Отправить статью по E-mail 
Роль сочетаний полиморфных вариантов генов цитокинов в детерминировании болезни Легга – Кальве – Пертеса у детей
- Авторы: Шабалдин Н.А.1,2, Шабалдин А.В.1,3, Апалько С.В.4, Цепокина А.В.3, Ровда Ю.И.4
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Государственное автономное учреждение здравоохранения «Кузбасская областная детская клиническая больница»
- Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
- Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»
- Выпуск: Том 8, № 4 (2020)
- Страницы: 395-406
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 03.07.2020
- Статья одобрена: 15.10.2020
- Статья опубликована: 09.01.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/34927
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS34927
- ID: 34927
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Аннотация
Обоснование. Болезнь Легга – Кальве – Пертеса характеризуется идиопатическим остеонекрозом головки бедренной кости. Ранние стадии болезни связаны с развитием синовита тазобедренного сустава, ассоциированного с гиперпродукцией факторов, индуцированных гипоксией, а также интерлейкина 6. Показаны ассоциации отдельных полиморфных вариантов генов цитокинов с болезнью Легга – Кальве – Пертеса. Предполагают, что нарушения в цитокиновом регуляторном каскаде являются важным звеном патогенеза воспаления в синовии на ранних стадиях болезни Легга – Кальве – Пертеса. Соответственно детерминирование этого процесса будет ассоциировано с определенным сочетанием полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Цель — изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов с болезнью Легга – Кальве – Пертеса.
Материалы и методы. Исследование выполнено в формате «случай – контроль». Основная группа была представлена 26 детьми с болезнью Легга – Кальве – Пертеса, контрольная группа — 40 здоровыми детьми (возраст детей основной и контрольной групп — 3–11 лет). Генотипирование IL10 (rs1800896), IL13 (rs20541), IL18 (rs187238), IL18 (rs5744292), IL1a (rs1800587), IL1RA (POL_GF_58), IL1Ra (rs4251961), IL1B (rs16944), IL1B (rs1143634), IL4 (POL_GF_59), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800796), IL6 (rs1800795), INFγ (rs2430561), TGFβ (rs1800469), TNF (rs1800629) выполнено методом полимеразной ценой реакции с использованием зондов TaqMan к соответствующим полиморфным вариантам генов производства Thermo Fisher Scientific (США) на амплификаторе ViiATM 7 RealTime PCR System (Life Technologies, США). Статистическая обработка результатов проведена при помощи программы SNPstats и Multifactor Dimensionality Reduction.
Результаты. Выявлено три отдельных потенцирующих болезнь Легга – Кальве – Пертеса генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов: IL10 (rs1800896; T>C)*T/C (ОШ 6,50), IL4 (POL_GF_49, VNTR, Intron4)*2R/2R (ОШ 12,32) и IL6 (rs1800796; G>C)*G/C (ОШ 4,08). Выраженным синергизмом в отношении детерминирования болезни Легга – Кальве – Пертеса обладали два полиморфных варианта IL4 (POL_GF_49, VNTR, Intron4 и rs2243250; C>T). Умеренный синергизм в отношении детерминирования болезни Легга – Кальве – Пертеса демонстрировало межгенное взаимодействие IL6 (rs1800796, G>C) и TNFα (rs1800629, G>A). Умеренный антагонизм между болезнью Легга – Кальве – Пертеса и межгенными взаимодействиями установлен для полиморфных вариантов генов IL18 (rs5744292, T>C) и TGFβ (rs1800469, A>G).
Заключение. Таким образом, патогенез синовита и последующего остеонекроза при болезни Легга – Кальве – Пертеса ассоциирован с сочетанием полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также ДНК-вариантов гена проаллергического IL4.
Полный текст
Об авторах
Никита Андреевич Шабалдин
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное автономное учреждение здравоохранения «Кузбасская областная детская клиническая больница»
Автор, ответственный за переписку.
Email: Shabaldin.nk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-5649
канд. мед. наук, доцент кафедры детских хирургических болезней
Россия, КемеровоАндрей Владимирович Шабалдин
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Email: weit2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8785-7896
д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии
Россия, КемеровоСветлана Вячеславовна Апалько
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»
Email: svetlana.apalko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3853-4185
канд. биол. наук, начальник сектора биобанкирования и трансляционной медицины
Россия, Санкт-ПетербургАнна Викторовна Цепокина
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Email: cepoav1991@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-8732
младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины
Россия, КемеровоЮрий Иванович Ровда
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40 Курортного района»
Email: y.i.rovda@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8310-5868
д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры педиатрии и неонатологии
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Srzentic S, Spasovski V, Spasovski D, et al. Association of gene variants in TLR4 and IL-6 genes with Perthes disease. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2014;142(7-8):450-456. https://doi.org/ 10.2298/sarh1408450s.
- Тепленький М.П., Чепелева М.В., Кузнецова Е.И. Болезнь Пертеса: иммунологические аспекты // Клиническая лабораторная диагностика. – 2020. – Т. 65. – № 4. – С. 239–243. [Teplen’kiy MP, Chepeleva MV, Kuznetsova EI. Perthes Disease: Immunological Aspects. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2020;65(4):239-243. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-4-239-243.
- van Wijnen A, Adapala NS, Kim HKW. Comprehensive genome-wide transcriptomic analysis of immature articular cartilage following ischemic osteonecrosis of the femoral head in piglets. PLOS One. 2016;11(4):e0153174. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153174.
- Kim KM, Wagle S, Moon YJ, et al. Interferon β protects against avascular osteonecrosis through interleukin 6 inhibition and silent information regulator transcript-1 upregulation. Oncotarget. 2017;9(3):3562-3575. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23337.
- Adapala NS, Yamaguchi R, Phipps M, et al. Necrotic bone stimulates proinflammatory responses in macrophages through the activation of Toll-like receptor 4. Am J Pathol. 2016;186(11):2987-2999. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.06.024.
- Azarpira MR, Ghilian MM, Sobhan MR, et al. Association of eNOS 27-bp VNTR, 894G>T and 786T>C polymorphisms with susceptibility to Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children. J Orthop. 2019;16(2):137-140. https://doi.org/10.1016/j.jor.2019. 02.024.
- Azarpira MR, Ghilian MM, Sobhan MR, et al. Association of MTHFR and TNF-alpha genes polymorphisms with susceptibility to Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children: A case-control study. J Orthop. 2018;15(4):984-987. https://doi.org/10.1016/j.jor.2018. 08.042.
- Yamaguchi R, Kamiya N, Adapala NS, et al. HIF-1-dependent IL-6 activation in articular chondrocytes initiating synovitis in femoral head ischemic osteonecrosis. J Bone Joint Surg Am. 2016;98(13):1122-1131. https://doi.org/10.2106/JBJS.15.01209.
- Kim HK. Pathophysiology and new strategies for the treatment of Legg-Calve-Perthes disease. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(7):659-669. https://doi.org/10.2106/JBJS.J.01834.
- Kim HK, Morgan-Bagley S, Kostenuik P. RANKL inhibition: A novel strategy to decrease femoral head deformity after ischemic osteonecrosis. J Bone Miner Res. 2006;21(12):1946-1954. https://doi.org/10.1359/jbmr.060905.
- Kuroyanagi G, Adapala NS, Yamaguchi R, et al. Interleukin-6 deletion stimulates revascularization and new bone formation following ischemic osteonecrosis in a murine model. Bone. 2018;116:221-231. https://doi.org/10.1016/j.bone.2018.08.011.
- Wang AH, Lam WJ, Han DY, et al. The effect of IL-10 genetic variation and interleukin 10 serum levels on Crohn’s disease susceptibility in a New Zealand population. Hum Immunol. 2011;72(5):431-435. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2011.02.014.
- Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, et al. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol. 1991;147(11):3815-3822.
- Fernandes MT, Fernandes KB, Marquez AS, et al. Association of interleukin-6 gene polymorphism (rs1800796) with severity and functional status of osteoarthritis in elderly individuals. Cytokine. 2015;75(2):316-320. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.07.020.
- Akbarian-Bafghi MJ, Dastgheib SA, Morovati-Sharifabad M, et al. Association of IL-6 -174G > C and -572G > C polymorphisms with risk of Legg-Calve-Perthes disease in Iranian children. Fetal Pediatr Pathol. 2019:1-8. https://doi.org/10.1080/15513815.2019.1693671.
- Amr K, El-Awady R, Raslan H. Assessment of the -174G/C (rs1800795) and -572G/C (rs1800796) interleukin 6 gene polymorphisms in Egyptian patients with rheumatoid arthritis. Open Access Maced J Med Sci. 2016;4(4):574-577. https://doi.org/10.3889/oamjms.2016.110.
- Li J, Lin LH, Wang J, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 pathway genetics affect disease susceptibility, serum immunoglobulin E levels, and gene expression in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(2):173-179 e171. https://doi.org/10.1016/j.anai. 2014.05.004.
- Liu S, Li T, Liu J. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma. Cytokine. 2012;59(2):364-369. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.05.006.
- Al-Eitan LN, Rababa’h DM, Alghamdi MA, Khasawneh RH. The influence of an IL-4 variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism on breast cancer susceptibility. Pharmgenomics Pers Med. 2019;12:201-207. https://doi.org/10.2147/PGPM.S220571.
- Dziedziejko V, Kurzawski M, Paczkowska E, et al. The impact of IL18 gene polymorphisms on mRNA levels and interleukin-18 release by peripheral blood mononuclear cells. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012;66: 409-414. https://doi.org/10.5604/17322693.1000980.
- Harsanyi S, Zamborsky R, Krajciova L, et al. Developmental dysplasia of the hip: A review of etiopathogenesis, risk factors, and genetic aspects. Medicina (Kaunas). 2020;56(4). https://doi.org/10.3390/medicina56040153.
Дополнительные файлы
