Иннервация костей. Сенсорная иннервация. Часть первая (обзор литературы)

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Регулирование ремоделирования костной ткани — сложный многофакторный процесс, который контролируется эндокринными, паракринными механическими факторами. Проведенные почти два десятилетия назад исследования показали, что в дополнение к этим механизмам метаболизм костной ткани контролируется нервной системой. Однако публикации, посвященные особенностям иннервации костной ткани, в отечественной научной литературе практически отсутствуют.

Цель — проанализировать публикации, посвященные вкладу сенсорной иннервации в контроль метаболизма костной ткани, а также некоторым патофизиологическим механизмам, лежащим в основе боли в костях.

Материалы и методы. Поиск данных осуществляли в базах научной литературы PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, Crossref, eLibrary на английском и русском языках. В процессе написания статьи использовали метод анализа и синтеза информации. Большая часть работ, включенных в данный обзор, опубликована за последние 20 лет.

Результаты. Сенсорные нервные волокна, восприимчивые к ноцицептивной информации, иннервируют все структурные отделы кости. Тип боли в костях определяется не только локализацией, но и характером патологического процесса. Болевые сигналы от костей в центральную нервную систему передают A-дельта- и C-волокна, каждые из которых имеет свою скорость проведения, нейротрансмиттеры, характеристики рецепторов и функции. Кроме этого, сенсорные нервы регулируют гомеостаз костей, экспрессируя кальцитонин-ген-родственный пептид и вещество Р в качестве своих основных нейротрансмиттеров. Сенсорные нервы выполняют важную функцию при формировании первичных и вторичных центров оссификации при эндохондральной оссификации, а также интрамембранозной оссификации. Ряд исследований доказывает существование нервных волокон в суставном хряще в определенный период времени.

Заключение. Сенсорные волокна — важное звено нервной регуляции метаболизма костной и хрящевой тканей. Нарушение сенсорной иннервации приводит к ухудшению ремоделирования костей, а также замедлению процессов эндохондральной оссификации и, следовательно, роста и развития костей. Это необходимо учитывать, особенно у тех пациентов, у которых нарушение иннервации костей произошло в раннем возрасте. Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе боли, важно для назначения патогенетически обоснованного лечения боли в костях.

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

В отличие от большого объема литературы о роли периферических нервов в развитии и регуляции других органов и тканей [1, 2], количество публикаций, посвященных функции периферических нервов в костях, относительно невелико. Ранние исследования показали, что невротомия седалищного нерва у крыс замедляет продольный рост костей задних лап и ухудшает заживление переломов [3, 4]. Кроме того, у новорожденных мышей, которым вводили капсаицин для химического разрушения сенсорных нервов, наряду со снижением болевой чувствительности, изменялась структура костей в виде уменьшения трабекулярной части кости, по сравнению с контрольной группой [5]. Эти результаты, полученные на грызунах, согласуются с тем, что у пациентов с нарушением функции нервов замедляется консолидация костей после переломов [6, 7], а у пациентов с последствиями интранатальной травмы плечевого сплетения отмечаются укорочение, а также замедленная оссификация сегментов поврежденной конечности, по сравнению с неповрежденной [8, 9].

Регулирование ремоделирования костной ткани — сложный многофакторный процесс, который контролируется эндокринными, паракринными механическими факторами [10, 11]. Почти два десятилетия назад исследования на животных показали, что в дополнение к этим механизмам метаболизм костной ткани контролируется нервной системой [12].

Доказательство регулирования центральной нервной системой метаболизма костной ткани началось с открытия, что лептин — гормон, образующийся исключительно в жировой ткани [13], влияет на кость [12, 14]. Лептин — гормон, вырабатываемый адипоцитами, подавляет аппетит и способствует расходу энергии, в первую очередь за счет своего воздействия на дугообразное ядро гипоталамуса [15]. Учитывая, что адипоциты и остеобласты дифференцируют из мезенхимальных стволовых клеток, можно предположить наличие перекрестного взаимодействия между этими двумя клетками. Исследования показали, что лептин функционирует как остеогенный гормон, напрямую воздействуя на рецепторы лептина на остеобластах [16, 17], уменьшая дифференциацию и пролиферацию остеокластов, либо напрямую, либо косвенно влияя на соотношение остеопротегерина и лиганда RANK [18].

В дальнейшем были идентифицированы другие центральные регуляторы метаболизма костей, включая нейропептид Y, серотонин, эндоканнабиноиды, кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт, адипонектин, мелатонин и нейромедин U, контролирующие дифференциацию, пролиферацию и функцию остеобластов и остеокластов [11, 19, 20].

Еще до выявления этого «центрального контроля» костной ткани предполагали, что нервная система контролирует развитие и поддержание целостности костей. В 1868 г. французский невролог J.M. Charcot подробно описал патологию суставов с прогрессирующей дегенерацией костей и мягких тканей у пациентов с сифилитическим поражением спинного мозга, при котором выявляли атрофию, склерозирование задних столбов спинного мозга, дегенерацию волокон в составе задних корешков. J.M. Charcot предположил, что нервы в костях выполняют трофическую функцию. Он считал, что разрушение нервов нарушает подачу факторов роста к кости и суставу, что приводит к разрушению суставов. Таким образом, J.M. Charcot заложил основу нейротрофической теории роста и развития костной ткани [21]. Почти сразу же это встретило противодействие со стороны теоретиков нейротравматологии во главе с A.W. Volkmann и R.L.K. Virchow, которые утверждали, что повреждение нервов приводит к потере периферической чувствительности, что в свою очередь способствует повторной травме, которая опережает заживление. Эта теория была подтверждена серией экспериментов по сенсорной денервации у животных. L. Eloesser в 1917 г. и K.B. Corbin и J.C. Hinsey в 1939 г. пришли к выводу, что одной лишь потери чувствительности недостаточно для того, чтобы вызвать нейропатическую остеоартропатию, поскольку у денервированных животных нарушалась походка, что приводило к неадекватной нагрузке, и, вероятно, на этом фоне у денервированных животных развивались поражения костей и суставов [22]. В 1980-х годах появились публикации, посвященные нейроваскулярной теории, согласно которой нарушение симпатической иннервации способствовало нарушению тонуса сосудов, что обусловливало избыточный приток крови к пораженным суставам, вызывая резорбцию кости, а также повышенную восприимчивость кости к незначительной травме [23, 24].

Развитие методов иммуногистохимии позволило A.A. Bjurholm и соавт. идентифицировать сенсорные нервные волокна в костях крысы путем определения выделяемых ими нейропептидов, которые преимущественно были обнаружены рядом с зоной роста кости и в надкостнице, то есть в областях с высокой остеогенной активностью [25]. Дальнейшие исследования нервных волокон в костной ткани показали, что нейропептиды, выделяемые нервными волокнами, играют значимую роль в ремоделировании кости, что может свидетельствовать об их участии в развитии и формировании скелета.

В настоящее время считается, что кость иннервируется сенсорной, симпатической и парасимпатической нервной системой [19], а представление о взаимосвязи костной и нервной системы объединяет нейротрофическую, нейротравматическую и нейроваскулярную теории [11, 19, 26]. Действительно, трофические сигналы и защитная боль, а также регуляция кровотока — неотъемлемые компоненты нервной регуляции костной системы.

Цель — проанализировать публикации, посвященные вкладу сенсорной иннервации в формирование и поддержание метаболизма костной ткани, а также патофизиологическим механизмам, лежащим в основе боли в костях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск данных осуществляли в базах научной литературы PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, Crossref, eLibrary. В процессе написания статьи применяли метод анализа и синтеза информации. Большая часть работ, включенных в анализ, опубликована за последние 20 лет. Были использованы следующие ключевые слова: «иннервация костной ткани», «сенсорная иннервация костной ткани», «bone innervation», «sensory bone innervation».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сенсорной системой называют часть нервной системы, состоящую из воспринимающих элементов: сенсорных рецепторов, получающих стимулы из внешней или внутренней среды; нервных путей, передающих информацию от рецепторов в мозг, и тех частей мозга, которые перерабатывают и анализируют эту информацию [19].

Сенсорные нервы экспрессируют CGRP (кальцитонин-ген родственный пептид) и SP (вещество Р) в качестве основных нейротрансмиттеров, регулируя гомеостаз костей [27]. Эфферентная активность сенсорных нервов наиболее очевидна при нейрогенном воспалении после повреждения тканей, когда высвобождение нейропептидов, таких как CGRP и SP, способствует вазодилатации и экстравазации плазмы соответственно. Наличие нейрогенного воспаления в кости подтверждается исследованием на модели спондилита у крыс, у которых химическая денервация сенсорных нервов подавляла вазодилатацию и спектр воспалительных клеток в костном мозге [28] CGRP существует в двух основных изоформах (α и β), влияние которых на остеогенез включает активацию рецепторов CGRPα и CGRPβ для стимуляции остеогенеза через пути цАМФ или протеинкиназы C или активацию митоза мезенхимальных стволовых клеток. CGRP увеличивает образование кости остеобластами посредством стимуляции сигнализации Wnt и ингибирования апоптоза [29]. Кроме того, CGRP ингибирует дифференциацию и функцию остеокластов [30, 31]. В соответствии с этим у мышей с отсутствием αCGRP снижалось образование костной ткани [31]. Это коррелирует с данными Y. Yang и соавт., которые в экспериментальном исследовании на крысах установили, что сенсорная ризотомия через 8 нед. приводила к снижению уровня нейропептидa CGRP, уменьшению активности остеобластов, активации остеокластов и, как следствие, к снижению образования костной ткани у крыс по сравнению с контрольной группой [32].

Сенсорные нервы влияют на хондрогенез. Традиционно считается, что суставной хрящ лишен иннервации, тем не менее хондроциты экспрессируют SP и αCGRP, а также рецепторы этих нейротрансмиттеров [33]. В зарубежной научной литературе представлен ряд исследований, доказывающих существование нервных волокон в суставном хряще в определенный период времени. A. Hedberg и соавт. продемонстрировали временное наличие нервных волокон в хрящевых каналах в начале вторичной оссификации в коленном суставе крысы [34]. W. Schwab и R.H. Funk выявили, что в колене взрослой крысы нервные волокна часто обнаруживают в надкостнице, а некоторые тонкие ветви нервных волокон проникают во внешние слои суставного хряща [35]. Кроме того, косвенные признаки присутствия нервных волокон отмечены в поверхностной зоне хряща крестцово-подвздошного сустава у взрослых людей и хрящевых каналах в суставах плода и младенца [36, 37]. По данным W. Schwab и соавт., нервные волокна из надкостницы около суставного хряща не только входят в гиалиновый хрящ, но и вступают в тесный контакт с соседними хондроцитами на расстоянии менее 1 мкм [38].

Z. Wang и соавт. при использовании методов иммунофлуоресцентного анализа и электронной микроскопии хряща бедренной кости однодневных, пятидневных и десятидневных крыс вывили миелинизированные нервные волокна во внеклеточном матриксе суставного хряща. По сравнению с результатами исследования миелиновой оболочки нервных волокон у однодневных крыс, у пятидневных отмечалась ее более рыхлая структура, у 10-дневных уже наблюдали признаки ее выраженной дегенерации. Z. Wang и соавт. показали, что нервные волокна образуют синаптические контакты с хондроцитами суставного хряща на ранней стадии, а затем постепенно дегенерируют в ходе развития хондроцитов. Образование SP и нейропептида Y (нейропептид симпатических нервных волокон) значительно увеличивается в суставном хряще в этот самый период. Эти результаты указывают на то, что нервные волокна и выделяемые ими нейропептиды могут оказывать важное влияние на развитие суставного хряща [39]. Это, вероятно, подтверждает вывод A. Hedberg и соавт. [34] о том, что нервные волокна можно выявить только в период развития хряща. A. Opolka и соавт. в эксперементальнои исследовании in vitro продемонстрировали, что экзогенный SP дозозависимо увеличивал скорость пролиферации хондроцитов суставной поверхности ребра новорожденных мышей, на основании этих результатов авторы заключили, что SP модулируют метаболическую активность хондроцитов [33].

По мнению большинства исследователей, иннервация кости начинается одновременно с эндохондральной оссификацией [25, 40]. F. De Castro впервые обнаружил нервные волокна в локусах эндохондральной оссификации еще в 1925 г. [19]. Это согласуется с данными W. Calvo и R.J. Haas, которые в 1967 г. в экспериментальном исследовании на крысах также выявили нервные волокна на этапе эндохондральной оссификации [41]. Однако исследовать механизмы взаимодействия сенсорных нервов и хондроцитов стало возможно только через 30 лет, благодаря развитию методов молекулярной биологии.

В кости почти все тонкие миелинизированные и немиелинизированные сенсорные нервы экспрессируют нейротрофический рецептор — тропомиозин-рецепторную киназу A (TrkA). Это рецепторы с высоким сродством к фактору роста нервов (nerve growth factor, NGF) [42]. NGF относится к семейству нейротрофинов, необходимых для нормального роста, пролиферации и регенерации нейронов. Он выполняет проноцицептивные функции, способствуя сенсибилизации периферических и центральных сенсорных нейронов и потенциально стимулируя прорастание нейронов в местах их повреждения [43]. L.F. Reichardt на модели мыши доказал, что продуцируемый клетками — предшественниками хондроцитов фактор роста нервов функционирует как скелетный нейротрофин, активируя TrkA [44].

R.E. Tomlison и соавт. в экспериментальном исследовании на мышах продемонстрировали, что в развивающейся бедренной кости сенсорные нервы, экспрессирующие TrkA, достигают перихондриальной поверхности развивающейся кости на 14,5-й день эмбрионального развития. Это происходит в ответ на выработку NGF клетками — предшественниками хондроцитов. На 16,5-й и 18,5-й дни эмбрионального развития NGF не образовывался исключительно в перихондриальной области и определялся на вновь формирующихся поверхностях кости. После рождения плотность нервов в кости продолжает увеличиваться, совпадая с моделированием и ремоделированием кости, необходимыми для формирования длинных костей [25]. Сенсорные нервные аксоны, экспрессирующие CGRP и вещество P, присутствуют в первые сутки после рождения в эпифизе бедренной кости крысы [40]. Подобно инвазии сенсорных нервов в первичный центр оссификации, сенсорные нервные волокна, которые экспрессируют TrkA, входят во вторичный центр оссификации через хрящевые каналы, реагируя на образование NGF хондроцитами в эпифизе. Cенсорные нервы, вырабатывающие TrkA, также способствуют сосудистой инвазии кости как первичных, так и вторичных центров оссификации [26]. И это согласуется с предыдущими публикациями Y.S. Mukouyama и соавт., которые в эксперименте in vitro показали, что сенсорные нервы «предоставляют шаблон», определяющий схему разветвления кровеносных сосудов в коже посредством локальной секреции фактора роста эндотелия сосудов [45].

Инактивация сигнализации TrkA во время эмбриогенеза у мышей нарушала формирование иннервации костей и приводила к задержке сосудистой инвазии первичных и вторичных центров оссификации, уменьшала количество клеток — предшественников хондроцитов Osx и длину и объем бедренной кости при рождении [26].

Сенсорные нервы также участвуют в интрамембранозной оссификации и ремоделировании плоских костей, однако этот процесс подробно не изучен. Тем не менее у мышей блокада сигнализации TrkA in vivo замедлила сенсорную иннервацию костей развивающегося черепа, обусловливая преждевременное закрытие черепных швов [46].

У человека мутации в гене TRK1 становятся причиной врожденной сенсорной нейропатии с ангидрозом — крайне редкого наследственного заболевания, характеризуемого нарушениями периферической иннервации и процессов потоотделения, при котором отмечается низкий рост, ранняя потеря зубов и замедленная консолидация переломов [47]. По мнению R.E. Tomlinson и соавт., сенсорные нервы, экспрессирующие TrkA, играют важную роль в развитии и росте костей в течение жизни [26].

Тем не менее первоначальной мотивацией для исследования функции сенсорных нервов в костях было изучение механизмов костной боли и методов ее купирования.

В настоящее время острую, рецидивирующую и хроническую боль в костях и суставах в основном купируют нестероидные противовоспалительные препараты и опиоиды [48]. Однако выбор этого класса анальгетиков основан на предположении, что патогенетические механизмы боли в костях и других тканях организма не сильно различаются [49].

Выделяют два типа сенсорных нервных волокон, которые участвуют в передаче ноцицептивной информации в костях: A-дельта- и C-волокна, каждый из которых имеет свои скорость проведения, нейротрансмиттеры, рецепторы, характер иннервации и функции [50, 51]. А-альфа- и А-бетта-волокна существенно не влияют на проведение болевых импульсов в костях [49].

На экспериментальной модели боли в кости вследствие перелома на крысах было показано, что ноцицептивная информация в основном проводится по А-дельта- и С-волокнам [52]. А-дельта-волокна миелинизированы и образуют TrkA, рецептор фактора роста нервов (NGF) и нейрофиламент 200 кДа (NF200), промежуточный нейрофиламент цитоскелета [53]. С-волокна не миелинизированы и вырабатывают TrkA, вещество Р, CGRP [54]. Как С-волокна, так и А-дельта-волокна иннервируют костномозговой канал, кортикальную кость и надкостницу [55].

А-дельта- и С-волокна в основном (>90 %) расположены в камбиальном слое и организованы в виде сети [52, 56], поэтому способны распознавать механические нарушения, такие как сжатие, растяжение или давление, которые могут быть вызваны переломом кости. Кортикальная кость иннервируется А-дельта- и С-волокнами, которые проходят через фолькмановские и гаверсовы каналы вместе с кровеносными сосудами [50]. Ранее считалось, что иннервация волокнами сенсорных нервов наиболее выражена в надкостнице, затем в костном мозге и кортикальной кости в соотношении 100 : 2 : 0,1 [54]. Это подтверждает широко распространенную классическую концепцию о том, что для возникновения боли в костях необходимо вовлечение в патологический процесс надкостницы [51].

М. Sayilekshmy и соавт. сообщили, что сенсорная иннервация человеческой кости была наибольшей в кортикальных порах, затем в надкостнице и костном мозге [57], но не определили распространенность А-дельта- и С-волокон. Кроме того, исследование было проведено на костях пациентов с гиперпаратиреозом, поэтому эти результаты не могут распространяться на здоровую популяцию. Однако D.B. Mach и соавт. показали, что костный мозг и минерализованная кость содержат большее количество сенсорных волокон, чем надкостница [50]. Это позволяет объяснить, почему пациенты со злокачественными образованиями костного мозга, которые явно не распространяются на надкостницу, часто жалуются на боли в костях [58].

А-дельта- и С-волокна в норме активируются только при механической деформации, локальном ацидозе или повышении внутрикостного давления. Эти стимулы передаются от кости к дорсальному рогу спинного мозга и к определенным областям головного мозга, что приводит к болевым ощущениям [59].

Из-за высокой скорости проводимости А-дельта-волокон считается, что они передают острое ощущение резкой боли, возникающей после перелома. Эта боль непродолжительна, так как ограничена небольшой площадью повреждения. Механочувствительные А-дельта- и С-волокна продолжают раздражаться после перелома, пока не будут перемещены в исходное положение. Репозиция и фиксация перелома уменьшают механическую деформацию (то есть растяжение надкостницы) и, следовательно, раздражение А-дельта-волокон и связанную с этим боль. После иммобилизации перелома пациент ощущает более тупую или жгучую боль, которая длится дольше и проводится немиелинизированными С-волокнами, поскольку скорость их проведения ниже по сравнению со скоростью А-дельта-волокон [49]. Кроме того, в течение нескольких часов после первичного перелома ноющая боль, проводимая С-волокнами, вероятно, поддерживается воспалительными медиаторами, выделяемыми из остеобластов, остеокластов и иммунных клеток. Эти факторы включают брадикинин, простагландин Е2, серотонин, фактор некроза опухоли-α, колонийстимулирующие факторы, фактор роста нервов и другие [60], которые обусловливают повышение чувствительности ноцицепторов к воздействию раздражения [49, 61]. NGF непосредственно влияет на ноцицепторы, активируя клетки воспалительного ответа и усиливая синтез медиаторов боли и воспаления [61].

Остеокласты отличаются высокой концентрацией лизосом, содержащих набор кислых гидролаз, участвующих в расщеплении макромолекул остеоида, характеризуются высокой активностью Н+-АТФазы, карбоангидразы, а также способностью выделять в среду изофермент кислой фосфатазы. Во время резорбции кости остеокласты выделяют протоны Н+ с помощью плазматической Н+-АТФазы, которые снижают рН и активируют кислоточувствительные ионные каналы на А-дельта- и С-волокнах [62]. Экспериментальные исследования на моделях грызунов показали, что А-дельта- и С-волокна в кости вырабатывают кислоточувствительные ионные каналы, ASIC1 и ASIC3. Эти ионные каналы активируются, когда происходит локальное снижение pH (примерно до 4) [63].

При злокачественных образованиях кости или при заболеваниях костной системы, которые сопровождаются значимым повышением активности остеокластов, отмечается локальный ацидоз, который также обусловливает боль в костях. Для лечения злокачественных образований костей, несовершенного остеогенеза и остеопороза широко используют бисфосфонаты, которые подавляют активность остеокластов и, следовательно, уменьшают резорбцию костной ткани, тем самым повышая pH и облегчая боль в костях [62]. Таким образом, подобно стабилизации перелома, активация А-дельта- и С-волокон может быть уменьшена путем нормализации рН.

NGF может высвобождаться из иммунных клеток после травмы кости или опухолевых клеток и впоследствии связывается с ноцицепторами, в которых присутствует TrkA, что приводит к фосфорилированию ионных каналов и рецепторов [42]. В частности, связывание NGF вызывает фосфорилирование ионных каналов TrpV1 и ASIC3, делая А-дельта- и С-волокна более чувствительными к изменениям рН [58]. Взаимодействие TrkA с NGF, способствующее открытию ряда лигандзависимых трансмембранных каналов, может приводить к болевому синдрому отсроченно, через часы или даже дни. В таком случае комплекс NGF–TrkA подвергается инфлюксу и затем, благодаря ретроградному внутриаксональному току цитоплазмы, способен перемещаться к ядру нейрона и активировать экспрессию ряда генов, ответственных за синтез цитокинов, нейромедиаторов, рецепторов и компонентов клеточных каналов. Описаны три основных внутриклеточных сигнальных пути, инициируемых после взаимодействия NGF и TrkA: фосфолипазный C-γ (PLCγ), ассоциированный с митоген-активированной протеинкиназой (MAPK)/Erk и ассоциированный с фосфоинозитид 3-киназой (PI3K) [61].

Блокада активности NGF широко исследована на различных животных моделях скелетной боли. Антитела к NGF значительно уменьшают боль в костях у мышей, связанную с остеосаркомой, а также разрастание нервных волокон, обусловленное опухолью в доклинической модели метастатического рака предстательной железы [64, 65]. Кроме того, антитела к NGF уменьшают «болевое поведение», связанное с переломами костей у мышей [54]. A.E. Rapp и соавт. показали, что аналгезия с использованием антител к NGF может быть достигнута без влияния на результаты консолидации переломов [66], хотя Z. Li и соавт. свидетельствуют, что подавление активации TrkA ухудшает заживление стрессовых переломов у мышей [67]. Результаты экспериментального исследования на крысах демонстрируют, что местное применение NGF при переломах ребер сократило время их консолидации [68], а в исследовании на кроликах NGF уменьшал сроки формирования дистракционного регенерата [69]. Однако антитела к NGF не купировали боль, связанную с повреждением кожных покровов [54]. Это подтверждает, что кожа и кость иннервируются разными типами сенсорных волокон [70].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сенсорные волокна — важное звено нервной регуляции метаболизма костной и хрящевой ткани. Клетки костной и хрящевой ткани содержат рецепторы сенсорных нейротрансмиттеров, благодаря которым могут реагировать на стимулы сенсорных нервных волокон. Нарушение сенсорной иннервации приводит к ухудшению ремоделирования костей, а также замедлению процессов эндохондральной оссификации и, следовательно, роста и развития костей. Это необходимо учитывать, особенно у тех пациентов, у которых нарушение иннервации костей произошло в раннем возрасте.

Сенсорные нервные волокна, восприимчивые к ноцицептивной информации, иннервируют все структурные отделы кости (то есть костномозговой канал, кортикальную кость и надкостницу). Тип боли в костях (острая, диффузная или ноющая) определяется не только локализацией повреждения, но и характером патологического процесса. Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе боли, важно для назначения патогенетически обоснованного лечения боли в костях.

Механизмы взаимодействия костной-хрящевой и нервной системы до конца не изучены. Необходимы дальнейшие исследования, которые будут способствовать улучшению понимания метаболизма костной и хрящевой ткани, а также патогенеза различных заболеваний костей и суставов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: А.М. Ходоровская — разработка концепции, поиск и анализ литературы, подготовка текста; О.Е. Агранович — окончательное редактирование; М.В. Савина, Ю.Е. Гаркавенко — этапное редактирование; Е.В. Мельченко, И.Э. Горелик, Я.А. Филин — поиск и анализ литературных данных.

×

Об авторах

Алина Михайловна Ходоровская

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: alinamyh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2772-6747
SPIN-код: 3348-8038
Россия, Санкт-Петербург

Ольга Евгеньевна Агранович

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: olga_agranovich@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-6655-4108
SPIN-код: 4393-3694

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Маргарита Владимировна Савина

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: drevma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8225-3885
SPIN-код: 5710-4790

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Евгеньевич Гаркавенко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: yurijgarkavenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9661-8718
SPIN-код: 7546-3080

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Яна Альбертовна Филин

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: filin_yana@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0778-6396
Россия, Санкт-Петербург

Константин Эрнстович Горелик

Сертоловская городская больница

Email: tmsk@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-2151-1815
SPIN-код: 3454-5743

канд. мед. наук

Россия, Сертолово

Список литературы

  1. Kumar A., Brockes J.P. Nerve dependence in tissue, organ, and appendage regeneration // Trends Neurosci. 2012. Vol. 35, N 11. P. 691–699. doi: 10.1016/j.tins.2012.08.003
  2. Uygur A., Lee R.T. Mechanisms of cardiac regeneration // Dev Cell. 2016. Vol. 36, N 4. P. 362–374. doi: 10.1016/j.devcel.2016.01.018
  3. Garcés G.L., Santandreu M.E. Longitudinal bone growth after sciatic denervation in rats // J Bone Joint Surg Br. 1988. Vol. 70, N 2. P. 315–318. doi: 10.1302/0301-620X.70B2.3346314
  4. Madsen J.E., Hukkanen M., Aune A.K., et al. Fracture healing and callus innervation after peripheral nerve resection in rats // Clin Orthop Relat Res. 1998. N 351. P. 230–240.
  5. Heffner M.A., Anderson M.J., Yeh G.C., et al. Altered bone development in a mouse model of peripheral sensory nerve inactivation // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2014. Vol. 14, N 1. P. 1–9.
  6. Santavirta S., Konttinen Y.T., Nordstrom D., et al. Immunologic studies of nonunited fractures // Acta Orthop Scand. 1992. Vol. 63, N 6. P. 579–586.
  7. Nagano J., Tada K., Masatomi T., et al. Arthropathy of the wrist in leprosy – what changes are caused by long-standing peripheral nerve palsy? // Arch Orthop Trauma Surg. 1989. Vol. 108, N 4. P. 210–217. doi: 10.1007/BF00936203
  8. Bae D.S., Ferretti M., Waters P.M. Upper extremity size differences in brachial plexus birth palsy // Hand (NY). 2008. Vol. 3, N 4. P. 297–303. doi: 10.1007/s11552-008-9103-5
  9. Danisman M., Emet A., Kocyigit I.A., et al. Examination of upper extremity length discrepancy in patients with obstetric brachial plexus paralysis // Children (Basel). 2023. Vol. 10, N 5. P. 876. doi: 10.3390/children10050876
  10. Frost H.M. On our age-related bone loss: insights from a new paradigm // J Bone Miner Res. 1997. Vol. 12, N 10. P. 1539–1546. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.10.1539
  11. Dimitri P., Rosen C. The central nervous system and bone metabolism: an evolving story // Calcif Tissue Int. 2017. Vol. 100, N 5. P. 476–485. doi: 10.1007/s00223-016-0179-6
  12. Ducy P., Amling M., Takeda S., et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass // Cell. 2000. Vol. 100, N 2. P. 197–207. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81558-5
  13. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1995. Vol. 374, N 6505. P. 425–432 doi: 10.1038/372425a0
  14. Takeda S., Elefteriou F., Levasseur R., et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system // Cell. 2002. Vol. 111, N 3. P. 305–317. doi: 10.1016/s0092-8674(02)01049-8
  15. Halaas J.L., Gajiwala K.S., Maffei M., et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene // Science. 1995. Vol. 269, N 5223. P. 543–546. doi: 10.1126/science.7624777
  16. Thomas T., Gori F., Khosla S., et al. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes // Endocrinology. 1999. Vol. 140, N 4. P. 1630–1638. doi: 10.1210/endo.140.4.6637
  17. Cornish J., Callon K.E., Bava U., et al. Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo // J Endocrinol. 2002. Vol. 175, N 2. P. 405–415. doi: 10.1677/joe.0.1750405
  18. Holloway W.R., Collier F.M., Aitken C.J., et al. Leptin inhibits osteoclast generation // J Bone Miner Res. 2002. Vol. 17, N 2. P. 200–209. doi: 10.1359/jbmr.2002.17.2.200
  19. Brazill J.M., Beeve A.T., Craft C.S., et al. Nerves in bone: evolving concepts in pain and anabolism // J Bone Miner Res. 2019. Vol. 34, N 8. P. 1393–1406. doi: 10.1002/jbmr.3822
  20. Tomlinson R.E., Christiansen B.A., Giannone A.A., et al. The role of nerves in skeletal development, adaptation, and aging // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 646. doi: 10.3389/fendo.2020.00646
  21. Sanders L.J. The Charcot foot: historical perspective 1827–2003 // Diabetes Metab Res Rev. 2004. Vol. 20, N S1. P. S4–S8. doi: 10.1002/dmrr.451
  22. Corbin K.B., Hinsey J.C. Influence of the nervous system on bone and joints // Anat Rec. 1939. Vol. 75, N 3. P. 307–317. doi: 10.1002/ar.1090750305
  23. Bajaj D., Allerton B.M., Kirby J.T., et al. Muscle volume is related to trabecular and cortical bone architecture in typically developing children // Bone. 2015. Vol. 81. P. 217–227. doi: 10.1016/j.bone.2015.07.014
  24. Edmonds M.E., Clarke M.B., Newton S., et al. Increased uptake of bone radiopharmaceutical in diabetic neuropathy // Q J Med. 1985. Vol. 57, N 3–4. P. 843–855. doi: 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067929
  25. Bjurholm A., Kreicbergs A., Brodin E., et al. Substance P- and CGRP-immunoreactive nerves in bone // Peptides. 1988. Vol. 9, N 1. P. 165–171. doi: 10.1016/0196-9781(88)90023-x
  26. Tomlinson R.E., Li Z., Li Z., et al. NGF-TrkA signaling in sensory nerves is required for skeletal adaptation to mechanical loads in mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2017. Vol. 114, N 18. P. E3632–E3641. doi: 10.1073/pnas.1701054114
  27. Cornish J., Callon K. E., Lin C. Q., et al. Comparison of the effects of calcitonin gene-related peptide and amylin on osteoblasts // J Bone Miner Res. 1999. Vol. 14, N 8. P. 1302–1309. doi: 10.1359/jbmr.1999.14.8.1302
  28. Chen H., Hu B., Lv X., et al. Prostaglandin E2 mediates sensory nerve regulation of bone homeostasis // Nat Commun. 2019. Vol. 10, N 1. doi: 10.1038/s41467-018-08097-7
  29. Mrak E., Guidobono F., Moro G., et al. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) inhibits apoptosis in human osteoblasts by β-catenin stabilization // J Cell Physiol. 2010. Vol. 225, N 3. P. 701–708. doi: 10.1002/jcp.22266
  30. Elefteriou F., Ahn J., Takeda S., et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART // Nature. 2005. Vol. 434, N 7032. P. 514–520. doi: 10.1038/nature03398
  31. Schinke T., Liese S., Priemel M., et al. Decreased bone formation and osteopenia in mice lacking alpha-calcitonin gene-related peptide // J Bone Miner Res. 2004. Vol. 19, N 12. P. 2049–2056. doi: 10.1359/JBMR.040915
  32. Yang Y., Zhou J., Liang C., et al. Effects of highly selective sensory/motor nerve injury on bone metabolism and bone remodeling in rats // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2022. Vol. 22, N 4. P. 524–535.
  33. Opolka A., Straub R.H., Pasoldt A., et al. Substance P and norepinephrine modulate murine chondrocyte proliferation and apoptosis // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, N 3. P. 729–739. doi: 10.1002/art.33449
  34. Hedberg A., Messner K., Persliden J., et al. Transient local presence of nerve fibers at onset of secondary ossification in the rat knee joint // Anat Embryol (Berl). 1995. Vol. 192, N 3. P. 247–255. doi: 10.1007/BF00184749
  35. Schwab W., Funk R.H. Innervation pattern of different cartilaginous tissues in the rat // Acta Anat. 1998. Vol. 163, N 4. P. 184–190. doi: 10.1159/000046497
  36. Strange-Vognsen H.H., Laursen H. Nerves in human epiphyseal uncalcified cartilage // J Pediatr Orthop B. 1997. Vol. 6, N 1. P. 56–58. doi: 10.1097/01202412-199701000-00012
  37. Szadek K.M., Hoogland P.V., Zuurmond W.W., et al. Possible nociceptive structures in the sacroiliac joint cartilage: an immunohistochemical study // Clin Anat. 2010. Vol. 23, N 2. P. 192–198. doi: 10.1002/ca.20908
  38. Schwab W., Bilgiçyildirim A., Funk R.H. Microtopography of the autonomic nerves in the rat knee: a fluorescence microscopic study // Anat Rec. 1997. Vol. 247, N 1. P. 109–118. doi: 10.1002/(SICI)1097-0185(199701)247:1<109::AID-AR13>3.0.CO;2-T
  39. Wang Z., Liu B., Lin K., et al. The presence and degradation of nerve fibers in articular cartilage of neonatal rats // J Orthop Surg Res. 2022. Vol. 17, N 1. P. 331. doi: 10.1186/s13018-022-03221-2
  40. Sisask G., Bjurholm A., Ahmed M., et al. Ontogeny of sensory nerves in the developing skeleton // Anat Rec. 1995. Vol. 243, N 2. P. 234–240. doi: 10.1002/ar.1092430210
  41. Calvo W., Haas R.J. Die histogenese des knochenmarks der ratte: nervale versorgung, knochenmarkstroma und ihre beziehung zur blutzellbildung // Z Zellforsch. 1969. Vol. 95. P. 377–395. doi: 10.1007/BF00995211
  42. Nencini S., Ringuet M., Kim D.H., et al. Mechanisms of nerve growth factor signaling in bone nociceptors and in an animal model of inflammatory bone pain // Mol Pain. 2017. Vol. 13. ID: 1744806917697011. doi: 10.1177/1744806917697011
  43. Testa G., Cattaneo A., Capsoni S. Understanding pain perception through genetic painlessness diseases: the role of NGF and proNGF // Pharmacol Res. 2021. Vol. 169. ID: 105662. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105662
  44. Reichardt L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006. Vol. 361, N 1473. P. 1545–1564. doi: 10.1098/rstb.2006.1894
  45. Mukouyama Y.S., Shin D., Britsch S., et al. Sensory nerves determine the pattern of arterial differentiation and blood vessel branching in the skin // Cell. 2002. Vol. 109, N 6. P. 693–705. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00757-2
  46. Tower R.J., Li Z., Cheng Y.H., et al. Spatial transcriptomics reveals a role for sensory nerves in preserving cranial suture patency through modulation of BMP/TGF-β signaling // Proc Natl Acad Sci USA. 2021. Vol. 118, N 42. ID: e2103087118. doi: 10.1073/pnas.2103087118
  47. Bonkowsky J.L., Johnson J., Carey J.C., et al. An infant with primary tooth loss and palmar hyperkeratosis: a novel mutation in the NTRK1 gene causing congenital insensitivity to pain with anhidrosis // Pediatrics. 2003. Vol. 112, N 3. P. e237–e241. doi: 10.1542/peds.112.3.e237
  48. Frost C.Ø., Hansen R.R., Heegaard A.M. Bone pain: current and future treatments // Curr Opin Pharmacol. 2016. Vol. 28. P. 31–37. doi: 10.1016/j.coph.2016.02.007
  49. Oostinga D., Steverink J.G., van Wijck A.J.M., et al. An understanding of bone pain: a narrative review // Bone. 2020. Vol. 134. ID: 115272 doi: 10.1016/j.bone.2020.115272
  50. Mach D.B., Rogers S.D., Sabino M.C., et al. Origins of skeletal pain: sensory and sympathetic innervation of the mouse femur // Neuroscience. 2002. Vol. 113, N 1. P. 155–166. doi: 10.1016/s0306-4522(02)00165-3
  51. Ivanusic J.J. Size, neurochemistry, and segmental distribution of sensory neurons innervating the rat tibia // J Comp Neurol. 2009. Vol. 517, N 3. P. 276–283. doi: 10.1002/cne.22160
  52. Jimenez-Andrade J.M., Mantyh W.G., Bloom A.P., et al. A phenotypically restricted set of primary afferent nerve fibers innervate the bone versus skin: therapeutic opportunity for treating skeletal pain // Bone. 2010. Vol. 46, N 2. P. 306–313. doi: 10.1016/j.bone.2009.09.013
  53. Jimenez-Andrade J.M., Martin C.D., Koewler N.J., et al. Nerve growth factor sequestering therapy attenuates non-malignant skeletal pain following fracture // Pain. 2007. Vol. 133, P. 183–196. doi: 10.1016/j.pain.2007.06.016
  54. Castaneda-Corral G., Jimenez-Andrade J.M., Bloom A.P., et al. The majority of myelinated and unmyelinated sensory nerve fibers that innervate bone express the tropomyosin receptor kinase A // Neuroscience. 2011. Vol. 178. P. 196–207. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.01.039
  55. Ivanusic J.J. Molecular mechanisms that contribute to bone marrow pain // Front Neurol. 2017. Vol. 8. P. 458. doi: 10.3389/fneur.2017.00458
  56. Martin C.D., Jimenez-Andrade J.M., Ghilardi J.R., et al. Organization of a unique net-like meshwork of CGRP+ sensory fibers in the mouse periosteum: implications for the generation and maintenance of bone fracture pain // Neurosci Lett. 2007. Vol. 427, N 3. P. 148–152. doi: 10.1016/j.neulet.2007.08.055
  57. Sayilekshmy M., Hansen R.B., Delaissé J.M., et al. Innervation is higher above bone remodeling surfaces and in cortical pores in human bone: lessons from patients with primary hyperparathyroidism // Sci Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 5361. doi: 10.1038/s41598-019-41779-w
  58. Yoneda T., Hiasa M., Okui T., et al. Cancer-nerve interplay in cancer progression and cancer-induced bone pain // J Bone Miner Metab. 2023. Vol. 41, N 3. P. 415–427. doi: 10.1007/s00774-023-01401-6
  59. Ivanusic J.J., Sahai V., Mahns D.A. The cortical representation of sensory inputs arising from bone // Brain Res. 2009. Vol. 1269. P. 47–53. doi: 10.1016/j.brainres.2009.03.001
  60. Cook A.D., Christensen A.D., Tewari D., et al. Immune cytokines and their receptors in inflammatory pain // Trends Immunol. 2018. Vol. 39. P. 240–255. doi: 10.1016/j.it.2017.12.003
  61. Denk F., Bennett D.L., McMahon S.B. Nerve growth factor and pain mechanisms // Annu Rev Neurosci. 2017. Vol. 40, P. 307–325. doi: 10.1146/annurev-neuro-072116-031121
  62. Ringe J.D., Body J.J. A review of bone pain relief with ibandronate and other bisphosphonates in disorders of increased bone turnover // Clin Exp Rheumatol. 2007. Vol. 25, N 5. P. 766–774.
  63. Hiasa M., Okui T., Allette Y.M., et al. Bone pain induced by multiple myeloma is reduced by targeting V-ATPase and ASIC3 // Cancer Res. 2017. Vol. 77, N 6. P. 1283–1295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3545
  64. Sevcik M.A., Luger N.M., Mach D.B., et al. Bone cancer pain: the effects of the bisphosphonate alendronate on pain, skeletal remodeling, tumor growth and tumor necrosis // Pain. 2004. Vol. 111, N 1. P. 169–180. doi: 10.1016/j.pain.2004.06.015
  65. Jimenez-Andrade J.M., Ghilardi J.R., Castañeda-Corral G., et al. Preventive or late administration of anti-NGF therapy attenuates tumor-induced nerve sprouting, neuroma formation, and cancer pain // Pain. 2011. Vol. 152, N 11. P. 2564–2574. doi: 10.1016/j.pain.2011.07.020
  66. Rapp A.E., Kroner J., Baur S., et al. Analgesia via blockade of NGF/TrkA signaling does not influence fracture healing in mice // J Orthop Res. 2015. Vol. 33, N 8. P. 1235–1241. doi: 10.1002/jor.22892
  67. Li Z., Meyers C.A., Chang L., et al. Fracture repair requires TrkA signaling by skeletal sensory nerves // J Clin Invest. 2019. Vol. 129, N 12. P. 5137–5150. doi: 10.1172/JCI128428
  68. Grills B.L., Schuijers J.A., Ward A.R. Topical application of nerve growth factor improves fracture healing in rats // J Orthop Res. 1997. Vol. 15, N 2. P. 235–242. doi: 10.1002/jor.1100150212
  69. Wang L., Zhou S., Liu B., et al. Locally applied nerve growth factor enhances bone consolidation in a rabbit model of mandibular distraction osteogenesis // J Orthop Res. 2006. Vol. 24, N 12. P. 2238–2245. doi: 10.1002/jor.20269
  70. Mantyh P.W. The neurobiology of skeletal pain // Eur J Neurosci. 2014. Vol. 39, N 3. P. 508–519. doi: 10.1111/ejn.12462

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-54261 от 24 мая 2013 г.