nikolskiy NN, Gabay IA, Somova NV. Human embryonic stem cells problems and perspectives. Cell and tissue biology. 2007;49(7):529-537. (In Russ.)]Подойницына М.Г., Цепелев В.Л., Степанов А.В. Применение физических методов при лечении ожогов // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. [Podoynitsyna MG, Tsepelev VL, Stepanov AV. The use of physical methods in the treatment of the skin burn. Modern problems of science and education. 2015;(5). (In Russ.)]Bassi EJ, Moraes-Vieira PM, Moreira-Sa CS, et al. Immune regulatory properties of allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells in the treatment of experimental autoimmune diabetes. Diabetes. 2012;61(10):2534-2545. doi: 10.2337/db11-0844.Cavallari G, Olivi E, Bianchi F, et al. Mesenchymal stem cells and islet cotransplantation in diabetic rats: improved islet graft revascularization and function by human adipose tissue-derived stem cells preconditioned with natural molecules. Cell Transplant. 2012;21(12):2771-2781. doi: 10.3727/096368912X637046.Cui L, Yin S, Liu W, et al. Expanded adipose-derived stem cells suppress mixed lymphocyte reaction by secretion of prostaglandin E2. Tissue Eng. 2007;13(6): 1185-1195. doi: 10.1089/ten.2006.0315.Gimble JM, Katz AJ, Bunnell BA. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine. Circ Res. 2007;100(9):1249-1260. doi: 10.1161/01.RES.0000265074.83288.09.Gonzalez-Rey E, Gonzalez MA, Varela N, et al. Human adipose-derived mesenchymal stem cells reduce inflammatory and T cell responses and induce regulatory T cells in vitro in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):241-248. doi: 10.1136/ard.2008.101881.Kang Y, Park C, Kim D, et al. Unsorted human adipose tissue-derived stem cells promote angiogenesis and myogenesis in murine ischemic hindlimb model. Microvasc Res. 2010;80(3):310-316. doi: 10.1016/j.mvr.2010.05.006.Kim Y, Kim H, Cho H, et al. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell Physiol Biochem. 2007;20(6):867-876. doi: 10.1159/000110447.Kucerova L, Altanerova V, Matuskova M, et al. Adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells mediated prodrug cancer gene therapy. Cancer Res. 2007;67(13):6304-6313. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4024.Kuo YR, Chen CC, Goto S, et al. Modulation of immune response and T-cell regulation by donor adipose-derived stem cells in a rodent hind-limb allotransplant model. Plast Reconstr Surg. 2011;128(6):661e-672e. doi: 10.1097/PRS.0b013e318230c60b.Xue L, Xu YB, Xie JL, et al. Effects of human bone marrow mesenchymal stem cells on burn injury healing in a mouse model. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(7): 1327-1336.Meza-Zepeda LA, Noer A, Dahl JA, et al. High-resolution analysis of genetic stability of human adipose tissue stem cells cultured to senescence. J Cell Mol Med. 2008;12(2):553-563. doi: 10.1111/j.1582-4934.2007. 00146.x.Mitchell JB, McIntosh K, Zvonic S, et al. Immunophenotype of human adipose-derived cells: temporal changes in stromal-associated and stem cell-associated markers. Stem Cells. 2006;24(2):376-385. doi: 10.1634/stemcells.2005-0234.Muehlberg FL, Song YH, Krohn A, et al. Tissue-resident stem cells promote breast cancer growth and metastasis. Carcinogenesis. 2009;30(4):589-597. doi: 10.1093/carcin/bgp036.Advances in Stem Cell Therapy. Bench to Bedside. Ed by E. Nagwa. Cham: Humana Press; 2017. doi: 10.1007/978-3-319-29149-9.Niemeyer P, Vohrer J, Schmal H, et al. Survival of human mesenchymal stromal cells from bone marrow and adipose tissue after xenogenic transplantation in immunocompetent mice. Cytotherapy. 2008;10(8): 784-795. doi: 10.1080/14653240802419302.Liu P, Deng Z, Han S, et al. Tissue-engineered skin containing mesenchymal stem cells improves burn wounds. Artif Organs. 2008;32(12):925-931. doi: 10.1111/j.1525-1594.2008.00654.x.Pittenger MF. Multilineage Potential of Adult Human Mesenchymal Stem Cells. Science. 1999;284(5411): 143-147. doi: 10.1126/science.284.5411.143.Planat-Benard V, Silvestre JS, Cousin B, et al. Plasticity of human adipose lineage cells toward endothelial cells: physiological and therapeutic perspectives. Circulation. 2004;109(5):656-663. doi: 10.1161/01.CIR.0000114522.38265.61.Puissant B, Barreau C, Bourin P, et al. Immunomodulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cells: comparison with bone marrow mesenchymal stem cells. Br J Haematol. 2005;129(1):118-129. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05409.x.Safford KM, Hicok KC, Safford SD, et al. Neurogenic differentiation of murine and human adipose-derived stromal cells. Biochem Biophys Res Commun. 2002;294(2):371-379. doi: 10.1016/s0006-291x(02)00469-2.Seo MJ, Suh SY, Bae YC, Jung JS. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005;328(1): 258-264. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.12.158.Timper K, Seboek D, Eberhardt M, et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin, somatostatin, and glucagon expressing cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;341(4): 1135-1140. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.01.072.Tse WT, Pendleton JD, Beyer WM, et al. Suppression of allogeneic T-cell proliferation by human marrow stromal cells: implications in transplantation. Transplantation. 2003;75(3):389-397. doi: 10.1097/01.TP.0000045055.63901.A9.Yanez R, Lamana ML, Garcia-Castro J, et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells have in vivo immunosuppressive properties applicable for the control of the graft-versus-host disease. Stem Cells. 2006;24(11):2582-2591. doi: 10.1634/stemcells.2006-0228.Zhu X, Shi W, Tai W, Liu F. The comparition of biological characteristics and multilineage differentiation of bone marrow and adipose derived Mesenchymal stem cells. Cell Tissue Res. 2012;350(2):277-287. doi: 10.1007/s00441-012-1453-1.Zuk PA, Zhu M, Ashjian P, et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Mol Biol Cell. 2002;13(12):4279-95. doi: 10.1091/mbc.e02-02-0105.Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng. 2001;7(2):211-228. doi: 10.1089/107632701300062859.