Pediatrician (St. Petersburg)Pediatrician (St. Petersburg)Педиатр2079-78502587-6252Eco-Vector8306210.17816/PED12369-83ReviewsОбзорыReview ArticleLysosomal storage diseases: mucopolysaccharidosis type I and IIЛизосомные болезни накопления: мукополисахаридозы I и II типовGorbunovaVictoria N.ГорбуноваВиктория Николаевна
Russian Federation

PhD, Professor, Department of Medical Genetics

доктор биологических наук, профессор кафедры общей и молекулярной медицинской генетики

vngor@mail.ruBuchinskaiaNatalia V.БучинскаяНаталья Валерьевна
Russian Federation

MD, PhD, pediatrician, geneticist of Consulting department

кандидат медицинских наук, педиатр, врач-генетик консультативного отделения

nbuchinskaia@gmail.comSaint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint Petersburg State Medical Diagnostic Center (Genetic Medical Center)Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Диагностический центр (медико-генетический)»1310202112369831210202112102021Copyright ©; 2021, Gorbunova V.N., Buchinskaia N.V.Copyright ©; 2021, Горбунова В.Н., Бучинская Н.В.Copyright ©; 2021, Gorbunova V., Buchinskaia N.2021Gorbunova V.N., Buchinskaia N.V.Горбунова В.Н., Бучинская Н.В.Gorbunova V., Buchinskaia N.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/83062

Mucopolysaccharidosis (MPS) are a genetically heterogeneous group of rare monogenic metabolic diseases associated with hereditary insufficiency of lysosomal enzymes involved in the catabolism of glycosaminoglycans, or mucopolysaccharides. The pathogenesis of MPS is due to the accumulation of non-cleaved glycosaminoglycans in lysosomes, which can destroy cells. All MPS are characterized by a polysystemic manifestation, the simultaneous involvement of many organs and tissues in the pathological process, first of all, connective tissues, bones and cartilaginous. This review presents the epidemiology, clinical, biochemical, and molecular genetic characteristics of MPS types I and II, caused by the recessive mutations in the alpha-L-iduronidase and iduronate-2-sulfatase genes, respectively, and by the accumulation of dermatan and heparan sulfate. Each of these diseases is characterized by clinical polymorphism, especially observed in MPS I, which often manifests in a severe form of Hurler syndrome, but can also occur in a milder form of Scheie syndrome. Currently, there is an increased interest in MPS in the world due to the identification of the spectrum and frequencies of mutations in the IDUA and IDS genes in various populations, including in Russia, and the practical availability of methods for individual molecular diagnostics. The description of the existing experimental models, their role in the study of the biochemical basis of the pathogenesis of these severe hereditary diseases and the development of various therapeutic approaches are given. Discusses the possibility of early diagnosis of MPS I and II types based on neonatal screening in order to increase the effectiveness of their prevention and treatment, as well as the advantages and disadvantages of the main approaches to the treatment of these serious diseases, such as hematopoietic stem cell transplantation, enzyme replacement and substrate-reducing therapy. A clinical example of a combination therapy for a severe form of mucopolysaccharidosis type I – Hurler syndrome is presented

Мукополисахаридозы (МПС) — это генетически гетерогенная группа редких моногенных болезней обмена, связанных с наследственной недостаточностью лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов, или мукополисахаридов. Патогенез МПС обусловлен накоплением в лизосомах нерасщепленных гликозаминогликанов, представляющих угрозу для клеток. Для всех МПС характерна полисистемность поражения, одновременное вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей, прежде всего, соединительной, костной и хрящевой. В данном обзоре представлены эпидемиология, клиническая, биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика МПС типов I и II, обусловленных присутствием рецессивных мутаций в генах альфа-L-идуронидазы и идуронат-2-сульфатазы соответственно, и накоплением дерматан- и гепарансульфата. Для каждого из этих заболеваний характерен клинический полиморфизм, особенно выраженный при МПС I типа, который чаще проявляется в тяжелой форме синдрома Гурлера, но может протекать и в более легкой форме синдрома Шейе. В настоящее время в мире наблюдается повышенный интерес к МПС в связи с идентификацией спектра и частот мутаций в генах IDUA и IDS в различных популяциях, в том числе и в России, и практической доступностью методов индивидуальной молекулярной диагностики. Дано описание существующих экспериментальных моделей, их роли в изучении биохимических основ патогенеза этих тяжелых наследственных заболеваний и разработке различных терапевтических подходов. В первую очередь обсуждается возможность ранней диагностики МПС типов I и II на базе неонатального скрининга с целью повышения эффективности их профилактики и лечения, во вторую — преимущества и недостатки основных подходов к терапии этих тяжелых заболеваний, таких как трансплантация костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, ферментная заместительная и субстрат-редуцирующая терапия. Представлен клинический пример комбинированной терапии тяжелой формы мукополисахаридоза типа I — синдрома Гурлера.

reviewlysosomal storage disordersmucopolysaccharidosisобзорлизосомные болезни накоплениямукополисахаридозыБучинская Н.В., Преснова Е.В., Дубко М.Ф., и др. Первый опыт применения препарата Альдуразим в России для лечения мукополисахаридоза I типа//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2008. – Т. 7, № 4. – С. 33–37. [Buchinskaya NV, Presnova EV, Dubko MF, et al. Aldurazyme therapy for mucopolysaccharidosis type I: First experience in Russia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2008;7(4):33-37 (In Russ.)]Бучинская Н.В., Дубко М.Ф., Калашникова О.В. Опыт применения ферментзаместительной терапии у детей с мукополисахаридозом. В сб.: Современные технологии профилактики наследственных болезней и детской инвалидности (к 40-летию медико-генетического центра). – СПб., ГУЗ МГЦ: Феникс, 2009. – C. 196–201. [Buchinskaya NV, Dubko MF, Kalashnikova OV. Opyt primeneniya fermentzamestitel’noy terapii u detey s mukopolisakharidozom. In: Sovremennye tekhnologii profilaktiki nasledstvennykh bolezney i detskoy invalidnosti (k 40-letiyu mediko-geneticheskogo tsentra). Saint Peterburg, GUZ MGTs: Feniks; 2009. P. 196-201. (In Russ.)]Бучинская Н.В., Дубко М.Ф., Калашникова О.В., и др. Современные подходы к диагностике и лечению мукополисахаридоза. В сборнике: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Под. ред. А.Б. Масленникова. Вып. 14. – Новосибирск: АртЛайн, 2010. – С. 124–132. [Buchinskaya NV, Dubko MF, Kalashnikova OV, et al. Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu mukopolisakharidoza. In: Molekulyarno-biologicheskie tekhnologii v meditsinskoy praktike. Maslennikov A.B ed. Vol. 14. Novosibirsk, ArtLayn; 2010. P. 124-132 (In Russ.)]Бучинская Н.В., Дубко М.Ф., Калашникова О.В., и др. Пятилетний опыт лечения мукополисахаридоза I типа в Санкт-Петербурге. Человек и Лекарство — Казахстан. – 2013. № 12 (28). – C. 96–100. [Buchinskaya NV, Dubko MF, Kalashnikova OV. et al. Pyatiletniy opyt lecheniya mukopolisakharidoza I tipa v Sankt-Peterburge. Chelovek i Lekarstvo – Kazakhstan, 2013. № 12 (28):96-100. (In Russ.)]Бучинская Н.В., Калашникова О.В., Дубко М.Ф., и др. Мукополисахаридоз I типа в Санкт-Петербурге: генетические варианты и опыт фермент-заместительной терапии//Педиатр. – 2013. – Т. 4, № 3. – С. 41–46. [Buchinskaya NV, Kalashnikova OV, Dubko MF, et al. Mucopolysaccharidosis type I: genetic variants and enzyme replacement therapy experience in Saint Petersburg. Pediatrician (St. Petersburg). 2013;4(3):41-46 (In Russ.)] DOI: 10.17816/PED4341-46Бучинская Н.В., Костик М.М., Чикова И.А., и др. Скелетные проявления при мукополисахаридозах различных типов//Гений ортопедии. – 2014. – № 2. – C. 81–90. [Buchinskaya NV, Kostik MM, Chikova IA, et al. Skeletal manifestations for mucopolysaccharidoses of different types. Orthopaedic Genius. 2014;(2):81-90. (In Russ.)]Бучинская Н.В., Чикова И.А., Исупова Е.А., и др. Эффективность ферментной терапии при лизосомных болезнях накопления на примере мукополисахаридоза I и II типов: 5-ти летнее динамическое наблюдение за группой пациентов детского возраста. В сб.: Редкие (орфанные) заболевания и врожденные пороки развития. Современные возможности диагностики, профилактики, лечения и реабилитации. К 45-летию МГЦ. – СПб., ГУЗ МГЦ: Феникс, 2014. – С. 157–169. [Buchinskaya NV, Chikova IA, Isupova EA, et al. Effektivnost’ fermentnoy terapii pri lizosomnykh boleznyakh nakopleniya na primere mukopolisakharidoza I i II tipov: 5-ti letnee dinamicheskoe nablyudenie za gruppoy patsientov detskogo vozrasta. In: Redkie (orfannye) zabolevaniya i vrozhdennye poroki razvitiya. Sovremennye vozmozhnosti diagnostiki, profilaktiki, lecheniya i reabilitatsii. K 45-letiyu MGTs. Saint Peterburg, GUZ MGTs.: Feniks; 2014. P. 157-169. (In Russ.)]Бучинская Н.В., Чикова И.А., Исупова Е.А., и др. Современные подходы к терапии мукополисахаридозов у детей//Вопросы современной педиатрии. – 2014. – Т. 13, № 3. – С. 35–43. [Buchinskaya NV, Chikova IA, Isupova EA, et al. Modern approaches to therapy for children with mucopolysaccharidosis. Current Pediatrics. 2014;13(3):35-43. (In Russ.)]Бучинская Н.В., Костик М.М., Колобова О.Л., Мельникова Л.Н. Как не пропустить мягкие формы мукополисахаридоза I типа у пациентов с суставными проявлениями заболевания?//Вопросы современной педиатрии. – 2018. – Т. 17, № . 6. – P. 473–479. [Buchinskaya NV, Kostik MM, Kolobova OL, Mel’nikova LN. How not to miss the mild forms of type I mucopolysaccharidosis in patients with articular manifestations of the disease? Current Pediatrics. 2018;17(6):473-479. (In Russ.)] DOI: 10.15690/vsp.v17i6.1978Горбунова В.Н. Наследственные болезни обмена. Лизосомные болезни накопления//Педиатр. – 2021. – Т. 12, № 2. – С. 73–83. [Gorbunova VN. Congenital metabolic diseases. Lysosomal storage diseases. Pediatrician (St. Petersburg). 2021;12(2): 73–83. (In Russ.)]. DOI: 10.17816/PED12273-83Захарова Е.Ю. Лечение лизосомных болезней накопления//Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2008. – Т. 7, № 4. – С. 27–33. [Zakharova EU. Therapy of lysosomal storage diseases. Voprosy Gematologii, Onkologii i Immunopatologii v Pediatrii. 2008;7(4):27-33. (In Russ.)]Захарова Е.Ю. Оценка относительных частот и оптимизация методов биохимической и молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней обмена веществ. дис. … д-ра мед. наук. – М.: 2012. – 254 с. [Zakharova E. U. Ocenka otnositelnykh chastot i optimizacija metodov biokhimicheskoi i molekuljarno-geneticheskoi diagnostiki nasledstvennykh boleznei obmena veshchestv. [Dissertation]. Moscow: 2012. 254 p.] Режим доступа: https://www.dissercat.com/content/otsenka-otnositelnykh-chastot-i-optimizatsiya-metodov-biokhimicheskoi-i-molekulyarno-genetic/read. Дата обращения: 20.08.2021.Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Мукополисахаридоз тип I. (утв. Минздравом России). 2019. 61 с. [Soyuz pediatrov Rossii. Klinicheskie rekomendatsii. Mukopolisakharidoz tip I. 2019. 61 p.] Режим доступа: https://diseases.medelement.com/disease/мукополисахаридоз-i-типа-у-детей-рекомендации-рф/15887. Дата обращения: 20.08.2021.Ассоциация медицинских генетиков. Методические рекомендации по ранней диагностике мукополисахаридозов. – 2019. – 56 с. [Assotsiatsiya Meditsinskikh Genetikov. Metodicheskie rekomendatsii po ranney diagnostike mukopolisakharidozov. 2019. 56 p. (In Russ.)]Союз педиатров России. Мукополисахаридоз II типа у детей. – 2016. – 31 с. [Soyuz pediatrov Rossii. Mukopolisakharidoz II tipa u detey. 2016. 31 p. (In Russ.)]. Режим доступа: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/МПС%202 %20дети%20СПР.v1 %2029 %2011_правка%203.02.17.pdf. Дата обращения: 20.08.2021.Новиков П.В. Лизосомные болезни накопления актуальная проблема педиатрии и современные возможности патогенетического лечения//Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2014. – Т. 59, № 4. – P. 4–9. [Novikov PV. Lysosomal storage diseases: The topical problem of pediatrics and the current possibilities of pathogenetic treatment. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2014;59(4):4-9. (In Russ.)]Рыков М.Ю., Филинов И.В., Петров Е.И., и др. Использование имплантируемых венозных порт-систем при лечении детей с орфанными заболеваниями (мукополисахаридозами и болезнью Помпе): описание серии случаев//Вопросы современной педиатрии. – 2015. – Т. 14, № 4. – С. 522–527. [Rykov MYu, Filinov IV, Petrov EI, et al. Use of Implantable Venous Port Systems in the Treatment of Children with Orphan Diseases (Mucopolysaccharidosis and Pompe Disease): Case Series. Current Pediatrics. 2015;14(4):522-527. (In Russ.)] DOI: 10.15690/vsp.v14.i4.1394Aronovich EL, Pan D, Whitley CB. Molecular genetic defect underlying alpha-L-iduronidase pseudodeficiency. Am J Hum Genet. 1996;58(1):75-85.Barth AL, Horovitz DG. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Mucopolysaccharidosis Type II. A Literature Review and Critical Analysis. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2018;6: 1-11. DOI: 10.1177/2326409818779097Bielicki J, Freeman C, Clements PR, Hopwood JJ. Human liver iduronate-2-sulphatase: purification, characterization and catalytic properties. Biochem J. 1990;271(1):75-86. DOI: 10.1042/bj2710075Bondeson ML, Dahl N, Malmgren H, et al. Inversion of the IDS gene resulting from recombination with IDS-related sequences is a common cause of the Hunter syndrome. Hum Molec Genet. 1995;4(4): 615-621. DOI: 10.1093/hmg/4.4.615Bondeson ML, Malmgren H, Dahl N, et al. Presence of an IDS-related locus (IDS2) in Xq28 complicates the mutational analysis of Hunter syndrome. Europ J Hum Genet. 1995:3(4):219-227. DOI: 10.1159/000472302Braun SE, Aronovich EL, Anderson RA, et al. Metabolic correction and cross-correction of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) by retroviral-mediated gene transfer and expression of human iduronate-2-sulfatase. Proc Natl Acad Sci. 1993;90(24):11830-11834. DOI: 10.1073/pnas.90.24.11830Broadhead DM, Kirk JM, Burt AJ, et al. Full expression of Hunter’s disease in a female with an X-chromosome deletion leading to non-random inactivation. Clin Genet. 1986;30(5):392-398. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1986.tb01896.x.Bunge S, Kleijer WJ, Steglich C, et al. Mucopolysaccharidosis type I: identification of 8 novel mutations and determination of the frequency of the two common alpha-L-iduronidase mutations (W402X and Q70X) among European patients. Hum Molec Genet. 1994;3(6):861-866. DOI: 10.1093/hmg/3.6.861Bunge S, Steglisch C, Zuther C, et al. Iduronate-2-sulfatase gene mutations in 16 patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Hum Molec Genet. 1993;2(11):1871-1875. DOI: 10.1093/hmg/2.11.1871Ciron C, Desmaris N, Colle MA, et al. Gene therapy of the brain in the dog model of Hurler’s syndrome. Ann Neurol. 2006;60(2):204-213. DOI: 10.1002/ana.20870Clarke JT, Willard HF, Teshima I, et al. Hunter disease (mucopolysaccharidosis type II) in a karyotypically normal girl. Clin Genet. 1990;37(5):355-562. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1990.tb03519.xClarke LA, Russell CS, Pownall S, et al. Murine mucopolysaccharidosis I: targeted disruption of the murine alpha-L-iduronidase gene. Hum Mol Genet. 1997;6(4):503-511. DOI: 10.1093/hmg/6.4.503Clarke LA, Atherton AM, Burton BK, et al. Mucopolysaccharidosis Type I Newborn Screening: Best Practices for Diagnosis and Management. J Pediatr. 2017;182: 363-370. DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.11.036Clements PR, Brooks DA, McCourt PAG, Hopwood JJ. Immunopurification and characterization of human alpha-L-iduronidase with the use monoclonal antibodies. Bioch J. 1989;259(1):199-208. DOI: 0.1042/bj2590199Coletti HY, Aldenhoven M. Long-Term Functional Outcomes of Children with Hurler Syndrome Treated with Unrelated Umbilical Cord Blood Transplantation. JIMD Rep. 2015;20:77-86. DOI: 10.1007/8904_2014_395Crotty PL, Braun SE, Anderson RA, Whitley CB. Mutation R468W of the iduronate-2-sulfatase gene in mild Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) confirmed by in vitro mutagenesis and expression. Hum Molec Genet. 1992;1(9):755-757. DOI: 10.1093/hmg/1.9.755Desmaris N, Verot L, Puech JP, et al. Prevention of neuropathology in the mouse model of Hurler syndrome. Ann Neurol. 2004;56(1):68-76. DOI: 10.1002/ana.20150Di Natale P, Di Domenico C, Villani GRD, et al. In vitro gene therapy of mucopolysaccharidosis type I by lentiviral vectors. Europ J Biochem. 2002;269(11):2764-2771. DOI: 10.1046/j.1432-1033.2002.02951.xEisengart JB, Rudser KD, Xue Y, et al. Long-term outcomes of systemic therapies for Hurler syndrome: an international multicenter comparison. Genet Med. 2018;20(11):1423-1429. DOI: 10.1038/gim.2018.29.Eisengart JB, Pierpont EI, Kaizer AM, et al. Intrathecal enzyme replacement for Hurler syndrome: biomarker association with neurocognitive outcomes. Genet Med. 2019; 21(11):2552-2560. DOI: 10.1038/s41436-019-0522-1Fairbairn LJ, Lashford LS, Spooncer E, et al. Long-term in vitro correction of alpha-L-iduronidase deficiency (Hurler syndrome) in human bone marrow. Proc Nat Acad Sci. 1996;93(5):2025-2030. DOI: 10.1073/pnas.93.5.2025Flomen RH, Green EP, Green PM, et al. Determination of the organisation of coding sequences within the iduronate sulphate sulphatase (IDS) gene. Hum Molec Genet. 1993;2(1):5-10. DOI: 10.1093/hmg/2.1.5Garcia AR, Pan J, Lamsa JC, Muenzer J. The characterization of a murine model of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). J Inherit Metab Dis. 2007;30(6): 924-934. DOI: 10.1007/s10545-007-0641-8Gatti R, DiNatale P, Villani GRD, et al. Mutations among Italian mucopolysaccharidosis type I patients. J Inherit Metab Dis. 1997;20(6):803-806. DOI: 10.1023/a:1005323918923Hall E, Shenoy Sh. Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Neonatal Perspective. Neo Reviews. 2019;20(6): e336-e345. DOI: 10.1542/neo.20-6-e336Hopwood JJ, Bunge S, Morris CP, et al. Molecular basis of mucopolysaccharidosis type II: mutations in the iduronate sulfatase gene. Hum Mutat.1993;2(6):435-442. DOI: 10.1002/humu.1380020603Isogai K, Sukegawa K, Tomatsu S, et al. Mutation analysis in the iduronate-2-sulphatase gene in 43 Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter disease). J Inherit Metab Dis. 1998;21(1):60-70. DOI: 10.1023/a:1005363414792Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. New Eng J Med. 2001;344(3):182-188. DOI: 10.1056/NEJM200101183440304Kakkis E, Lester T, Yang R, et al. Successful induction of immune tolerance to enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis I. Proc Natl Acad Sci. 2004;101(3):829-834. DOI: 10.1073/pnas.0305480101Langan ThJ, Jalal K, Amy L, et al. Development of a newborn screening tool for mucopolysaccharidosis type I based on bivariate normal limits: Using glycosaminoglycan and alpha-L-iduronidase determinations on dried blood spots to predict symptoms. JIMD Rep. 2020;52(1):35-42. DOI: 10.1002/jmd2.12093Lee IJ, Hwang SH, Jeon BH, et al. Mutational analysis of the alpha-L-iduronidase gene in 10 unrelated Korean type I mucopolysaccharidosis patients: identification of four novel mutations. Clin Genet. 2004;66(6): 575-576. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2004.00374.xLi P, Wood T, Thompson JN. Diversity of mutations and distribution of single nucleotide polymorphic alleles in the human alpha-L-iduronidase (IDUA) gene. Genet Med. 2002;4(6):420-426. DOI: 10.1097/00125817-200211000-00004Lum SH, Orchard PJ, Lund TC, et al. Outcome after a cord blood transplantation using busulfan pharmacokinetic targeted myeloablative conditioning for Hurler syndrome. Biology of Blood and Marrow. Transplant Cell Thel. 2021;27(1):91.e1-91.e4. DOI: 10.1016/j.bbmt.2020McKusick VA. The Mucopolysaccharidoses. Heritable Disorders of Connective Tissue. 4th ed. St. Louis: CV. Mosby; 1972. P. 556-574.Moskowitz SM, Tieu PT, Neufeld EF. Mutation in Scheie syndrome (MPS IS): a G-to-A transition creates new splice site in intron 5 of one IDUA allele. Hum Mutat. 1993;2(2):141-144. DOI: 10.1002/humu.1380020215Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. Vol. 3. McGraw-Hill, New York; 2001.Peck DS, Lacey JM, White AL, et al. Incorporation of Second-Tier Biomarker Testing Improves the Specificity of Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis Type I. Int J Neonatal Screen. 2020;6(1):10. DOI: 10.3390/ijns6010010Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al. Hurler syndrome. II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. Blood. 1998;91(7):2601-2608.Poe MD, Chagnon SL, Escolar ML. Early treatment is associated with improved cognition in Hurler syndrome. Ann Neurol. 2014;76(5):747-753. DOI: 10.1002/ana.24246Polgreen LE, Lund TC, Braunlin E, et al. Clinical trial of laronidase in Hurler syndrome after hematopoietic cell transplantation. Pediatr Res. 2019;87(1):104-111. DOI: 10.1038/s41390-019-0541-2Santi L, Ponti GD, Dina G, et al. Neonatal combination therapy improves some of the clinical manifestations in the Mucopolysaccharidosis type I murine model. Mol Genet Metab. 2020;130(3):197-208. DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.05.001Scott HS, Ashton LJ, Eyre HJ, et al. Chromosomal localization of the human alpha-L-iduronidase gene (IDUA) to 4p16.3. Am J Hum Genet. 1990;47(5):802-807.Scott HS, Anson DS, Orsborn AM, et al. Human alpha-L-iduronidase: cDNA isolation and expression. Proc Natl Acad Sci. 1991;88(21):9695-9699. DOI: 10.1073/pnas.88.21.9695Scott HS, Guo XH, Hopwood JJ, Morris CP. Structure and sequence of the human alpha-L- iduronidase gene. Genomics.1992;13(4):1311-1313. DOI: 10.1016/0888-7543(92)90053-uScott HS, Litjens T, Nelson PV, et al. Identification of mutations in the alpha-L-iduronidase gene (IDUA) that cause Hurler and Scheie syndroms. Hum Genet. 1993;53(5):973-986.Selvanathan A, Ellaway C, Wilson P. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Preventing Neurocognitive Decline in Mucopolysaccharidosis Type II: A Case Series. JIMD Rep. 2018;41:81-89. DOI: 10.1007/8904-2018Shull RM, Munger RJ, Spellacy E, et al. Canine alpha-L-iduronidase deficiency: a model of mucopolysaccharidosis I. Am J Path. 1982;109(2):244-248.Spellacy E, Shull RM, Constantopoulos G, Neufeld EF. A canine model of human alpha-L-iduronidase deficiency. Proc Nat Acad Sci. 1983;80(19):6091-6095. DOI: 10.1073/pnas.80.19.6091Staba SL, Escolar ML, Poe M, et al. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler’s syndrome. New Eng J Med. 2004;350(19):1960-1969. DOI: 10.1056/NEJMoa032613Taylor HA, Thomas GH. Pseudodeficiency of alpha-iduronidase. J Inherit Metab Dis. 1994;16(6): 1058-1059. DOI: 10.1007/BF00711533Taylor M, Khan Sh, Stapleton M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidoses; past, present, and future. Biol Blood Marrow Transplant. 2019; 25(7): e226-e246. DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.02.012Vellodi A, Young E, Cooper A, et al. Long-term follow-up following bone marrow transplantation for Hunter disease. J Inherit Metab Dis. 1999;22(5):638-648. DOI: 10.1023/a:1005525931994Wang RY, Cambray-Forker EJ, Ohanian K, et al. Treatment reduces or stabilizes brain imaging abnormalities in patients with MPS I and II. Molec Genet Metab. 2009;98(4): 406-411. DOI: 10.1016/j.ymgme.2009.07.015Whitley CB, Gorlin RJ, Krivit W. A nonpathologic allele (IW) for low alpha-L-iduronidase enzyme activity vis-a-vis prenatal diagnosis of Hurler syndrome. Am J Med Genet. 1987;28(1):233-243. DOI: 10.1002/ajmg.1320280136Whitley CB, Anderson RA, Aronovich EL, et al. Caveat to genotype-phenotype correlation in mucopolysaccharidosis type II: discordant clinical severity of R468W and R468Q mutations of the iduronate-2-sulfatase gene. Hum Mutat. 1993;2(3):235-237. DOI: 10.1002/humu.1380020313Wilkerson MJ, Lewis DC, Marks SL, Prieur DJ. Clinical and morphologic features of mucopolysaccharidosis type II in a dog: naturally occurring model of Hunter syndrome. Vet Path. 1998;35(3):230-233. DOI: 10.1177/030098589803500311Wilson PJ, Morris CP, Anson DS, et al. Hunter syndrome: isolation of an iduronate-2-sulfatase cDNA clone and analysis of patient DNA. Proc Nat Acad Sci.1990;87(21): 8531-8535. DOI: 10.1073/pnas.87.21.8531Wilson PJ, Suthers GK, Callen DF, et al. Frequent deletions at Xq28 indicate genetic heterogeneity in Hunter syndrome. Hum Genet. 1991;86(5):505-508. DOI: 10.1007/BF00194643Wilson PJ, Meaney CA, Hopwood JJ, Morris CP. Sequence of the human iduronate 2-sulfatase (IDS) gene. Genomics. 1993;17(3):773-775. DOI: 10.1006/geno.1993.1406Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Europ J Pediat. 2008;167(3): 267-277. DOI: 10.1007/s00431-007-0635-4Yamagishi A, Tomatsu S, Fukuda S, et al. Mucopolysaccharidosis type I: identification of common mutations that cause Hurler and Scheie syndromes in Japanese populations. Hum Mutat. 1996;7(1):23-29. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)7:1<23::AID-HUMU3>3.0.CO;2-QZheng Y, Rozengurt N, Ryazantsev S, et al. Treatment of the mouse model of mucopolysaccharidosis I with retrovirally transduced bone marrow. Molec Genet Metab. 2003; 79(4):233-244. DOI: 10.1016/s1096-7192(03)00116-1.