Отправить статью по E-mail 
Оценка течения деформации позвоночника у детей с идиопатическим сколиозом на основе исследования полиморфизма генов фолатного цикла
- Авторы: Филиппова А.Н.1, Баиндурашвили А.Г.1, Согоян М.В.1, Хальчицкий С.Е.1, Кокушин Д.Н.1, Хардиков М.А.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
- Выпуск: Том 6, № 2 (2018)
- Страницы: 5-11
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 21.06.2018
- Статья одобрена: 21.06.2018
- Статья опубликована: 22.06.2018
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/8983
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS625-11
- ID: 8983
Цитировать
Аннотация
Актуальность. Одной из распространенных ортопедических патологий у детей 10–18 лет является идиопатический сколиоз, который диагностируют в 2–3 % случаев в общей структуре популяции.
Цель работы — провести сравнительный анализ распределения частоты аллелей и генотипов генов фолатного цикла по полиморфизмам MTHFR 677 С>T (rs 1801133), MTHFR 1298 A>C (rs 1801131), MTR 2756 A>G (rs 1805087), MTRR 66 A>G (rs 1801394) у пациентов с идиопатическим сколиозом и у детей, не имеющих деформации позвоночника; проанализировать взаимосвязь исследованных молекулярно-генетических маркеров с развитием сколиоза.
Материалы и методы. Клинико-генетическое обследование было проведено у 48 детей с идиопатическим сколиозом и у 32 здоровых детей. Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли методом ПЦР.
Результаты исследования и обсуждение. Нами выявлено, что в группе детей с идиопатическим сколиозом процент носителей патологических аллелей и генотипов выше, чем в популяции. Установлено, что у пациентов с идиопатическим сколиозом по сравнению с контрольной группой исследования достоверно выше количество патологических аллелей и генотипов по генам MTHFR (А1289С) и МТRR.
Заключение. В результате исследования установлено, что в группе детей с идиопатическим сколиозом процент носителей патологических аллелей и генотипов выше, чем в популяции.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Деформация позвоночника является одной из распространенных ортопедических патологий детского возраста. У детей 10–18 лет идиопатический сколиоз диагностируют в 2–3 % случаев в общей структуре популяции. Однако характер течения деформации позвоночника у пациентов с идиопатическим сколиозом различен: у одних искривление имеет быстрый темп прогрессирования, у других — величина деформации остается практически неизменной до окончания роста [1].
Согласно данным литературных источников можно выделить несколько групп факторов, имеющих наибольшее значение и оказывающих влияние на характер течения патологического процесса при идиопатическом сколиозе: анатомо-антропометрические параметры деформации позвоночника (величина торсии вершинного позвонка, угол основной дуги деформации по Cobb, специфическая ротация и др.) [2]; генетические наследственные предпосылки, различные мутации генов [3–5]; характеристика состояния окружающих тканей [6]; состояние эндокринной системы и гормональные нарушения [7]; сопутствующие аномалии развития позвоночного канала и спинного мозга [8, 9].
В настоящее время одним из ведущих направлений в исследовании этиологии и патогенеза идиопатического сколиоза является генетический анализ. Было проведено множество исследований по взаимосвязи между формированием деформации позвоночника и генетическими полиморфизмами и мутациями. Исследовали гены, кодирующие структуру соединительной ткани, такие как фибриллин (FBN1), эластин (ELN), коллаген 1-го типа А1 и А2 (COL1A1, COL1A2), коллаген 2-го типа А1 (COL2A1), аггрекан (ACAN). Результаты работ не показали существования взаимосвязи полиморфизма этих генов с темпами прогрессирования идиопатического сколиоза [10, 11].
Несмотря на то что гены ферментов фолатного цикла не исследовали у больных с идиопатическим сколиозом, эти гены отвечают за активность ферментов реакций метилирования, которые ответственны за многие ферментные превращения, включая обмен мелатонина. Учитывая тот факт, что дефицит и аномалии сигнальной системы мелатонина служат одним из этиологических факторов идиопатического сколиоза [12, 13], изменения в генах, отвечающих за кодирование в активности ферментов фолатного цикла, например МТНFR, могут быть связаны с идиопатическим сколиозом [14].
Гены MTHFR, MTR, MTRR наиболее изучены среди генов фолатного цикла. Именно от активности ферментов, кодируемых этими генами, зависит количество и качество конечных продуктов обмена (фолатов) [15, 16].
С точки зрения определения тактики лечения пациента с идиопатическим сколиозом очень важно своевременно оценить характер течения деформации позвоночника на ранних стадиях развития деформации и выделить группу пациентов с прогрессирующим характером течения [17]. Это необходимо для осуществления адекватной терапии с целью коррекции искривления и предотвращения дальнейшего развития искривления. Выявление генетических факторов этиологии идиопатического сколиоза позволит понять дальнейший патогенез заболевания, спрогнозировать ход его развития и предотвратить возможное хирургическое вмешательство.
Целью данной работы стал анализ полиморфизма генов фолатного цикла у детей с прогрессирующим типом идиопатического сколиоза методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Материалы и методы
Объектом исследования стали результаты обследования детей с идиопатическим сколиозом третьей и четвертой степеней с прогрессирующим течением.
Все пациенты и/или их представители дали письменное согласие на обработку персональных данных и участие в исследовании.
Всего за период с 2016 по 2017 г. клиническое и молекулярно-генетическое обследование проведено у 48 детей с прогрессирующим течением идиопатического сколиоза в возрасте от 14 до 18 лет с законченным костным ростом (тест Риссера — 4–5 баллов). Среди обследованных было 10 мальчиков и 38 девочек. Угол деформации варьировал от 38 до 146°, в среднем — 92°. В группу исследования не входили дети младше 14 и старше 18 лет, а также с пороками развития спинного мозга и позвоночного канала. В клинической картине неврологические нарушения не отмечались ни у одного ребенка.
По локализации основных сколиотических дуг в исследование входили пациенты с грудным (32 человека), поясничным (5), грудопоясничным (3) и комбинированным (8) идиопатическим сколиозом (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов основной группы по вариантам деформации позвоночника
Вариант деформации позвоночника | Девочки | Мальчики |
Грудной | 27 | 5 |
Грудопоясничный | 3 | 0 |
Поясничный | 1 | 4 |
S-образный | 7 | 1 |
Всего | 38 | 10 |
У детей с идиопатическим сколиозом проведено молекулярно-генетическое исследование. Исследовали полиморфные варианты генов ключевых ферментов обмена фолатов: MTHFR 677 С>T (rs 1801133), MTHFR 1298 A>C (rs 1801131), MTR 2756 A>G (rs 1805087), MTRR 66 A>G (rs 1801394).
Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили образцы ДНК детей с прогрессирующим течением идиопатического сколиоза, выделенные из лейкоцитов периферической крови.
Для сравнения распределения частот аллелей и генотипов изучаемых полиморфизмов была сформирована контрольная группа, которая состояла из 32 детей в возрасте от 14 до 18 лет, которые не имели ортопедической патологии и деформации позвоночника. Критериями отбора в контрольную группу явились здоровые дети в возрасте от 14 до 18 лет с законченным костным ростом (тест Риссера — 4–5 баллов).
В рамках работы проводили генотипирование четырех полиморфизмов (SNР-маркеры) трех генов: MTHFR 677 С>T (rs 1801133), MTHFR 1298 A>C (rs 1801131), MTR 2756 A>G (rs 1805087), MTRR 66 A>G (rs 1801394).
Анализ генетических полиморфизмов осуществляли наборами реагентов «SNP-Скрин» («Синтол», Россия) для определения однонуклеотидных полиморфизмов ДНК методом ПЦР в режиме реального времени (Real-time ПЦР) на анализаторе CFX96 Touch™ Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA).
В ходе исследования проводили статистическую обработку в программной среде Statistics 6,0. Достоверность различий между группами наблюдений оценивали по непараметрическому парному критерию Стьюдента с двусторонним распределением и определением показателя статистической достоверности. Достоверными считали различия показателей при уровне значимости p < 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Результаты распределения генотипов в группе детей с идиопатическим сколиозом и в контрольной группе представлены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение генотипов у детей в группе с идиопатическим сколиозом и контрольной группе
Ген | Генотип | Идиопатический сколиоз, % n = 48 | Контрольная группа, % n = 32 |
MTHFR | C677С | 54 40 6 | 56 31 13 |
MTHFR | A1298A | 35* 50* 15 | 59* 28* 13 |
MTR | A2756A | 58 40 2 | 62,5 37,5 0 |
MTRR | A66A | 38* 19* 44 | 19* 47* 34 |
Примечание: * р < 0,005.
Известно, что генотип С677Т гена MTHFR встречается в популяциях с достаточно большой частотой, до 20 % у европеоидной расы. Одновременно с этим генотип С677Т обнаруживается у 5–15 % европейцев [18, 19]. Наиболее изученной мутацией гена MTHFR является вариант, в котором нуклеотид цитозин (С) в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR обозначается как полиморфизм С677Т и наследуется аутосомно-рецессивно. У лиц, гомозиготных по данной мутации (Т677Т), отмечаются термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35 % от среднего значения. Полученные в ходе нашей работы данные несколько отличаются от популяционных значений у европеоидной расы. В контрольной группе исследования на основании литературных данных гетерозиготный генотип (С677Т) наблюдали в 31 % случаев, а у детей с идиопатическим сколиозом в 40 % случаев, что превышало данные показатели в европейской популяции. Одновременно с этим необходимо отметить, что гомозиготный генотип (T677Т) в контрольной группе исследования выявлен в 13 % наблюдений, что оказалось выше, чем в группе детей с идиопатическим сколиозом — 6 %, но укладывалось в показатели среднестатистических популяционных значений европеоидной расы в обеих группах.
Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (А) на цитозин (С) в позиции 1298. Подобный полиморфизм приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, гомозиготных по полиморфизму А1298С, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60 % от нормы [19, 20]. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (А1298С) менее изучен, частота встречаемости генотипов А1298С, С1298С в популяции равна 20–30 %. В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данные об изолированной встречаемости гомозиготных и гетерозиготных полиморфизмах генов в группах исследования. При этом в европеоидной расе частота встречаемости гетерозиготного генотипа А1298С составляет 47,2 %, а гомозиготного С1298С — 8,8 %. В проведенном исследовании в группе здоровых детей генотип А1298С был выявлен в 28 % наблюдений, что достоверно ниже статистических данных по европеоидной расе, а С1298С — в 13 %, что несколько выше. При этом нужно отметить, что в нашей группе детей с идиопатическим сколиозом генотипы А1298С, С1298С встречаются достоверно чаще, чем в европейской популяции (на основании литературных данных): в 50 % случаев гетерозиготный генотип и в 15 % гомозиготный (р < 0,005) и в 2 раза чаще (65 % суммарно), чем в популяции в целом (20–30 %).
Частота встречаемости в популяции генотипов А2756G, G2756G В12-зависимой метионин синтазы (МТR: 2756 A>G) составляет 20–30 % [19, 21, 22]. При этом в проводимом исследовании частота встречаемости генотипов А2756G, G2756G как в группе здоровых детей, так и у детей с идиопатическим сколиозом оказалась значительно выше, чем в общей популяции — 42 и 37,5 % соответственно. Полученные результаты исследования данного гена в контрольной группе и группе детей с идиопатическим сколиозом не имеют достоверно значимых различий, в связи с этим оценка его полиморфизма не может быть использована как клинико-диагностический критерий характера течения деформации позвоночника.
Полиморфизм гена метионин синтазы редуктазы (MTRR) (A66G) влечет за собой нарушение метаболизма гомоцистеина и повышение его концентрации в крови. MTRR cвязан с дефектами развития нервной трубки. Частота встречаемости генотипов А66G, G66G равна 40–50 % в популяции [19]. В проведенном исследовании частота встречаемости генотипов А66G, G66G в обеих группах пациентов оказалась выше, чем в популяции: 57 % в основной группе и 66 % в контрольной. При этом нужно отметить, что достоверной разницы в частоте встречаемости суммарно генотипов А66G, G66G между группой здоровых детей и пациентов с идиопатическим сколиозом не выявлено. В группе здоровых детей чаще встречался гетерозиготный генотип (А66G) — в 47 % случаев, а генотип G66G — в 19 % случаев, у детей с идиопатическим сколиозом генотип А66G наблюдался в 19 %, а генотип G66G — в 38 % (p < 0,005). Выявленные различия генотипов по полиморфизму A66G у пациентов с идиопатическим сколиозом и группы здоровых детей говорят о большей частоте встречаемости гомозиготного полиморфизма G66G в группе детей с деформацией позвоночника. Полученные результаты могут являться одним из критериев прогрессирующего характера течения искривления позвоночного столба у детей.
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что в группе детей с идиопатическим сколиозом процент носителей патологических аллелей и генотипов выше, чем средние показатели в популяции. Обнаружено, что у детей с прогрессирующим характером течения идиопатического сколиоза по сравнению с контрольной группой достоверно выше количество патологических аллелей и генотипов по генам MTHFR (А1289С) и МТRR (р < 0,005). В ходе исследования установлено, что у детей с прогрессирующим типом идиопатического сколиоза отмечены высокая частота встречаемости полиморфизма гена MTRR по сравнению с популяционной и существенные различия по частоте встречаемости генотипов АG, GG по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты могут послужить основой для оценки характера течения деформации позвоночника у детей с идиопатическим сколиозом и темпов прогрессирования искривления позвоночного столба у пациентов с данной патологией, что, в свою очередь, позволит выделить пациентов группы риска с прогрессирующим характером течения деформации и своевременно определить тактику комплексной терапии данной группы детей.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование осуществлено в рамках НИР при поддержке ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Об авторах
Александра Николаевна Филиппова
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: alexandrjonok@mail.ru
травматолог-ортопед, аспирант отделения патологии позвоночника и нейрохирургии
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Алексей Георгиевич Баиндурашвили
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: turner01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8123-6944
д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заслуженный врач РФ
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Марина Ваниковна Согоян
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: sogoyanmarina@mail.ru
научный сотрудник генетической лаборатории Центра редких и наследственных заболеваний у детей
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Сергей Егорович Хальчицкий
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: s_khalchitski@mail.ru
научный сотрудник генетической лаборатории Центра редких и наследственных заболеваний у детей
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Дмитрий Николаевич Кокушин
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: partgerm@yandex.ru
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения патологии позвоночника и нейрохирургии
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Михаил Александрович Хардиков
ФГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России
Email: partgerm@yandex.ru
клинический ординатор
Россия, 196603, г. Санкт-Петербург, г. Пушкин, ул. Парковая, дом 64-68Список литературы
- Negrini S, De Mauroy JC, Grivas TB, et al. Actual evidence in the medical approach to adolescents with idiopathic scoliosis. Eur J Phys Rehabil Med. 2014;50(1):87-92.
- Perdriolle R, Vidal J. Thoracic idiopathic scoliosis curve evolution and prognosis. Spine (Phila Pa 1976). 1985;10(9):785-791.
- Ryzhkov II, Borzilov EE, Churnosov MI, et al. Transforming growth factor beta 1 is a novel susceptibility gene for adolescent idiopathic scoliosis. Spine (Phila Pa 1976). 2013;38(12):E699-704. doi: 10.1097/BRS.0b013e31828de9e1.
- Cheung KM, Wang T, Qiu GX, Luk KD. Recent advances in the aetiology of adolescent idiopathic scoliosis. Int Orthop. 2008;32(6):729-734. doi: 10.1007/s00264-007-0393-y.
- Lam TP, Hung VW, Yeung HY, et al. Abnormal bone quality in adolescent idiopathic scoliosis: a case-control study on 635 subjects and 269 normal controls with bone densitometry and quantitative ultrasound. Spine (Phila Pa 1976). 2011;36(15):1211-1217. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181ebab39.
- Wajchenberg M, Martins DE, Luciano Rde P, et al. Histochemical analysis of paraspinal rotator muscles from patients with adolescent idiopathic scoliosis: a cross-sectional study. Medicine (Baltimore). 2015;94(8):e598. doi: 10.1097/MD.0000000000000598.
- Дудин М.Г. Идиопатический сколиоз: Фронтальная дуга // Сборник тезисов международного симпозиума «Адаптация различных систем организма при сколиотической деформации позвоночника: Методы лечения»; Москва, 12–14 ноября 2003 г. – М., 2003. – С. 23–25. [Dudin MG. Idiopathic scoliosis: Frontal arch. In: Proceedings of the International Symposium “Adaptation of various systems of the body with scoliotic deformity of the spine: Methods of treatment”; Moscow, 2003 Nov 12-14. Moscow; 2003. P. 23-25. (In Russ.)]
- Виссарионов С.В., Соболев А.В., Ефремов А.М. Хирургическая коррекция деформации позвоночника при идиопатическом сколиозе: история и современное состояние (обзор литературы) // Травматология и ортопедия России. – 2013. – № 1. – С. 138–145. [Vissarionov SV, Sobolev AV, Efremov AM. Surgical correction of spinal deformity in idiopathic scoliosis: the history and current state (review). Travmatologiia i Ortopediia Rossii. 2013;(1):138-145. (In Russ.)]
- Глаголев Н.В., Козлитина Т.Н. Сколиоз и аномалии краниовертебрального перехода: взаимосвязь или сочетание? // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. – 2014. – № 1. [Glagolev NV, Kozlitina TN. Scoliosis and anomalies of the craniovertebral transition: correlation or combination? Journal of New Medical Technologies. eJournal. 2014;(1). (In Russ.)]. doi: 10.12737/4795.
- Батюшин М.М., Врублевская Н.С., Терентьев В.П. Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности, осложнившейся развитием почечной дисфункции // Клиническая нефрология. – 2010. – № 5. – С. 41–44. [Batyushin MM, Vrublevskaya NS, Terent’ev VP. Predicting the course of chronic heart failure, complicated by the development of renal dysfunction. Klinicheskaia Nefrologiia. 2010;(5):41-44. (In Russ.)]
- Белоусов Д.Ю. Качество жизни, связанное со здоровьем детей: обзор литературы // Качественная клиническая практика. – 2008. – № 2. – С. 28–38. [Belousov DY. Quality of life related to children’s health: a review. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2008;(2):28-38. (In Russ.)]
- Machida M, Dubousset J, Yamada T, Kimura J. Serum melatonin levels in adolescent idiopathic scoliosis prediction and prevention for curve progression – a prospective study. J Pineal Res. 2009;46(3):344-348. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00669.x.
- Man GC, Wang WW, Yim AP, et al. A review of pinealectomy-induced melatonin-deficient animal models for the study of etiopathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis. Int J Mol Sci. 2014;15(9):16484-16499. doi: 10.3390/ijms150916484.
- Morningstar MW, Strauchman MN, J. Stitzel C, et al. Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Gene Mutations in Patients with Idiopathic Scoliosis: A Clinical Chart Review. Open J Genet. 2017;7(1):62-67. doi: 10.4236/ojgen.2017.71006.
- Вайнер А.С., Жечев Д.А., Ширшова А.Н., и др. Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа // Мать и дитя в Кузбассе. – 2012. – № 4. – С. 7–12. [Vayner AS, Zhechev DA, Shirshova AN, et al. The system of the folate metabolism and congenital malformations: effect of the maternal genotype. Mat’ i Ditya v Kuzbasse. 2012;(4):7-12. (In Russ.)]
- Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Момот А.П. Качество жизни подростков при наличии полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) // Сборник материалов XVII съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»; Москва, 14–17 февраля 2013. – М., 2013. – С. 614. [Strozenko LA, Gordeev VV, Momot AP. Quality of life of adolescents in the presence of polymorphism of the methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) gene. In: Proceedings of the 17th Congress of pediatricians of Russia “Current problems in Pediatrics”; Moscow, 2003 Feb 14-17. Moscow; 2013. P. 614. (In Russ.)]
- Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Белянчиков С.М., и др. Хирургическое лечение деформаций позвоночника у детей с идиопатическим сколиозом транспедикулярными спинальными системами. – СПб., 2014. [Vissarionov SV, Kokushin DN, Belyanchikov SM, et al. Surgical treatment of spinal deformities in children with idiopathic scoliosis spinal pedicle systems. Saint Petersburg; 2014. (In Russ.)]
- Горовенко Н.Г., Ольхович Н.В., Россоха З.И., и др. Влияние полиморфизма С677Т гена MTHFR на фолатный статус и уровень гомоцистеина в сыворотке крови детей с когнитивными расстройствами // Актуальные проблемы акушерства и гинекологии, клинической иммунологии и медицинской генетики. – Киев–Луганск, 2010. – С. 61–70. [Gorovenko NG, Ol’khovich NV, Rossokha ZI, et al. Influence of C657T polymorphism of the MTHFR gene on folate status and serum homocysteine levels in children with cognitive disorders. In: Current problems of obstetrics and gynecology, clinical immunology and medical genetics. Kiev-Lugansk; 2010. P. 61-70. (In Russ.)]
- Гречанина Е.Я., Маталон Р., Гречанина Ю.Б., и др. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – Т. 53. – № 6. – С. 57–65. [Grechanina EY, Matalon R, Grechanina YB, et al. Hereditary sulfur amino acid metabolic disturbances. Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii. 2009;53(4):57-65. (In Russ.)]
- Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. 10. – № 1. – С. 91–96. [Fetisova IN, Dobrolyubov AS, Lipin MA, Polyakov AV. The polymorphism of folate metabolism genes and human diseases. Journal of New Medical Technologies. 2007;10(1):91-96. (In Russ.)]
- Трифанова Е.А., Спиридонова М.Г., Степанов В.А. Генетическое разнообразие и неравновесие по сцеплению в локусе метилентетрагидрофолатредуктазы // Генетика. – 2008. – Т. 44. – № 10. – С. 1410–1419. [Trifanova EA, Spiridonova MG, Stepanov VA. Genetic diversity and the structure of linkage disequilibrium in the methylenetetrahydrofolatereductase locus. Genetika. 2008;44(10):1410-1419. (In Russ.)]
- Ozer I, Ozcetin M, Karaer H, et al. Retrospective approach to methylenetetrahydrofolate reductase mutations in children. Pediatr Neurol. 2011;45(1):34-38. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.01.019.
Дополнительные файлы
