遗传性感觉运动多发性神经病

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论证：先天性挛缩是一组异质性疾病。其特点是对患者的预后不同，治疗方法也不同。

临床观察。本文介绍了一例TRPV4基因（transient receptor potential vanilloid cation channel 4, NM_021625.4）c.943G>A（p.Arg315Trp）突变引起的遗传性多发性感觉运动神经病的家族病例。提出了病人的临床和神经特征，遗传和神经生理学的研究结果。

讨论。TRPV4基因最常见的突变可导致三种主要疾病：遗传性常染色体显性感觉运动神经病，2C型；肩腓脊髓性肌肉萎缩；先天性非进行性远端脊肌萎缩伴挛缩。本文详细介绍了遗传性感觉运动多发性神经病的鉴别诊断，使医生能够正确地确认疾病。

结论。先天性多发性挛缩患者需要由骨科医生和神经学家进行监测，并在检查计划中纳入神经生理学和遗传学等方法，以便验证疾病，优化治疗策略，并预测其结果。

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先天性挛缩是一组异质性疾病，具有不同的病因和临床表现。有仅影响一个体节段的孤立挛缩和涉及两个或多个体节段的多重挛缩。孤立性挛缩最常见的表现是先天性内翻足，其发病频率为每500个活产1例[1]。
在国外文献中，一般术语《关节弯曲》
通常用于先天性多发性挛缩的临床描述。
M. Bamshad等人将关节弯曲症分为三组：
肌发育不全；远端关节弯曲；先天性多发性挛缩，其表现为中枢神经系统损伤引起的各种综合征，以及各种神经肌肉疾病[1]。
根据Lowry等人的研究，关节弯曲的发生率为每3-56000例活产中有1例[2]。关节弯曲最常见的类型是肌发育不全，这是一种散发的非进展性疾病，发生频率为1例每1万活产[3]。

在过去的30年里，在证实各种类型的关节弯曲和识别导致这种病理发展的基因方面取得了重大进展[3]。目前，有300多个基因与大约400种遗传疾病有关，表现为先天性多发性挛缩的被确诊[4]。

临床观察

A.病人是由我们监护的。第一次怀孕生子。
2周时经自然产道分娩。孩子出生时体重为3600克。出生时，他被诊断为足畸形。
1.5月龄检查发现膝关节屈曲挛缩30度，
左脚马蹄内翻畸形，右脚马蹄平外翻畸形
（图1）。考虑到临床情况，孩子被诊断为关节弯曲并伴有下肢损伤，并开了保守治疗。
对男孩用Ponseti方法逐步塑造左脚，
用Dobbs方法塑造右脚，并对两只脚进行了跟腱切开术。

图 1 A.患者下肢畸形，治疗前1.5个月：a—c为肢体外观；d为髋关节X线；e—g为足部X光片

在6.5个月大时，孩子接受了神经科医生的检查。从病史来看：《头从1.5个月起
支撑，从3.5个月起翻转，从5.5个月起
坐着；从4.5个月就开始咿呀学语了》。
年龄范围内的大脑神经超音波。这个孩子善于交际，执行任务，并能理解口语。
会说单词，最多10个。颅脑神经检查在正常范围内。上肢：主动和被动全面活动。肌肉张力是生理的。肌肉力量达到5个点。
二头肌、三头肌的反射正常，身体左右
对称，低。下肢：外部检查显示下肢和足部肌肉发育不良，足内翻畸形。被动的后部和脚底屈曲受到限制。整个脚的支撑
很弱，不能长时间支撑站立。下肢近端肌力降至4级，远端为2级。低血压，在腿和脚的肌肉中更为明显。两边都消失膝盖和跟腱
反射。根据检查数据，儿童被诊断为下肢弛缓性轻瘫。

在7个月大时，对右脚进行了手术—距骨脱位切开复位术手。此后，患儿接受了两个疗程的康复治疗，包括按摩、运动治疗、
物理治疗（电刺激下肢肌肉、膝关节天然地蜡的治疗）。

2岁检查时，孩子可以在膝盖垫上双手支撑下独立行走，左脚外侧有支撑。男孩的身材匀称，身体正常，饮食也很满意。头部位于中线，正常大小，圆形。脸部对称。脊柱轴是正确的。脊柱的所有部位都能完整地、无痛地活动。从上肢来看，上肢的位置和轴是正确的，关节的运动完整，长度D = S。
下肢的长度D = S。下肢的轴是内翻。髋关节运动：两侧外展-55度，屈曲-130度，
内旋-45度，外旋-两侧60度。膝关节的
活动—完全屈曲，右伸可达170度，左伸可达155度。右脚处于中间位置。左脚处于
旋位，后脚-马蹄足位置10度（图2）。

图 2 治疗后2岁A.患者下肢外观：a — 站立观；b — 下肢内翻畸形；c — 髋关节旋转运动；d — 足部的 外观；e,f — 膝关节的被动活动

从病历中得知，孩子的父亲不能走路，依靠轮椅来活动，从出生起就有下肢畸形
（内翻足，膝关节屈曲挛缩）。上肢部分无病理改变。童年时，他接受了下肢手术
（治疗的性质尚不清楚）。目前，父亲是专业从事体育（残奥会全能）。父亲的两个兄弟和父母都很健康。孩子的母亲身体很
健康。孩子母亲病史无发现疾病。

考虑到病理的遗传性质，该儿童及其父母接受了全面检查。

为了寻找突变，对两个家庭成员—先证者及其父亲进行了外显子组测序。
从患者的全血样本中分离出总DNA。提取的DNA用于构建文库（KAPA文库制备试
剂盒，KapaBiosystems）。外显子组富集使用Nimble Gen Ez Cap Human v3.0 Exo­me Enrichment Kit（Roche）进行，并在Hiseq 2500平台（Illumina）上进行进一步测序，在对端读取模式中，读取长度为100个碱基对。对结果进行生物信息学处理如下。使用了Cutadaptand Trimomatic程序对低质量读数进行原始数据去接头和低质量读取的过滤。使用BWA-MEM算法对参考基
因组（GRch37/hg19）进行读图。使用了GATK HaplotypeCaller UnifiedGenotyper
（以获得复合VCF文件）对核苷酸序列变异进行搜索。结合了SnpSift、ANNOVAR SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、
FATMM、CADD、DANN、Eigen和Ala­mutBatch（对剪接的影响评估、dbSNP、
ClinVar、HGMD专业数据库）、BIC数据库进行标注。

外显子组测序显示了，G>A在TRPV4基因943位（transient receptor poten­tial vanilloid cation channel 4, NM_021625.4）发生错义突变，导致了在父亲和儿子对应蛋白的315位上，Arg对Trp的氨基酸置换。为了确认全外显子组测序中检测到的潜在突变，使用了ABI PRISM 3730设备（Applied Biosystems，美国）的Sanger测序方法检测了孩子的父亲和
母亲，其证实了先证者及其父亲体内存在检测到的突变杂合子载体，而在孩子的母亲体内未检测到该突变（图3）。

图 3 检测到突变的TRPV4基因位置对应的DNA序 列的电泳图片段（用箭头表示）。在健康的母 亲中，只有正常的G（a）等位基因存在。患者在 rs267607143（b）位点被发现了两个等位基因杂 合载体（正常G和突变A）

为了确定病变，进行了神经生理学检查包括神经肌电图评估，在刺激中位神经、
尺神经和小腿神经的感觉纤维以及尺神经、胫神经和腓骨神经的运动纤维时，评估其传导和反应参数；以及针式肌电图（NEMG）
胫骨前肌（m. tibialis anterior），股外侧肌（m. vastus lateralis），肱二头肌（m. biceps brahii）。

刺激的感觉和运动纤维的上肢幅度感觉和运动反应（M反应）年龄范数内时，上肢感觉和运动纤维传导无损害。当下肢感觉纤维受到刺激时，在年龄常模范围内的感觉反应振幅沿感觉纤维略微减慢，脉搏波传导速度（PWV）下降到38 m/s（年龄常模>48 m/s）。在刺激胫骨和腓骨神经时检测到M反应的振幅明显降低到0.1-0.2 mV，
M反应持续时间增加，多相的M反应增加，其表明下肢周围运动纤维病变的髓鞘型和轴突型综合征。进行针式肌电图时，胫骨前肌（m. tibialis anterior），股外侧肌
（m. vastus lateralis）未观察到神经
活动。当激活时，运动单位电位振幅和持续时间增加，肌电图结构超同步，提示下肢肌肉慢性神经源性改变。在进行肱二头肌
（m. biceps brachii）针式肌电图时，
年龄相关规范指标内的运动单位电位参数
（图4,a）。

图 4 M-反应m. abd. hall. brev.在刺激胫神经时：a — A.患者，1.5岁；b — A.病人的父亲，25岁

根据神经肌电图的数据，患者以髓鞘型和轴突型表现出下肢周围神经运动纤维明显受损的征象；脊髓病对下肢感觉纤维的影响较小，且下肢肌肉出现慢性神经源性改变。上肢周围神经感觉和运动纤维病变，颈膨大水平脊髓运动神经元病变，上肢肌肉原发肌肉病变未见。

在进行神经肌电图过程中，A.患者的
父亲（25岁）被发现在刺激下肢运动纤维时M-反应的振幅明显下降（M-反应在刺激腓骨神经0.1 mV，刺激胫骨神经4.7 mV）。
由于脉冲的分散性，M-反应的持续时间和多相性增加。刺激腓骨神经感觉纤维时感觉反应消失，小腿神经感觉纤维明显减少
（2.3 mV）。小腿神经感觉纤维的脉冲速度降低到38m/s。在上肢的研究中，感觉和运动纤维的脉搏波传导速度是正常。在对上肢神经的研究中，感觉和M-反应的振幅在双侧的标准参数范围内（图4,b）。

患者父亲的神经肌电图数据显示了，
由于髓鞘型和轴突型，下肢周围神经的感觉纤维和运动纤维有明显程度的损伤。这种改变是对称的，是典型的下肢感觉运动多神经病变的表现。在对孩子的母亲进行神经肌电图期间，没有发现任何问题。

讨论

TRPV4（瞬时受体电位草酸阳离子通道4），
作为一个渗透敏感性、化学敏感的和机械敏感性的受体，参与维持Ca2+流入细胞，并在周围神经成熟过程中高度活跃，在刺激神经发生、突触发生和轴突生长中发挥重要作用[5-7]。TRPV4在细胞成熟过程中的作用并不局限于神经组织。因此，阻断破骨细胞中的TRPV4会导致破骨细胞数量和活性的下降，并破坏骨塑建[8]。

TRPV4基因最常见的突变可导致三种
疾病：遗传性常染色体显性感觉运动神
经病，2C型（OMIM# 606071）；肩腓脊髓性肌肉萎缩（OMIM# 181405）；先天性非进行性远端脊肌萎缩伴挛缩（OMIM# 600175）。
同时描述了几种常染色体显性骨骼发育不良中该基因突变的病例，如间向性骨发育不良、脊椎干骺端发育不良、Kozlowski型脊椎干骺端发育不良、臂神经痛以及骨骼发育不良和周围神经病变的任何
组合[9, 10]。

TRPV4相关远端型脊髓性肌肉萎缩
（非进行性挛缩）的特征是良性病程，相似的临床表型，以及神经生理学研究发现的运动神经病变的迹象。本病主要累及下肢
（患者多为畸形足），一些患者还伴有声带麻痹。P. Fleury和G. Hageman（1985）发表了一项调查结果，21名患者来自同一家族的病理。所有患者以下肢病变为主，其中15例有先天性下肢挛缩，其余无挛缩，但下肢远端发现非进行性无力[11]。

由TRPV4基因突变引起的肩腓脊髓性肌肉萎缩包括腓侧和肩胛肌的进行性肌无力，
并伴有声带轻瘫或短暂性发音困难。文献描述了该疾病的家族病例，在亲属中有不同的病程[12, 13]。G. Berciano等人（2011）
对患有这种疾病的一对母女进行了观察。
母亲出生时肩膀倾斜，20岁时出现下肢远端
无力，后来出现短暂性言语困难。女儿出生时被发现髋关节、膝关节和踝关节挛缩，
在她1.5岁的时候，她因为气管软化而做了气管造口术。从上肢观察到弛缓性轻瘫。
女孩子的神经系统症状没有进展。
经检查，母子均诊断为远端脊髓性肌
萎缩[13]。R. DeLong等人（1992）在对一个肩腓脊髓性肌肉萎缩和终生肌无力的家庭病例的研究中注意到预期现象，而该疾病的表现年龄与残疾程度直接成
正比[14]。

遗传性感觉运动神经病常染色体显性遗传型（CMT2C）是一种伴有声带和膈肌病理性麻痹的轴突神经病[15-17]。然而，这些症状并不是在所有病例中都能观察到，这使得该病的诊断变得困难[18]。当该病发生在儿童时，病情更为严重，由于喉软化而出现呼吸困难[16, 17]。

2011年，S. Aharoni等人描述了一个类似的案例。作者对先天性膝关节挛缩、
内翻足和双侧先天性髋脱位一个女孩进行了观察。除了矫形病理，孩子还出现喘鸣和声带麻痹。肌肉无力主要表现在下肢。女孩的兄弟们也有类似的临床症状。孩子的母亲从小声嘶，但没有任何矫形病。从30岁开始，发展为远端弛缓性轻瘫。对女孩及其家属的神经生理学检查显示有感觉运动多神经病的征象[19]。

文献描述了同一家族中不同病理的病例：感觉运动性神经病和远端型脊髓性肌肉萎缩[9, 20]。

神经生理学研究在先天性多发性挛缩的检查中起着重要的作用。先天性多发性关节弯曲患者多受脊髓运动神经元的影响，表现为上肢和下肢肌肉的神经源性改变。在这种情况下，周围运动纤维功能的破坏通常是轴突病，表现为M反应振幅的降低，而周围神经运动和感觉纤维的传导和感觉电位的振幅保持正常。在本研究描述的临床观察中，
除了运动纤维轴索损害外，还发现下肢周围神经的脊髓病表现为M反应的持续时间明显增加和多发性。在严重的脊髓病中M反应的减少可能是由于脉冲的散布和继发性轴突
紊乱。对男孩的父亲进行神经肌电图帮助确认了下肢运动纤维的类似变化，提示髓鞘病（多相性，增加了M反应的持续时间），而父
亲对运动纤维的传导损害程度（根据M反应的振幅、多相的严重程度和M反应的持续
时间）要小于孩子对运动纤维的损害。

在周围运动神经元损伤程度的鉴别诊
断中，感觉纤维的研究是关键。感觉纤维功能障碍的征象表明周围神经损伤的感觉和感觉运动多神经病。感觉电位振幅的下降与轴突病有关，而感觉纤维的脉冲速度传导的下降与脊髓病有关。在存在运动损伤的情
况下，感觉纤维没有损伤的迹象，这是外周运动神经元在任何程度上损伤的病征。与此同时，脊髓前角水平的运动神经元损伤和轴突运动多神经病的神经肌电图的变化实际上没有区别。只有在疾病的动态中检测感觉纤维紊乱的进展才能帮助在这种情况下鉴别诊断时准确地确定损伤的程度。

尽管年龄小，登记技术困难，所观察的儿童在刺激正中和腓浅神经时仍有感觉
电位。感觉电位振幅正常，但沿下肢感觉纤维的脉冲速度有轻微下降（36 m/s，年龄正常>为48 m/s）。脉冲传导速度的降低表明感觉纤维髓鞘病变的脉冲传导速度减慢。
但考虑到患者的年龄和儿童热交换的特
殊性，不可能完全排除登记条件对感官反应指标（研究期间儿童足部皮肤温度低）的影响。

在进行神经肌电图检查时，下肢感觉纤维的电位被损害，活动和感觉纤维的神经肌电图改变完全符合下肢感觉运动多发性神经病的神经生理表现。在孩子和父亲的上肢感觉和活动纤维的损害都没有被发现。

因此，从患者的临床表现（先天性下
肢挛缩）、疾病的家庭性质（先天性下肢
挛缩，父亲和孩子的TRPV4基因突变）以及根据神经肌电图数据诊断的父亲和孩子的改变来看，疾病的性质是相同的。下肢挛缩儿童检测到的变化被认为是下肢感觉活动性多神经病的表现，主要是运动纤维损伤程度为请的（渐进性，考虑到父亲的变化）对感觉纤维的损伤主要由骨髓病的类型。

结论

患有先天性多发性挛缩的患者需要由骨科医生和神经学家进行监测和检查，以排除各种神经肌肉疾病。除了标准的临床神经学和放射学方法外，检查方案还必须包括神经生理学和遗传学方法。这些方法可以验
证疾病，优化治疗策略，并预测其结果。

附加信息

资金来源。这项研究是在没有赞助商支持的情况下进行的。

利益冲突。作者没有利益冲突。

伦理审查。所有法律代表签署知情同意书参与研究并发表医学数据。

作者贡献

E.L. Gabbasova，O.E. Agranovich，
S.V. Sarantseva — 负责开发研究设计，
分析获得的数据，撰写文本稿件，最终审批文章版本。

A.E. Komissarov — 负责获得研究的
结果，分析数据。

S.I. Trofimova，E.A. Kochenova，
A.D. Slobodina — 负责分析所得资料，
文献综述，准备投稿稿件。

M.V. Savina — 负责开发研究设计，分析获得的数据，撰写手稿文本，进行神经生理学研究。

E.I. Shagimardanova，L.H. Shigapo­va — 负责材料的准备，外显子组测序。

所有作者都对文章的研究和准备做出了重大贡献，在发表前阅读并批准了最
终版本。

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作者简介

Elena Gabbasova

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: alenagabbasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9908-0327

MD, neurologist of the Department of Arthrogryposis

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Artem Komissarov

Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of NRC “Kurchatov Institute”

Email: tem3650@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3564-1698

research laboratory assistant

俄罗斯联邦, Leningrad Region, Gatchina

Olga Agranovich

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

编辑信件的主要联系方式.
Email: olga_agranovich@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-6655-4108
SPIN 代码: 4393-3694
http://www.rosturner.ru/kl10.htm

MD, PhD, D.Sc., Supervisor of the Department of Arthrogryposis

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Margarita Savina

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: drevma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8225-3885

PhD, Head of the Laboratory of Physiological and Biomechanical Research

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Evgenija Kochenova

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: jsummer84@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6231-8450

MD, PhD, orthopedic surgeon of the Department of Arthrogryposis

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Svetlana Trofimova

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: trofimova_sv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2690-7842
SPIN 代码: 5833-6770

MD, PhD, research associate of the Department of Arthrogryposis

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Alexandra Slobodina

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: sashylikslobodina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5604-0269

PhD student

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Elena Shagimardanova

Kazan University

Email: rjuka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2339-261X

PhD (in Biol.), senior research associate

俄罗斯联邦, Kazan

Leila Shigapova

Kazan University

Email: Shi-leyla@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6292-6560

research associate

俄罗斯联邦, Kazan

Svetlana Sarantseva

Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of NRC “Kurchatov Institute”

Email: svesar1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3943-7504

MD, PhD, Head of the Laboratory

俄罗斯联邦, Leningrad Region, Gatchina

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版权所有 © Gabbasova E., Komissarov A., Agranovich O., Savina M., Kochenova E., Trofimova S., Slobodina A., Shagimardanova E., Shigapova L., Sarantseva S., 2020

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