Отправить статью по E-mail 
Исследование полиморфизмов генов COL1A1 и VDR у детей со сколиозом
- Авторы: Виссарионов С.В.1, Ларионова В.И.1, Казарян И.В.1, Филиппова А.Н.1, Костик М.М.2, Войтович А.Н.2, Ротчева Е.В.3
-
Учреждения:
- ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
- ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
- Детская областная клиническая больница
- Выпуск: Том 5, № 1 (2017)
- Страницы: 5-12
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 31.03.2017
- Статья одобрена: 31.03.2017
- Статья опубликована: 31.03.2017
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/6151
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS515-12
- ID: 6151
Цитировать
Аннотация
Актуальность. Выявление генетических предпосылок развития деформации позвоночника.
Цель работы — провести сравнительный анализ распределения частоты аллелей и генотипов по полиморфизмам –3731А/G (Cdx2) и +61968T/С (TaqI) гена VDR и –1997G/T и +1245G/T (Sp1) гена COL1A1 у пациентов со сколиотической деформацией позвоночника различной этиологии и у детей без ортопедической патологии. Проанализировать взаимосвязь исследованных молекулярно-генетических маркеров с развитием сколиоза.
Материалы и методы. Клинико-генетическое обследование было проведено у 154 детей с врожденным сколиозом, 145 детей с идиопатическим сколиозом и 278 пациентов без ортопедической патологии. Молекулярно-генетическое тестирование осуществлялось методом ПЦР.
Результаты. Генотип tt/GG гена VDR встречается в группе детей с врожденным сколиозом более чем в 2 раза чаще, чем в группе детей, не имеющих сколиотической деформации позвоночника, соответственно в 11 и 5,2 % случаев (χ² = 4,17; d. f. = 1; p = 0,04).
Заключение. Нами выявлено, что дети — носители аллеля t(C) и генотипа tt(CC) среди пациентов с врожденным сколиозом встречались достоверно чаще по сравнению с детьми, не имеющими сколиотической деформации позвоночника (χ² = 6,79; d. f. = 2; p = 0,03).
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Поиском этиологических факторов деформаций позвоночника у детей ученые и клиницисты занимаются уже несколько столетий. Появление молекулярно-генетических и биохимических технологий позволило взглянуть на проблему сколиозов, далекую от решения и на современном этапе развития медицины, с более фундаментальных позиций [1, 2].
Искривление позвоночника может формироваться на фоне аномалии позвонков и проявляться в процессе роста и развития ребенка на фоне анатомически нормального строения последних. В первом варианте выявляемые в постнатальном периоде деформации позвоночника являются врожденными, во втором — идиопатическими.
Независимо от характера деформации сколиоз является мультифакторным заболеванием, формирование которого обусловлено как генетической детерминантой, так и факторами внешней среды [3].
В связи с развитием идиопатического сколиоза (ИС) и врожденного сколиоза исследовались гены-кандидаты: ген эпидермального фактора роста [4]; DLL3 [5]; WNT3A [6]; TBX6 [7] и др. В качестве «кандидатных» генов, вносящих определенный вклад в формирование деформаций позвоночника, рассматриваются гены, продукты которых вовлечены в процессы костного метаболизма и остеогенеза. Среди многих генов этой группы особенно значимыми считаются ген рецептора витамина D (VDR) и ген коллагена I типа (COL1A1) [8].
Известно, что витамин D и его активные метаболиты играют ключевую роль в фосфорно-кальциевом гомеостазе и в костном метаболизме, регулируют рост и дифференцировку клеток в различных органах-мишенях [9–10].
Витамин D является лигандом для ядерного рецептора, кодируемого геном VDR и являющегося регулятором активности многих генов-мишеней путем его взаимодействия со специфическими последовательностями ДНК в промоторных областях этих генов [11]. Установлено, что под воздействием кальцитриола, или витамина D3, снижается экспрессия гена коллагена I типа [12–13].
Органический матрикс костей на 95 % представлен коллагеном I типа, аминокислотная структура которого кодируется геном COL1A1 [14].
Ген рецептора витамина D расположен на хромосоме 12q12-14, состоит из 60 тысяч пар нуклеотидов и включает 10 экзонов и 8 интронов [14]. Было идентифицировано несколько полиморфизмов длин фрагментов рестрикции (RFLPs) в гене VDR (BsmI, TaqI, ApaI, FokI, полиадениловый мононуклеотидный (поли-(А)-повтор)). Функциональные мутации в этом гене влияют на минеральный обмен и минеральную плотность костной ткани [14]. Сайт для TaqI-рестриктазы расположен внутри 9-го экзона. Данный полиморфизм характеризуется заменой тимина (Т) на цитозин (C) (rs731236). В ряде исследований отмечается связь данного полиморфизма гена VDR с минеральной плотностью костей [8], а также с такими заболеваниями, как остеопороз [14], хронический периодонтит [15], сахарный диабет 1-го типа [16].
Полиморфизм Cdx2 (rs11568820) расположен в промоторной области гена VDR и ассоциирован с пониженной минеральной плотностью кости [17], повышенным риском переломов, в частности позвоночника [18], колоректальным раком [19]. K.T. Suh et al. проанализировали распределение аллелей и генотипов по Cdx2-полиморфизму гена VDR у 198 девочек с идиопатическим сколиозом II–IV степеней и у здоровых девочек. Не было выявлено достоверных различий в их частотах. Авторы не выявили достоверных различий в показателях минеральной плотности костной ткани у детей с ИС-носителей различных аллелей и генотипов Cdx2-полиморфизма гена VDR [20]. Вместе с тем в ряде исследований было выявлено снижение показателей минеральной плотности костей у детей с ИС [21, 22] и остеопения рассматривалась в качестве фактора риска прогрессирующего течения ИС [23].
В исследованиях, посвященных изучению полиморфизма Sp1 (rs1800012), расположенного в 1-м интроне гена COL1A1, выявлена ассоциация аллеля s c пониженной минеральной плотностью кости, остеопорозом и риском переломов [24]. В некоторых исследованиях было доказано, что у носителей аллеля s как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии имеются нарушение функции коллагена и предрасположенность к остеопорозу [25]. Кроме того, было выявлено снижение показателей минеральной плотности костной ткани у носителей некоторых комбинаций генотипов –1997G/T (PCOL2) и +1245G/T (Sp1) гена COL1A1 [26, 27].
Анализ данных предыдущих исследований позволил прийти к заключению, что структурные изменения генов рецептора витамина D и коллагена I типа могут быть связаны с развитием врожденных и приобретенных деформаций позвоночника. Представляется актуальным проведение настоящего исследования, целью которого явилось проведение молекулярно-генетического тестирования –3731А/G (Cdx2) и +61968T/С (TaqI) гена VDR и –1997G/T (PCOL2) и +1245G/T (Sp1) гена COL1A1 у пациентов со сколиотической деформацией позвоночника различной этиологии и здоровых детей с последующим изучением у них распределения частот аллелей и генотипов по изученным полиморфизмам и проведением анализа взаимосвязи исследованных молекулярно-генетических маркеров с развитием сколиоза.
Материалы и методы
В период с 2008 по 2011 г. нами обследовано 195 детей с врожденным сколиозом в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Дети, имеющие сколиотическую деформацию позвоночника в структуре различных генетических синдромов, были исключены из исследования (41 человек). Первую группу сравнения составили 145 больных с идиопатическим сколиозом II–IV степеней тяжести в возрасте от 12 до 18 лет, находящихся на стационарном лечении в клинике патологии позвоночника и нейрохирургии детского ортопедического института им. Г.И. Турнера. Во вторую группу сравнения были включены 278 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, у которых на момент осмотра не выявлено признаков деформации позвоночника (допускалось нефиксированное нарушение осанки). Эти пациенты проходили амбулаторное обследование по поводу заболеваний, не связанных с патологией скелета. Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на участие в исследовании.
В таблице 1 представлены результаты распределения исследуемых групп детей по полу и возрасту.
Материалом исследования служила ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. ДНК для исследования выделялась из лейкоцитов периферической крови.
Определение TaqI-, Cdx2-полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR) осуществлялось методом ПДРФ с использованием рестриктаз TaqI, Cdx2. Определение Sp1-полиморфизма гена αI-цепи коллагена I типа (COL1A1) проводили методом ПДРФ с использованием рестриктазы Bse1I. Определение 1997G/T(rs1107946) -полиморфизма гена αI-цепи коллагена I типа (COL1A1) проводили методом ПДРФ с использованием рестриктазы BstMAI.
Статистическая обработка данных произведена в программе Statistica 5.5 (Stat-Soft. Inc.). Для оценки соответствия распределения генотипов по изученным полиморфным маркерам равновесию Харди – Вайнберга и для сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов по изученным полиморфизмам в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом, а также в группе детей, не имеющих сколиотической деформации, использовали критерий χ² Пирсона. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
О наличии связи определенных генотипов с развитием сколиотической деформации судили по величине отношения шансов (OR — odds ratio) — показателю, отражающему, во сколько раз вероятность оказаться в группе «случай» (больные) отличается от вероятности оказаться в группе «контроль» (здоровые) для носителя определенного генотипа (аллеля) по изученным полиморфизмам генов VDR и COL1A1: OR = (А/В)/(С/D), где А и В — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный аллель соответственно; а С и D — количество здоровых, имеющих и не имеющих мутантный генотип или аллель соответственно. По OR предполагают о связи данного генотипа с риском развития заболевания.
Таблица 1. Распределение детей в исследуемых группах по полу и возрасту
Гр. пол | Врожденный сколиоз, n (%) | Средний возраст (годы) | Идиопатический сколиоз, n (%) | Средний возраст (годы) | Контроль, n (%) | Средний возраст (годы) |
Мальчики | 63 (40,9) | 7,2 (±0,4) | 15 (10,3) | 15,4 (±0,1) | 124 (44,7) | 11,2 (±0,2) |
Девочки | 91 (59,1) | 130 (89,7) | 154 (55,3) | |||
Всего | 154 | 145 (100) | 278 (100) |
OR = 1 свидетельствует об отсутствии связи данного генотипа с риском развития заболевания; OR> 1 означает повышенный риск развития заболевания; OR <1 говорит об отрицательной ассоциации ДНК-маркера с развитием патологии. Для расчетов использовали программу «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях случай – контроль» (http://test. tapotili.ru/calculator or.php). Для OR рассчитывался доверительный интервал (CI) при 95 % уровне значимости.
Результаты и обсуждение
Распределение частот аллелей и генотипов генов VDR и COL1A1 по всем изученным полиморфизмам в анализируемых выборках обследованных пациентов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга. Результаты распределения аллелей и генотипов по полиморфизмам гена VDR – +61968T> C, –3731А> G и гена COL1A1– +1245 G> T, –1997 G > T у пациентов, страдающих врожденным и приобретенным сколиозом, и детей, не имеющих деформаций позвоночника, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов генов VDR (+61968T> C, –3731А> G) и COLA1 (+1245 G > T, –1997 G > T) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом и детей, не имеющих деформации позвоночника
Гены, аллели, генотипы | Частоты аллелей и генотипов | |||
ВС | Контроль | ИС | ||
VDR | ||||
TaqI (+61968T/C) | n = 154 | n = 271 | n = 145 | |
T/T | 0,396 | 0,498 | 0,448 | |
T/t (T/C) | 0,455 | 0,421 | 0,428 | |
t/t (C/C) | 0,149 | 0,081 | 0,124 | |
Статистика | χ² = 6,79; d. f. = 2; p = 0,03 | χ² = 2,31; d. f. = 2; p = 0,31 | ||
T* | 0,623 | 0,708 | 0,662 | |
t** | 0,377 | 0,292 | 0,338 | |
Статистика | χ² = 6,51; d. f. = 1; p = 0,01 | χ² = 1,91; d. f. = 1; р = 0,17 | ||
Cdx2(–3731А/G) | n = 154 | n = 269 | n = 145 | |
A/A | 0,052 | 0,026 | 0,028 | |
A/G | 0,266 | 0,279 | 0,310 | |
G/G | 0,682 | 0,695 | 0,662 | |
Статистика | χ² = 1,94; d. f. = 2; p = 0,38 | χ² = 0,48; d. f. = 2; p = 0,79 | ||
A | 0,185 | 0,165 | 0,183 | |
G | 0,815 | 0,835 | 0,817 | |
Статистика | χ² = 0,53; d. f. = 1; р = 0,47 | χ² = 0,40; d. f. = 1; р = 0,53 | ||
COL1A1 | ||||
Sp1 (+1245 G/T) | n = 154 | n = 276 | n = 145 | |
S/S (G/G) | 0,675 | 0,714 | 0,724 | |
S/s (G/T) | 0,292 | 0,272 | 0,248 | |
s/s (T/T) | 0,032 | 0,014 | 0,028 | |
Статистика | χ² = 1,88; d. f. = 2; p = 0,39 | χ² = 1,07; d. f. = 2; р = 0,59 | ||
S* | 0,821 | 0,850 | 0,848 | |
s** | 0,179 | 0,150 | 0,152 | |
Статистика | χ² = 1,17; d. f. = 1; p = 0,28 | χ² = 0,00; d. f. = 1; p = 0,96 | ||
PCOL2 | ||||
(–1997 G/T) | n = 154 | n = 268 | n = 145 | |
G/G | 0,701 | 0,690 | 0,697 | |
G/T | 0,253 | 0,280 | 0,262 | |
T/T | 0,045 | 0,030 | 0,041 | |
Статистика | χ² = 0,94; d. f. = 2; р = 0,62 | χ² = 0,48; d. f. = 2; p = 0,79 | ||
G | 0,828 | 0,830 | 0,828 | |
T | 0,172 | 0,170 | 0,172 | |
Статистика | χ² = 0,01; d. f. = 1; р = 0,93 | χ² = 0,01; d. f. = 1; р = 0,92 | ||
Примечание. d. f. — число степеней свободы; T* и S* — аллели, не имеющие сайта для рестриктазы; t** и s** — аллели, имеющие сайт для рестриктазы; ВС — врожденный сколиоз; ИС — идиопатический сколиоз.
Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по полиморфизму +61968T> C гена VDR в группах пациентов со сколиотической деформацией позвоночника и детей, не имеющих деформаций позвоночника, выявил различия в их распределении. Среди пациентов с врожденным сколиозом чаще встречались дети — носители аллеля t(C) (0,377 vs 0,292; χ² = 6,51; d. f. = 1; p = 0,01) и генотипа tt(CC) (0,149 против 0,081; χ² = 6,79; d. f. = 2; p = 0,03) по сравнению с детьми, не имеющими сколиотической деформации позвоночника. Отношение шансов для носителей генотипа ТТ составило 0,66 (95 % СI 0,44–0,99), а для генотипа tt(CC) — 1,99 (95 % СI 1,07–3,70). Возможно, что носительство аллеля t гена VDR можно рассматривать как маркер повышенного риска развития врожденного сколиоза. Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов по полиморфизму –3731А> G гена VDR и полиморфизмам (+1245 G > T, –1997 G > T) гена COLA1 не выявил достоверных различий в группах детей, имеющих врожденный и идиопатический сколиоз. Также не было выявлено достоверных различий в распределении аллей и генотипов по изученным полиморфным маркерам при сравнении их частот среди пациентов с различными типами сколиоза и контрольной группой.
Проведен анализ распределения сочетания аллей и генотипов гена VDR (+61968T> C, –3731А> G) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом и в группе детей без деформации позвоночника (табл. 3).
Носительство генотипа tt/GG гена VDR (+61968T> C, –3731А> G) встречается в группе детей с врожденным сколиозом более чем в 2 раза чаще, чем в группе детей, не имеющих сколиоза, — соответственно в 11 и 5,2 % случаев (χ² = 4,17; d. f. = 1; p = 0,04). В группе детей с идиопатическим сколиозом этот генотип выявлен у 8,7 % больных. Не было выявлено статистических различий в носительстве этого генотипа в группах пациентов с идиопатическим сколиозом и у детей, не имеющих сколиотической деформации позвоночника.
Таблица 3. Распределение комбинаций генотипов аллелей и генотипов VDR (+61968T> C, –3731А> G) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом и в группе детей без деформации позвоночника
Ген, полиморфизмы | Комбинации генотипов | Врожденный сколиоз, n (%) | Идиопатический сколиоз, n (%) | Контроль, n (%) |
VDR +61968T > С –3731А > G | TT/GG | 42 (27,2) | 45 (31,0) | 93 (34,5) |
TT/AA | 3 (1,9) | 0 | 3 (1,2) | |
TT/AG | 16 (10,4) | 20 (13,7) | 40 (14,8) | |
tt/GG | 17 (11,0) | 12 (8,7) | 14 (5,2) | |
tt/AA | 1 (0,7) | 1 (0,4) | 1 (0,4) | |
tt/AG | 5 (3,2) | 5 (3,5) | 6 (2,3) | |
Tt/GG | 44 (28,6) | 39 (26,9) | 79 (29,3) | |
Tt/AA | 4 (2,7) | 3 (2,0) | 5 (1,9) | |
Tt/AG | 22 (14,3) | 20 (13,8) | 28 (10,4) |
Таблица 4. Распределение комбинаций аллей и генотипов COLA1 (+1245 G > T, –1997 G > T) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом и в группе детей, не имеющих деформации позвоночника
Ген, полиморфизмы | Комбинации генотипов | Врожденный сколиоз, n (%) | Идиопатический сколиоз, n (%) | Контроль, n (%) |
COL1A1 +1245 G > T / –1997 G > T | ss/GG | 5 (3,2) | 4 (2,7) | 8 (3,0) |
ss/TT | 0 | 0 | 0 | |
ss/TG | 0 | 0 | 0 | |
SS/GG | 67 (43,5) | 68 (46,9) | 120 (44,9) | |
SS/TT | 6 (3,9) | 6 (4,1) | 7 (2,6) | |
SS/TG | 31 (20,1) | 32 (22,2) | 63 (23,5) | |
Ss/GG | 36 (23,5) | 29 (20,0) | 57 (21,2) | |
Ss/TT | 1 (0,6) | 0 | 0 | |
Ss/TG | 8 (5,2) | 6 (4,1) | 13 (4,8) | |
N | 154 | 145 | 268 |
Проведен анализ распределения сочетания аллей и генотипов гена COLA1 (+1245 G > T, –1997 G > T) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом и детей, не имеющих деформации позвоночника (табл. 4).
Следует отметить, что генотипы ss/TT и ss/TG не встречались как у детей, имеющих сколиотическую деформацию позвоночника, так и в группе детей, не имеющих сколиоза. Не было выявлено различий в распределении комбинаций аллей и генотипов COLA1 (+1245 G> T, –1997 G > T) в группах пациентов с врожденным сколиозом и детей, не имеющих деформацию позвоночника (χ² = 3,08; d. f. = 6; p > 0,05), а также в группах пациентов с идиопатическим сколиозом и детей без сколиоза (χ² = 1,07; d. f. = 6; p > 0,05). Не было выявлено различий в распределении комбинаций аллей и генотипов COLA1 (+1245 G> T, –1997 G > T) в группах пациентов с врожденным и идиопатическим сколиозом (χ² = 1,92; d. f. = 6; p > 0,05).
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено, что дети — носители аллеля t(C) и генотипа tt(CC) среди пациентов с врожденным сколиозом встречались достоверно чаще по сравнению с детьми, не имеющими сколиотической деформации позвоночника. Генотип tt/GG гена VDR встречается в группе детей с врожденным сколиозом более чем в 2 раза чаще, чем в группе детей, не имеющих сколиотической деформации позвоночника.
Для более достоверной оценки вклада полиморфизма генов, продукты которых участвуют в костном метаболизме и в развитии как врожденных, так и приобретенных деформаций позвоночника, необходимы дальнейшие исследования с привлечением более объемных выборок пациентов.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Работа проведена на базе детской областной клинической больницы г. Тверь и на базе, и при поддержке ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Об авторах
Сергей Валентинович Виссарионов
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: turner01@mail.ru
д-р мед наук,
проф., заместитель директора по научной и учебной
работе, руководитель отделения патологии позвоноч-
ника и нейрохирургии
Валентина Ильинична Ларионова
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: turner01@mail.ru
д-р мед. наук,
профессор, ведущий научный сотрудник
Ирина Вадимовна Казарян
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: turner01@mail.ru
научный сотрудник
РоссияАлександра Николаевна Филиппова
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: alexandrjonok@mail.ru
ординатор
РоссияМихаил Михайлович Костик
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: turner01@mail.ru
канд. мед. наук, врач-
педиатр, кардиоревматолог, наук, доцент кафедры госпи-
тальной педиатрии
Анна Николаевна Войтович
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: turner01@mail.ru
консультант по молекулярным технологиям
РоссияЕлена Валерьевна Ротчева
Детская областная клиническая больница
Email: turner01@mail.ru
травматолог-ортопед
РоссияСписок литературы
- Дудин М.Г., Асеев М.В., Белоног О.Л. Использование современных достижений молекулярной генетики в ортопедической практике // Оптимизированные технологии диагностики и лечения в детской травматологии и ортопедии. Ошибки и осложнения: материалы симпозиума детских травматологов-ортопедов России. – Волгоград, 2003. – С. 194–196. [Dudin MG, Aseev MV, Belonog OL. Ispol’zovanie sovremennykh dostizhenii molekulyarnoi genetiki v ortopedicheskoi praktike in Optimizirovannye tekhnologii diagnostiki i lecheniya v detskoi travmatologii i ortopedii. Oshibki i oslozhneniya: materialy simpoziuma detskikh travmatologov-ortopedov Rossii. Volgograd; 2003. P. 194-196 (In Russ.)]
- Системная патология соединительной ткани: Руководство для врачей / Под ред. Ю.И. Строева, Л.П. Чурилова. – СПб.: Элби-СПб, 2014. – 368 с. [Sistemnaya patologiya soedinitel’noi tkani: Rukovodstvo dlya vrachei. Ed by Yu.I. Stroeva, L.P. Churilova. Saint Petersburg: Elbi-SPb; 2014. 368 p. (In Russ.)]
- Giampietro PF, Blank RD, Cathleen LR, et al. Congenital and idiopathic scoliosis: clinical and genetic aspects. Clin Med Res. 2003;1(2):125-136. doi: 10.3121/cmr.1.2.125.
- Полоников А.В., Рыжков И.И., Солодилова М.А., и др. Связь полиморфизма +61G>A гена эпидермального фактора роста с риском развития идиопатического сколиоза // Медицинская генетика. – 2011. – № 3. – С. 35–36. [Polonikov AV, Ryzhkov II, Solodilova MA, et al. Relationship between polymorphism +61G>A of the EGF gene and risk of idiopathic scoliosis. Medical Genetics. 2011;(3):35-36. (In Russ.)]
- Giampietro PF, Raggio CL, Reynolds C, et al. DLL3 as candidate gene for vertebral malformations. Am J Med Genet. Part A. 2006;140A:2447-2453. doi: 10.1002/ajmg.a.31509.
- Ghebranious N, Raggio CL, Blank RD, et al. Lack of evidence of WNT3A as a candidate gene for congenital vertebral malformations. Scoliosis. 2007;2(13):1-6. doi: 10.1186/1748-7161-2-13.
- Fei QF, Wu Z, Wang H, et al. The association analysis of TBX6 polymorphism with subceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population. Spine. 2010;35(9):983-988. doi: 10.1097/brs.0b013e3181bc963c.
- Brown MA, Haughton MA, Grant SFA, et al. Genetic control of bone density and turnover: role of the collagen 1α 1, estrogen receptor and vitamin D receptor genes. J Bone Min Res. 2001;16(4):758-764. doi: 10.1359/jbmr.2001.16.4.758.
- Baldock PA, Thomas GP, Hodge JM, et al. Vitamin D action and regulation of bone remodeling: suppression of osteoclastogenesis by the mature osteoblast. J Bone Min Res. 2006;21(10):1618-1626. doi: 10.1359/jbmr.060714.
- Pike JW, Zella LA, Meyer MB, et al. Molecular actions of 1,25-Dihydroxy vitamin D3 on genes involved in calcium homeostasis. J Bone Min Res. 2007;22(1):16-19. doi: 10.1016/0026-0495(75)90055-4.
- Miamoto K, Kesterson RA, Yamamoto H, et al. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter. Mol Endocrinol. 1997;11(8):1165-1179. doi: 10.1210/me.11.8.1165.
- Artaza JN, Norris KC. Vitamin D reduces the expression of collagen and key profibrotic factors by inducing an antifibrotic phenotype in mesenchymal multipotent cells. Journal of Endocrinology. 2009;200(2):207-221. doi: 10.1677/joe-08-0241.
- White C, Gardiner E, Eisman J. Tissue specific and vitamin D responsive gene expression in bone. Mol Biol Rep. 1998;25(1):45-61.
- Shen H, Recker RR, Deng H-W. Molecular and genetic mechanisms of osteoporosis: implication for treatment. Current Molecular Medicine. 2003;3(8):737-757. doi: 10.2174/1566524033479375.
- Deng H, Liu F, Pan Y, et al. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor gene and periodontitis: a meta-analysis of 15 studies including 1338 cases and 1302 controls. J Clin Periodontol. 2011;38(3):199-207. doi: 10.1111/j.1600-051X.2010.01685.x.
- Ramos-Lopez E, Jansen T, Ivaskevicius V, et al. Protection from Type 1 Diabetes by vitamin D receptor haplotypes. Ann NY Acad Sci. 2006;1079(1):327-334. doi: 10.1196/annals.1375.050.
- Arai H, Miyamoto KI, Yoshida M, et al. The polymorpfism in the caudal-related homeodomain protein Cdx2 binding element in the human vitamin D receptor gene. J Bone Miner Res. 2001;16(7):1256-1264. doi: 10.1359/jbmr.2001.16.7.1256.
- Uitterlinden AG, Ralston CH, Brandi ML, et al. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant – level meta-analysis. Ann Int Med. 2006;145(4):255-264. doi: 10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00005.
- Slattery ML, Herrick J, Wolff RK, et al. CDX2 VDR polymorphism and colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(12):2752-2755. doi: 10.1158/1055-9965.epi-07-2611.
- Suh KT, Eun IS, Lee JS. Polymorphism in vitamin D receptor is associated with bone mineral density in patients with adolescent idiopathic scoliosis. Eur Spine J. 2010;19(9):1545-1550. doi: 10.1007/s00586-010-1385-y.
- Cheng JC, Guo X, Sher AH. Persistent osteopenia in adolescent idiopathic scoliosis. Spine. 1999;24(12):1218-1222. doi: 10.1097/00007632-199906150-00008.
- Cheng JC, Qin L, Cheung C, et al. Generalized low areal and volumetric bone mineral density in adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Min Res. 2000;15(8):1587-1595. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.8.1587.
- Hung VWY, Qin L, Cheng JC, et al. A new prognostic factor of curve progression in adolescent idiopathic scoliosis. JBJS. 2005;87(12):2709-2716. doi: 10.2106/jbjs.d.02782.
- Ralston SH. Genetic markers of bone metabolism and bone disease. Scand J Clin Lab Invest. Suppl. 1997;57:114-121. doi: 10.3109/00365519709168317.
- Mann V, Hobson EE, Baohua L, et al. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest. 2001;107(7):899-907. doi: 10.1172/jci10347.
- Liu P-Y, Lu Y, Long J-R, et al. Deng H-W. Common variants at the PCOL2 and Sp1 binding sites of the COL1A1 gene and their interactive effect influence bone mineral density in Caucasians. J Med Genet. 2004;41(10):752-757. doi: 10.1136/jmg.2004.019851.
- Зайдман А.М., Строкова Е.Л., Корель А.В., Михайловский М.В. Генетическая детерминация сколиотической болезни // Современные технологии хирургического лечения деформаций и заболеваний позвоночника: материалы третьего съезда хирургов-вертебрологов России. – СПб., 2012. – С. 62–63. [Zaidman AM, Strokova EL, Korel’ AV, Mikhailovskii MV. Geneticheskaya determinatsiya skolioticheskoi bolezni // Sovremennye tekhnologii khirurgicheskogo lecheniya deformatsii i zabolevanii pozvonochnika: materialy tret’ego s'ezda khirurgov-vertebrologov Rossii. (Conference proceedings) Saint Petersburg; 2012. P. 62-63. (In Russ.)]
Дополнительные файлы
