Отправить статью по E-mail 
Молекулярно-генетический анализ генов детоксикации и репарации ДНК у детей с врожденными деформациями грудного и поясничного отделов позвоночника
- Авторы: Согоян М.В.1, Хальчицкий С.Е.1, Виссарионов С.В.1, Кокушин Д.Н.1, Филиппова А.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
- Выпуск: Том 6, № 3 (2018)
- Страницы: 40-46
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 28.09.2018
- Статья одобрена: 28.09.2018
- Статья опубликована: 28.09.2018
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/10226
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS6340-46
- ID: 10226
Цитировать
Аннотация
Введение. Доля врожденных искривлений позвоночника, сформированных в результате аномалий развития тел позвонков, в общей структуре деформаций позвоночного столба составляет 3,2 %. Ряд подобных аномалий в подростковом возрасте приводит к тяжелым и ригидным искривлениям позвоночного столба, нередко сопровождающимся необратимыми неврологическими нарушениями. С целью профилактики развития неврологического дефицита и предотвращения развития грубых врожденных деформаций позвоночника у детей необходимо своевременно выявлять прогрессирующие формы искривлений и предпринимать раннее хирургическое лечение. Однако, основываясь на данных только клинического и лучевого методов исследования, у детей раннего возраста крайне тяжело предсказать вариант течения врожденной деформации позвоночного столба. Исследование генетических маркеров прогрессирующего течения врожденного искривления позвоночного столба на фоне врожденных пороков тел позвонков представляет собой важную и актуальную задачу.
Материалы и методы. Обследовано 200 детей с врожденными деформациями грудного и поясничного отделов позвоночника в возрасте от 1 года 2 месяцев до 16 лет с применением методов клинической и лучевой диагностики. Молекулярно-генетические исследования проводили путем анализа ряда полиморфных участков в генах 1-й и 2-й стадий детоксикации и репарации ДНК, имеющих клиническое значение в качестве предрасполагающих факторов при ряде врожденных пороков развития. Полиморфизмы определяли методом полимеразной цепной реакции. Результаты оценивали с помощью метода гель-электрофореза ДНК в полиакриламидном геле.
Результаты и обсуждение. Были исследованы полиморфизмы генов CYP1A2, NAT2, GSTM1, GSTT1, GSTP1, XRCC1, XRCC3 и их частотное распределение среди больных с врожденными деформациями позвоночника (ВДП). Результаты по каждому гену, представленные на цифровых диаграммах, и их показатели сравнивали со значениями в контрольной группе.
Заключение. У большинства пациентов (83 %) с ВДП имелись мутации кандидатных генов в гомозиготном состоянии, причем частота одновременного носительства нескольких мутантных аллелей у больных ВДП более чем в два раза превышает данный показатель в контрольной группе. Установлено, что у детей с множественными и комбинированными пороками развития позвоночника отмечается наличие большего количества мутаций генов детоксикации и репарации ДНК. Полученные результаты позволяют в определенной степени предполагать характер течения врожденной деформации позвоночника у пациентов раннего возраста. Однако для окончательной оценки и выявления молекулярно-генетических критериев прогрессирующего течения врожденной деформации позвоночника у детей требуются дальнейшие исследования.
Полный текст
Введение
Доля врожденных искривлений позвоночника, сформированных в результате аномалий развития тел позвонков, в общей структуре деформаций позвоночного столба составляет 3,2 %. Около 50 % врожденных пороков развития позвоночника имеет прогрессирующий характер течения [1]. Подобные варианты течения в подростковом возрасте приводят к тяжелым и ригидным искривлениям позвоночного столба, нередко сопровождающимся необратимыми неврологическими нарушениями. С целью профилактики неврологического дефицита и предотвращения развития грубых врожденных деформаций позвоночника у детей необходимо своевременное выявление прогрессирующих форм искривлений и раннее хирургическое лечение до трехлетнего возраста [1–3]. Однако, основываясь на данных только клинического и лучевого методов исследования, у детей раннего возраста крайне тяжело предсказать вариант течения врожденной деформации позвоночного столба.
Исследование генетических предпосылок возникновения врожденных пороков развития представляет собой важную и актуальную задачу. Понимание биологической природы этого явления позволяет вести целенаправленную профилактику и разрабатывать диагностические мероприятия, которые дают возможность уже на первых годах жизни ребенка выявлять деформации позвоночника, характеризующиеся прогрессирующим течением, на фоне аномалий развития тел позвонков. В свою очередь это позволит провести раннее хирургическое вмешательство, направленное на радикальную коррекцию врожденного искривления позвоночного столба с минимальной фиксацией позвоночно-двигательных сегментов.
Врожденные пороки развития, как и любая мультифакторная патология, связаны как с воздействием неблагоприятных тератогенных факторов среды во время беременности (гипоксия, ряд лекарственных средств, употребление алкоголя, гипертермия, инсулинзависимый сахарный диабет и гестационный диабет) [4–9], так и с генетическими факторами (хромосомные аберрации, генные полиморфизмы, обусловленные наследственной предрасположенностью, мутации de novo, эпигенетические изменения) [10–13]. Каждый из этих факторов в отдельности или в совокупности может приводить к нарушению эмбриогенеза и аномалиям развития позвонков. В последнее время появились исследования, посвященные анализу молекулярно-генетических маркеров, сопровождающих врожденные деформации позвоночника (ВДП) [14–16]. В этих работах достаточно подробно рассматриваются возможные факторы этиологии и патогенеза ВДП. В ряде исследований указывается на тесную связь врожденных деформаций позвоночного столба с мутациями в гене TBX6 [17–19]. Актуальная задача этих исследовательских работ заключается в разработке комплекса диагностических мероприятий, способных дать оценку темпам прогрессирования врожденного искривления у детей с деформациями позвоночника, с учетом данных клинических и лучевых методов исследований, а также в создании диагностической панели на основании молекулярно-генетических и биохимических критериев.
Целью данного исследования явилась оценка молекулярно-генетического анализа генов 1-й и 2-й стадий детоксикации и эксцизионной репарации ДНК у детей с врожденными деформациями позвоночника грудной и поясничной локализации.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 200 детей с врожденными деформациями грудного и поясничного отделов позвоночника в возрасте от 1 года 2 месяцев до 16 лет, диагноз у которых был подтвержден при помощи стандартных методов клинической и лучевой диагностики. В структуре врожденных искривлений позвоночного столба выявлены разнообразные аномалии развития позвонков: нарушение формирования (боковые и заднебоковые полупозвонки, задние и боковые клиновидные позвонки), нарушение слияния (асимметричные бабочковидные позвонки), нарушение сегментации позвонков (блокирование боковых поверхностей и передних поверхностей тел позвонков) и синостоз ребер. У 32 % детей имели место изолированные пороки развития грудного или поясничного отдела позвоночника, у оставшихся 68 % пациентов отмечались множественные и комбинированные пороки развития грудного и/или поясничного отделов позвоночного столба. У всех пациентов клинически имела место выраженная сколиотическая и/или кифотическая деформация грудного и/или поясничного отделов позвоночника, проявляющаяся асимметрией надплечий, треугольников талии, перекосом таза. Величина сколиотического компонента деформации колебалась от 30 до 72°, кифотического — от 26 до 52°. У большинства детей отмечалось прогрессирование врожденного искривления в процессе роста и развития.
Характерно, что у 38 % детей имелись сопутствующие врожденные аномалии развития других органов и систем, такие как атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ, аплазия почки, атрезия ануса, врожденная полная расщелина верхней губы, врожденный порок развития трахеобронхиального дерева, гипоплазия легкого, врожденный порок сердца и др., что скорее всего обусловлено хромосомными аберрациями в группе сцепления с другими генами. Контрольную группу составили 96 здоровых детей в возрасте от 2 до 16 лет без патологии позвоночника.
Молекулярно-генетические исследования проводили путем анализа ряда полиморфных участков в генах 1-й и 2-й стадий детоксикации и репарации ДНК, имеющих клиническое значение в качестве предрасполагающих факторов при ряде врожденных пороков развития [20, 21].
Были исследованы полиморфизмы генов CYP1A2, NAT2, GSTM1, GSTT1, GSTP1, XRCC1, XRCC3 (табл. 1) и их частотное распределение среди больных с врожденными деформациями позвоночника.
Таблица 1. Аллельные варианты исследуемых генов
Ген | Полиморфизм | Генотипы |
CYP1A2 | 164 A → C | A/A, A/C, C/C |
GSTM1 | +/0 | +/00 |
GSTT1 | +/0 | +/00 |
GSTP1 | Ile105Val | A/A, A/G, G/G |
GSTP1 | Ala(C)114Val(T) | C/C, C/T, T/T |
NAT2 | C481T (KpnI) | *5 |
NAT2 | G590A (TaqI) | *6 |
XRCC1 | Arg399Gln | G/G, G/A, A/A |
XRCC3 | Thr241Met | C/C, C/T, T/T |
Определение полиморфизмов проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). ДНК для анализа выделяли из цельной крови с помощью диагностических наборов фирм «Интерлабсервис» и «ДНК-технология» в соответствии с инструкциями производителей. ПЦР-исследования осуществляли на приборе Bio-Rad T100. Смеси для ПЦР и режимы амплификации разрабатывали самостоятельно. Для определения нуклеотидных замен использовали метод полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Результаты ПЦР и ПДРФ, то есть детекция полиморфизмов, оценивали с помощью метода гель-электрофореза ДНК в полиакриламидном геле.
Cтатистическую обработку полученных результатов выполняли в программной среде Statistics 6.0. Достоверность различий между группами наблюдений оценивали по непараметрическому парному критерию Стьюдента с двусторонним распределением и определением показателя статистической достоверности. Достоверными считали различия показателей при уровне значимости p < 0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе работы проведен анализ частоты встречаемости полиморфизма в структуре исследуемых генов у пациентов с врожденными деформациями позвоночника, а также сравнительный анализ выраженности их полиморфизма со здоровыми детьми. Результаты исследований представлены на рис. 1–4.
Рис. 1. Частота встречаемости генотипов по гену CYP1A2 164A/C, % (* p < 0,05 по сравнению с контролем): ВДП — врожденные деформации позвоночника
Рис. 2. Частота встречаемости генотипов по генам GSTM1 и GSTT1, % (* p < 0,05 по сравнению с контролем): ВДП — врожденные деформации позвоночника
Рис. 3. Частота встречаемости генотипов по гену GSTP1 (Ile105Val), % (* p > 0,05 по сравнению с контролем): ВДП — врожденные деформации позвоночника
Рис. 4. Частота встречаемости генотипов по гену GSTP1 (C114T), % (* p > 0,05 по сравнению с контролем): ВДП — врожденные деформации позвоночника
CYP1A2 является членом суперсемейства цитохромов P450, он локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, и его экспрессия индуцируется некоторыми полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ). Эндогенный субстрат фермента способен метаболизировать некоторые ПАУ в канцерогенные промежуточные продукты. Изменение активности CYP1A2 у людей может быть связано с различными воздействиями окружающей среды, генетическими различиями или межгенными взаимодействиями.
Из литературных данных известно [22], что наличие С-аллеля характеризует замедленный метаболизм ксенобиотиков. В нашем исследовании выявлено, что 56,5 % больных ВДП имели аллель медленного метаболизатора, в то время как в контрольной группе этот показатель составлял 48,1 %.
Гены GSTM1 и GSTT1 относятся к генам второй фазы детоксикации ксенобиотиков, их продукты осуществляют превращение ксенобиотиков и канцерогенов в нетоксичные водорастворимые продукты и, следовательно, предотвращают разрушение ДНК.
Делеция гена GSTM1 приводит к отсутствию соответствующего фермента, в результате повышается чувствительность к воздействию мутагенов и канцерогенов. Совместное носительство варианта 105Ile гена GSTP1 и делеции гена GSTM1 вызывает повышение уровня иммуноглобулина Е и гистамина под воздействием ксенобиотиков и аллергенов. Делеция гена GSTM1 повышает риск развития многих заболеваний, в том числе к различным видам патологии беременности, приводящим к нарушению эмбриогенеза и врожденным порокам развития позвоночника.
При делеции гена GSTT1 фермент также не образуется, в результате способность организма метаболизировать ксенобиотики снижается, особенно значительно при одновременной делеции генов GSTM1 и GSTT1.
В группе обследованных 79,5 % больных имели делеции генов GSTM1 или GSTT1, а 13,5 % — делецию обоих генов. Это может являться важным фактором этиологии ВДП. В контрольной группе делеция того или иного гена этой группы составляла 65,77 %, а обоих генов — 9,47 % (p < 0,05).
В гене GSTP1 имеются два полиморфизма — 105Val и 114Val, при которых продуцируется фермент с пониженной активностью. В результате повышается чувствительность организма к воздействию мутагенов и канцерогенов. Еще более усугубляется этот недостаток при одновременном носительстве этих полиморфизмов с делецией гена GSTM1.
Наше исследование не выявило существенных различий в распределении генотипов GSTPI у больных ВДП и в контрольной группе, однако 8,5 % больных ВДП имели совместное носительство гомозигот по минорному аллелю с нулевым аллелем гена GSTM1, что в контрольной группе не встречалось. Это также может служить одним из предрасполагающих факторов к возникновению врожденных деформаций позвоночника.
Ген NAT2 относится к генам второй фазы системы детоксикации и кодирует фермент N-ацетилтрансферазу 2, осуществляющий реакцию N-ацетилирования и O-ацетилирования гетероциклических аминов, которые обладают мутагенной и канцерогенной активностью. Носительство «медленных» аллелей гена NAT2 обусловливает пониженную активность фермента, в результате повышается чувствительность организма к упомянутой группе мутагенов и канцерогенов.
При исследовании гена NAT2 было выявлено повышение на 35,46 % (9,13 % против 6,74 %) частоты гомозиготного генотипа медленного ацетилятора аллеля *6/6 (G590A) у больных ВДП по сравнению с контрольной группой.
Ген XRCC1 относится к генам репарации ДНК и эффективно восстанавливает однонитевые разрывы, образующиеся под воздействием ионизирующего излучения и алкилирующих агентов. Полиморфизм Arg399Gln находится в функционально важной области гена. Замена аргинина на глицин приводит к изменению конформации белкового продукта и снижает его репарирующую активность.
Ген XRCC3 также относится к генам репарации ДНК и способствует поддержанию стабильности хромосом и восстановлению повреждений ДНК.
При исследовании аллелей полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 не было обнаружено достоверных отличий от контрольной группы, тем не менее процентное содержание мутантного аллеля в гомозиготном состоянии у больных ВДП было выше.
По гену XRCC3 разница в распределении аллельных вариантов полиморфизма Thr241Met между больными ВДП и контрольной группой была более существенной (табл. 2).
Таблица 2. Распределение генотипов по гену XRCC3 у больных врожденными деформациями позвоночника и в контрольной группе
Ген | Генотип | ВДП, % | Контрольная группа, % |
XRCC3 | C399C C399T T399T | 53,64* 33,66* 12,7* | 78,13 13,54 8,33 |
Примечание. * p < 0,05 по сравнению с контролем.
Следует также отметить, что носители мутантного аллеля среди больных ВДП составили 46,36 %, в то время как в контрольной группе — только 21,87 %.
Все обследованные больные ВДП имели хотя бы один мутантный аллель генов детоксикации и репарации в гетерозиготном состоянии, однако более важным, с нашей точки зрения, является показатель гомозиготного носительства мутантных аллелей исследованных генов. У больных ВДП этот показатель составил 83 % (в контрольной группе — 62,2 %).
Еще более значимым представляется сочетание нескольких мутантных аллелей в гомозиготном состоянии. Такой показатель имелся у 53 % больных ВДП, что достоверно отличает их от лиц контрольной группы (22,5 %).
Для создания четкого алгоритма суммарной оценки молекулярно-генетических нарушений (предрасположенность к ВДП и прогнозирование их течения) при сопоставлении с клиническими данными и их интерпретации требуется дальнейшее применение современных методов биоинформатики.
Заключение
Проведенное исследование позволило получить большой массив данных различных сочетаний мутантных аллелей генов детоксикации и репарации ДНК у детей с врожденными деформациями грудного и поясничного отделов позвоночника. В ходе работы выполняли сравнительный анализ частоты выявленных сочетаний полиморфизма исследуемых генов у больных и в контрольной группе, сопоставляя их с результатами клинической картины и лучевой диагностики. У большинства пациентов (83 %) с врожденными деформациями позвоночника имелись мутации кандидатных генов в гомозиготном состоянии, причем носительство нескольких мутантных аллелей у больных ВДП более чем в два раза превышает данный показатель в контрольной группе.
В результате исследования удалось выявить часть неблагоприятного генетического груза, способствующего возникновению и прогрессированию данной тяжелой патологии. Определено, что у детей с множественными и комбинированными пороками развития позвоночника присутствует большее количество мутаций генов детоксикации и репарации ДНК. Полученные результаты позволяют в определенной степени предполагать характер течения врожденной деформации позвоночника у пациентов раннего возраста. Однако с целью окончательной оценки и выявления молекулярно-генетических критериев прогрессирующего течения врожденной деформации позвоночника у детей требуются дальнейшие исследования.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Работа выполнена по программе Союзного государства «Разработка новых спинальных систем с использованием технологий прототипирования в хирургическом лечении детей с тяжелыми врожденными деформациями и повреждениями позвоночника».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Этическая экспертиза. Пациенты (их представители) дали согласие на обработку и публикацию персональных данных.
Об авторах
Марина Ваниковна Согоян
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: sogoyanmarina@mail.ru
научный сотрудник генетической лаборатории Центра редких и наследственных заболеваний у детей
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Сергей Егорович Хальчицкий
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: s_khalchitski@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1467-8739
канд. биол. наук, научный сотрудник генетической лаборатории Центра редких и наследственных заболеваний у детей
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Сергей Валентинович Виссарионов
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: vissarionovs@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4235-5048
д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по научной и учебной работе, руководитель отделения патологии позвоночника и нейрохирургии
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Дмитрий Николаевич Кокушин
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: partgerm@yandex.ru
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения патологии позвоночника и нейрохирургии
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Александра Николаевна Филиппова
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: alexandrjonok@mail.ru
травматолог-ортопед, аспирант отделения патологии позвоночника и нейрохирургии
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Список литературы
- Виссарионов С.В., Картавенко К.А., Кокушин Д.Н., Ефремов А.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией грудного отдела позвоночника на фоне нарушения формирования позвонков // Хирургия позвоночника. – 2013. – № 2. – С. 32–37. [Vissarionov SV, Kartavenko KA, Kokushin DN, Efremov AM. Surgical treatment of children with congenital deformity of the thoracic spine with vertebral formation. Spine Surgery. 2013;(2):32-37. (In Russ.)]
- Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Картавенко К.А., Ефремов А.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией поясничного и пояснично-крестцового отделов позвоночника // Хирургия позвоночника. – 2012. – № 3. – С. 33–37. [Vissarionov SV, Kokushin DN, Kartavenko KA, Efremov AM. Surgical treatment of children with congenital deformity of the lumbar and lumbosacral spine. Spine Surgery. 2012;(3):33-37. (In Russ.)]
- Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Белянчиков С.М., Ефремов А.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией верхнегрудного отдела позвоночника // Хирургия позвоночника. – 2011. – № 2. – С. 35–40. [Vissarionov SV, Kokushin DN, Belianchikov SM, Efremov AM. Surgical treatment of children with congenital deformity of the upper thoracic spine. Spine Surgery. 2011;(2):35-40. (In Russ.)]
- Webster WS, Abela D. The effect of hypoxia in development. Birth Defects Res C Embryo Today. 2007;81(3):215-228. doi: 10.1002/bdrc.20102.
- Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Frías JL. Risk for congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004;70(4):194-200. doi: 10.1002/bdra.20017.
- Vertebral Anomalies: Hemivertebra. In: Holmes LB. Common Malformations. New York: Oxford University Press; 2012. P. 283-289.
- Breen JG, Claggett TW, Kimmel GL, et al. Heat shock during rat embryo development in vitro results in decreased mitosis and abundant cell death. Reprod Toxicol. 1999;13(1):31-39. doi: 10.1016/S0890-6238(98)00056-2.
- Alexander PG, Tuan RS. Role of environmental factors in axial skeletal dysmorphogenesis. Birth Defects Res C Embryo Today. 2010;90(2):118-132. doi: 10.1002/bdrc.20179.
- Aberg A, Westbom L, Kаllеn B. Congenital malformation among infants who mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes. Early Hum Dev. 2001;61(2):85-95. doi: 10.1016/S0378-3782(00)00125-0.
- Yashwanth R, Chandra N, Gopinath PM. Chromosomal Abnormalities among Children with Congenital Malformations. Int J Hum Genet. 2010;10(1-3):57-63. doi: 10.1080/09723757.2010.11886085.
- Prescott KR, Wilkie A. Genetic aspects of birth defects: new understandings of old problems Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92(4):F308-F314. doi: 10.1136/adc.2004.062968.
- Black HA, Parry D, Atanur SS, et al. De novo mutations in autosomal recessive congenital malformations. Genet Med. 2016;18(12):1325-1326. doi: 10.1038/gim.2016.62.
- Lo CL, Zhou FC. Environmental alterations of epigenetics prior to the birth. Int Rev Neurobiol. 2014;115:1-49. doi: 10.1016/B978-0-12-801311-3.00001-9.
- Sparrow DB, Chapman G, Smith AJ, et al. A mechanism for gene-environment interaction in the etiology of congenital scoliosis. Cell. 2012;149(2):295-306. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.054.
- Giampietro PF, Raggio CL, Blank RD, et al. Clinical, genetic and environmental factors associated with congenital vertebral malformations. Mol Syndromol. 2013;4(1-2):94-105. doi: 10.1159/000345329.
- Giampietro PF. Genetic aspects of congenital and idiopathic scoliosis. Scientifica (Cairo). 2012;2012:1-15. doi: 10.6064/2012/152365.
- Takeda K, Kou I, Kawakami N, et al. Compound Heterozygosity for Null Mutations and a Common Hypomorphic Risk Haplotype in TBX6 Causes Congenital Scoliosis. Hum Mutat. 2017;38(3):317-323. doi: 10.1002/humu.23168.
- Lefebvre M, Duffourd Y, Jouan T, et al. Autosomal recessive variations of TBX6, from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis. Clin Genet. 2017;91(6):908-912. doi: 10.1111/cge.12918.
- Chen W, Liu J, Yuan D, et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016;7(35):57430-57441. doi: 10.18632/oncotarget.10619.
- Шабалдин А.В., Глушкова О.А., Макарченко О.С., и др. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин, родивших детей с врожденными пороками развития // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2007. – Т. 86. – № 1. – С. 7–14. [Shabaldin AV, Glushkova OA, Makarchenko OS, et al. Polimorfizm genov biotransformatsii ksenobiotikov u zhenshchin, rodivshikh detey s vrozhdennymi porokami razvitiya. Pediatriia. 2007;86(1):7-14. (In Russ.)]
- Olshan AF, Shaw GM, Millikan RC, et al. Polymorphisms in DNA repair genes as risk factors for spina bifida and orofacial clefts. Am J Med Genet A. 2005;135(3):268-273. doi: 10.1002/ajmg.a.30713.
- Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I. Functional significance of a C→A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br J Clin Pharmacol. 1999;47(4):445-449. doi: 10.1046/j.1365-2125.1999.00898.x.
Дополнительные файлы
