Intrahepatic cholestasis of pregnancy: current clinical and treatment and diagnostic approaches

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) — обратимая форма холестаза, характеризующаяся кожным зудом, повышением уровня общих желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови до 10 мкмоль/л и более и спонтанным разрешением симптомов в течение 2–3 нед. после родов. ВХБ обычно возникает во II или III триместре беременности, наиболее часто на 33-й или 34-й неделе беременности [1, 2]. Патогенез включает воздействие генетических, гормональных факторов, а также факторов окружающей среды. В различных регионах мира частота ВХБ варьирует от 0,2 до 27,0 % (в Европе — 0,5–1,5 %). ВХБ характеризуется высокой частотой рецидивов (60–70 %) и более тяжелым течением при последующих беременностях. У женщин, перенесших ВХБ, в дальнейшем возрастает риск развития патологии гепатобилиарной системы [3].

Для клинической картины ВХБ характерны такие симптомы, как кожный зуд различной интенсивности (усиливающийся в ночное время, чаще локализованный на ладонях и подошвах или распространенный по всему телу), желтуха у 10–15 % пациенток, кровоточивость десен, носовые и геморроидальные кровотечения [4]. Критериями постановки диагноза являются: кожный зуд и уровень общих ЖК более 10 мкмоль/л. ВХБ может быть диагностирован только при исключении других причин, способных вызвать поражение печени. Он осложняет течение беременности, ухудшает качество жизни пациенток и является предиктором акушерских и перинатальных осложнений. Риск развития осложнений возрастает с повышением уровня ЖК, что вызывает необходимость их регулярного мониторирования и включения в терапию дополнительных препаратов, снижающих их уровень. Ведение беременных пациенток с ВХБ подразумевает мультидисциплинарный подход с участием гастроэнтерологов. Среди материнских и перинатальных осложнений, возникающих на фоне ВХБ, выделяют преждевременное излитие околоплодных вод, а также недоношенность, респираторный дистресс-синдром и желтуху новорожденного. В настоящее время единственным патогенетическим средством для лечения ВХБ являются препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Однако, монотерапия УДХК далеко не всегда эффективна, поэтому в российских и зарубежных руководствах в таких случаях рекомендована ее комбинация с адеметионином [4].

Цель исследования — изучить клинико-эпидемиологические особенности группы пациенток с диагностированным ВХБ, а также взаимосвязь степени повышения общих ЖК с выраженностью кожного зуда и развитием осложнений новорожденного.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ историй беременности и родов 6468 пациенток в родильном доме г. Санкт-Петербурга за 2022 г. Среди них отобраны 183 случая, позволяющих по клинико-лабораторным данным заподозрить наличие ВХБ. После анализа медицинской документации выделены 60 пациенток с верифицированным (согласно диагностическим критериям) ВХБ. Случаи неподтвержденного ВХБ (n = 123) (либо с невыполненными диагностическими критериями, либо с отсутствием диагностически значимого уровня ЖК) составили группу сравнения.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics и стандартного приложения Microsoft Office Excel. Для определения статистической достоверности различий количественных признаков использован t-критерий Стьюдента, различий качественных признаков — критерий χ² Пирсона. Регрессионный статистический анализ осуществлен с помощью коэффициента Пирсона для оценки линейной корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По результатам анализа медицинской документации 6468 беременных пациенток у 3 % (n = 183) выявлены клинико-лабораторные симптомы, позволяющие заподозрить наличие ВХБ: кожный зуд различной интенсивности и/или повышение уровней лабораторных маркеров холестаза, и/или повышение уровня общих ЖК (рис. 1).

 

Рис. 1. Доля пациенток с признаками, позволяющими заподозрить наличие внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ), среди женщин, включенных в анализ

Fig. 1. Proportion of patients with signs suggesting intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) from the total number of pregnant women included in the analysis

 

Диагноз «внутрипеченочный холестаз беременных», соответствующий критериям, указанным в клинических рекомендациях, поставлен в 33 % (n = 60) случаев. Следует обратить внимание, что в 45 % случаев уровень ЖК сыворотки крови не оценивали вне зависимости от наличия или отсутствия кожного зуда. Повышение уровня общих ЖК является одним из критериев верификации ВХБ, отсутствие данных о повышении этого показателя стало основным критерием выделения группы случаев неподтвержденного (неверифицированного) ВХБ (n = 123) (рис. 2, 3).

 

Рис. 2. Уровень желчных кислот (ЖК) в группах верифицированного и неверифицированного внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ)

Fig. 2. The level of bile acids (BA) in the groups of verified and unverified intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

 

Рис. 3. Доля верифицированного внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ) среди пациенток с подозрением на наличие этого заболевания

Fig. 3. Proportion of verified intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) from the number of the patients suspected of having

 

Доля пациенток с верифицированным ВХБ среди поступивших в родильный дом исследуемых беременных за 2022 г. составила 1 % (рис. 4).

 

Рис. 4. Доля пациенток с верифицированным внутрипеченочным холестазом беременных (ВХБ) среди женщин, поступивших в клинику в 2022 г.

Fig. 4. Proportion of patients with verified intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) from the total number of pregnant women in 2022

 

Таким образом, в исследование включено 60 пациенток с диагностированным ВХБ в среднем возрасте 31,6 ± 5,87 года. Верифицированный ВХБ чаще всего встречался у женщин старше 30 лет — в 58 % случаев (n = 35) (рис. 5). Проанализирован профиль пациенток в зависимости от индекса массы тела (ИМТ), рассчитанного и внесенного в медицинскую документацию на ранних сроках беременности (до 8 нед.). Среднее значение ИМТ пациенток с ВХБ составило 26,67 ± 4,71 кг/м², в 62 % (n = 37) случаев ИМТ превышал 25 кг/м² (рис. 6).

 

Рис. 5. Распределение пациенток по возрасту

Fig. 5. Distribution of the patients by age

 

Рис. 6. Распределение пациенток по индексу массы тела (ИМТ)

Fig. 6. Distribution of the patients by body mass index (BMI)

 

Пациентки с первой беременностью составили 48,3 % (n = 29), повторнобеременные — 51,7 % (n = 31) (рис. 7). У 85 % (n = 51) беременность была естественной, у 15 % (n = 9) — наступила в результате экстракорпорального оплодотворения (рис. 8).

 

Рис. 7. Распределение пациенток по паритету беременностей

Fig. 7. Distribution of the patients by pregnancy parity

 

Рис. 8. Распределение пациенток по способу наступления беременности

Fig. 8. Distribution of the patients by method of pregnancy

 

Среднее значение срока гестации при появлении клинико-лабораторных проявлений холестаза составило 36,33 ± 3,38 нед. У большинства пациенток ВХБ дебютировал после 36-й недели беременности — в 63,4 % случаев (n = 38) (рис. 9).

 

Рис. 9. Распределение пациенток по срокам гестации в момент манифестации клинических проявлений внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ)

Fig. 9. Distribution of the patients according to the occurrence of manifestations of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

 

Основной клинический симптом ВХБ представлен кожным зудом: незначительным — у 23,3 % (n = 14), умеренным — у 30 % (n = 8), выраженным — у 46,7 % (n = 28) (рис. 10). Таким образом, у большинства пациенток кожный зуд был умеренным или выраженным.

 

Рис. 10. Распределение пациенток по выраженности кожного зуда

Fig. 10. Distribution of the patients by severity of skin itching

 

По данным сравнения интенсивности кожного зуда в разных группах, у пациенток с верифицированным ВХБ кожный зуд всегда был более значимым независимо от степени его выраженности (рис. 11). Уровень ЖК в группе с неверифицированным ВХБ определялся не у всех пациенток, вероятно, потому что эти различия были бы еще более значимыми после выполнения диагностических критериев.

 

Рис. 11. Взаимосвязь между степенью повышения общих желчных кислот и кожным зудом: незначительным (a), умеренным (b) и выраженным (c)

Fig. 11. Relationship between the degree of increase in total bile acids and skin itching: minor (a), moderate (b) and severe (c)

 

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдали у большинства обследованных пациенток: в группе с верифицированным ВХБ — в 100 % (n = 60) случаев, в группе сравнения — в 63,4 % (n = 116), значимость различий между группами составила p = 0,000083. Средний уровень маркеров цитолиза в группе с верифицированным ВХБ, в частности АЛТ, составил 5,7 ± 4,6 верхней границы нормы (ВГН). Активность АЛТ менее 3 ВГН отмечена у 33,3 % (n = 20) пациенток (p = 0,001), 3–5 ВГН — у 20 % (n = 12; p = 0,18), 5–10 ВГН — у 30 % (n = 18; p = 0,007), более 10 ВГН — у 16,7 % (n = 60; p = 0,003). Однако у большинства пациенток степень выраженности цитолиза была минимальной [менее 3 ВГН — у 33,3 % (n = 20) женщин] или умеренной [5–10ВГН — у 30 % (n = 18)] (рис. 12). В группе пациенток с неверифицированным ВХБ активность АЛТ была менее 3 ВГН в 46,3 % (n = 57) случаев, 3–5 ВГН — в 24,4 % (n = 30), 5–10 ВГН — в 20,3 % (n = 25), более 10 ВГН — в 9 % (n = 11). Среднее значение АЛТ в данной группе составило 4,39 ± 3,13 ВГН, значимость различий между группами — p = 0,11.

 

Рис. 12. Распределение пациенток по активности аланинаминотрансферазы. ВГН — верхняя граница нормы

Fig. 12. Distribution of the patients by alanine aminotransferase. UNL, upper normal level

 

В оцениваемой когорте среднее значение концентрации ЖК составило 29,45 ± 25,16 мкмоль/л. У всех исследуемых пациенток с верифицированным ВХБ (n = 60) уровень общих ЖК превышал 10 ВГН, среднее значение концентрации ЖК в группе составило 29,45 ± 25,16 мкмоль/л. В группе сравнения уровень ЖК был исследован в 33,3 % (n = 41) случаев, а не исследован — в 66,7 % (n = 82). Среднее значение концентрации ЖК в данной группе составило 5,4 ± 2,72 мкмоль/л. Значимость различий по концентрации ЖК между группами — р = 0,0000000000015.

Проанализированы патологии новорожденных от матерей с диагностированным ВХБ. Встречались различные варианты дыхательных расстройств — у 16,7 % детей (n = 10; p = 0,003), неонатальная желтуха — у 13,3 % (n = 8; p = 0,9), недоношенность — у 8,3 % (n = 5; p = 0,19) (рис. 13).

 

Рис. 13. Распределение осложнений у новорожденных

Fig. 13. Distribution of complications in newborns

 

Осложнения новорожденных отмечены как в группе с верифицированным ВХБ, так и в группе сравнения. У детей, рожденных от матерей с верифицированным ВХБ, выявлены следующие осложнения: недоношенность — в 8,3 % случаев (n = 5), неонатальная желтуха — в 13,3 % (n = 8), дыхательные расстройства — в 16,7 % (n = 10). У детей, рожденных от матерей с неверифицированным ВХБ обнаружены: недоношенность — в 5,7 % случаев (n = 7), неонатальная желтуха — в 13,0 % (n = 16), дыхательные расстройства — в 8,9 % (n = 11). Выявлено значимое преобладание дыхательных расстройств у детей, рожденных от матерей с верифицированным ВХБ, в сравнении с показателем у детей от матерей с неверифицированным ВХБ (p = 0,003) (рис. 14, а).

 

Рис. 14. Взаимосвязь между степенью повышения уровня желчных кислот и развитием осложнений у новорожденного: дыхательных расстройств (a), недоношенности (b) и неонатальной желтухи (с)

Fig. 14. Relationship between the degree of increase in bile acids and the development of complications in a newborn: respiratory disorders (a), prematurity (b) and neonatal jaundice (c)

 

Анализ терапевтических подходов при ВХБ показал, что при манифестации клинических симптомов пациенткам в 54 % (n = 32) случаев назначали медикаментозную терапию в виде комбинации УДХК и адеметионина, а в 38 % (n = 28) — монотерапию УДХК. Кроме того, обращает на себя внимание, что у 2 % больных терапию не проводили, вероятно, по причине низкой выраженности зуда.

Отмечено, что комбинацию УДХК и адеметионина назначали чаще при умеренном и выраженном кожном зуде — в 31,2 % (n = 10) и 50 % (n = 16) случаев соответственно (рис. 15).

 

Рис. 15. Распределение пациентов в зависимости от терапии, назначенной в дебюте проявлений внутрипеченочного холестаза беременных. УДХК — урсодезоксихолевая кислота; ЭФ — эссенциальные фосфолипиды

Fig. 15. Distribution of prescribed therapy for the patients at the onset of intrahepatic cholestasis of pregnancy manifestations. UDCA, ursodeoxycholic acid, EF, essential phospholipids

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе ретроспективного анализа информации из историй беременности и родов 6468 пациенток сделан вывод, что диагноз «внутрипеченочный холестаз беременных», соответствующий критериям (с учетом наличия сведений о повышении уровня ЖК в сыворотке крови), поставлен 33 % (n = 60) пациенток с признаками, позволяющими заподозрить данное состояние (n = 183). Таким образом, частота выявления ВХБ составила 1 % в анализируемой когорте, что соответствует данным мировой статистики. Данный факт подчеркивает необходимость диагностических тестов на определение уровня ЖК во всех случаях подозрения на наличие ВХБ, в том числе, для предупреждения гипердиагностики ВХБ, за маской которого могут скрываться иные патологические состояния [5–7]. По данным последних эпидемиологических исследований, распространенность ВХБ зависит от географического региона и этнической группы [7]. Так, в Европе, Северной Америке и Австралии в среднем ВХБ выявляют в 1–2 % беременностей, в Китае — примерно в 6 %. Более высокие показатели (до 25 и 27 % соответственно) наблюдают среди коренных жителей Анд, в Финляндии и Чили, что авторы исследований связывают, в том числе, с более холодным климатом и увеличением частоты выявления ВХБ в зимние месяцы [7–10].

Факторы риска, связанные с ВХБ, включают более старший возраст матери, многоплодную беременность и повторные беременности. В работах последних лет активно обсуждают участие в патогенезе ВХБ нескольких генетических мутаций MDR3 и MRP2 [7]. Средний возраст пациенток в настоящем исследовании составил 31,6 ± 5,87 лет, при этом статистически значимо чаще ВХБ отмечали у женщин старше 30 лет. Эти результаты полностью совпадают с данными опубликованных международных и российских исследований. Так, в исследовании Я.И. Бик-Мухаметовой и соавт. (2022) средний возраст пациенток с ВХБ составил 30 ± 7 лет, кроме того, с возрастом увеличивался акушерский риск у пациенток с ВХБ [11].

В настоящем исследовании принят во внимание ИМТ, рассчитанный и внесенный в медицинскую документацию на ранних сроках беременности (до 8 нед.), то есть соответствующий массо-ростовым показателям женщины до беременности. Среднее значение ИМТ пациенток с ВХБ составило 26,67 ± 4,71 кг/м² в 62 % (n = 37) случаев с ИМТ более 25 кг/м², что статистически значимо превышает параметры ИМТ пациенток с неподтвержденным ВХБ.

С. Ovadia и соавт. в 2019 г. выполнили объемный метаанализ, учитывающий совокупные данные женщин с ВХБ, и также пришли к выводу, что в этой группе пациенток несколько повышен ИМТ, чем у женщин с неосложненной беременностью: средняя разница показателей составила 1,6 кг/м² (95 % доверительный интервал 1,3–1,9) [12].

В исследованиях, проведенных A. Glantz и соавт. в 1999–2002 гг., с включением более чем 45 000 беременных женщин частота возникновения зуда составила примерно 2,1 %, тогда как ВХБ был подтвержден дополнительными исследованиями только у 1,5 % пациенток [13].

Среди проанализированных в настоящем исследовании пациенток кожный зуд отмечен у 58,5 % (n = 107) женщин, однако у 39 % (n = 48) — ВХБ не был верифицирован. У пациенток с верифицированным ВХБ кожный зуд встретился в 100 % (n = 60) случаев и был разделен на незначительный — у 23,3 % женщин (n = 14), умеренный — у 30 % (n = 18) и выраженный — у 46,7 % (n = 28).

В исследовании М. Majsterek и соавт. (2022) повышенные постпрандиальные показатели ЖК (более 10 мкмоль/л, гиперхоланемию) после приема пищи наблюдали менее чем в 40 % бессимптомных беременностей [14], причем уровни ЖК при ВХБ могли более чем в 100 раз превышать референсные значения.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно того, предшествует ли повышение уровня ЖК клиническим симптомам ВХБ [15]. В настоящем исследовании средний уровень общих ЖК у пациенток с верифицированным ВХБ составил 29,45 ± 25,16 мкмоль/л.

По данным опубликованных исследований, увеличение общего количества ЖК в основном сопровождается повышением активности аминотрансфераз, в частности АЛТ, до 2–15 ВГН у 60–85 % пациенток. [16]. В представленном исследовании повышение уровня АЛТ наблюдали у всех (100 %) исследуемых пациенток, а среднее значение АЛТ составило 5,7 ± 4,6 ВГН.

Многочисленные исследования направлены на установление связи между уровнем холестаза в сыворотке крови матери и исходами для плода. Многие авторы указывают на уровень ЖК как на предиктор пренатального риска [12, 17]. В настоящем исследовании преждевременные роды произошли в 8,3 % (n = 5) случаев у пациенток с верифицированным ВХБ (n = 60) и в 5,7 % (n = 7) случаев у женщин без ВХБ (n = 123). Выявлено, что у детей, рожденных от матерей с верифицированным ВХБ, различные дыхательные расстройства встречались гораздо чаще, чем у детей, рожденных от матерей без ВХБ. Кроме того, установлена взаимосвязь между степенью повышения уровня ЖК и развитием дыхательных расстройств у новорожденного (р = 0,003).

В целом, полученные результаты соответствуют ранее опубликованным данным А. Sahni (2022), где у детей, рожденных от матерей с ВХБ на тех же сроках беременности, вероятность возникновения респираторных проблем при родах была почти в 3 раза выше, чем у детей, рожденных от матерей без ВХБ [17]. Согласно современным представлениям, это связано с негативным влиянием ЖК на синтез сурфактанта. Кроме того, риски значимо возрастают при раннем дебюте ВХБ и при более высоких уровнях ЖК [18].

Представляет сложность анализ частоты преждевременных родов у пациенток с ВХБ, хотя некоторые авторы указывают на частоту 30–60 %. Однако следует учесть, что большинство родов являются ятрогенными, соответственно, необходима стратификация критериев принятия решений о родоразрешении до завершения гестационного периода [17].

Частота самопроизвольных родов с преждевременным началом не стимулированной родовой деятельности у пациенток с ВХБ в ряде исследований составила 20–40 %. Авторы связывают это с опосредованным ЖК повышением чувствительности матки к окситоцину и указывают на линейную зависимость частоты преждевременных родов с увеличением концентрации ЖК в сыворотке крови [17, 19].

Ведение беременных с ВХБ включает как задачи по предотвращению осложнений у плода, так и усилия, направленные на уменьшение клинических симптомов у матери, в том числе кожного зуда, и нормализацию биохимических показателей. В качестве препарата первой линии при ВХБ в международных и российских руководствах рекомендована УДХК [4]. Кроме того, результаты современных исследований позволяют cделать вывод, что помимо влияния на синдром холестаза, УДХК выполняет гепатопротекторную функцию [17]. Опубликованы результаты дополнительных тематических исследований, доказывающих, что терапия УДХК улучшает клиническое состояние и биохимические показатели у пациенток с ВХБ [20].

Однако монотерапия УДХК далеко не всегда способна повлиять на клинические симптомы и лабораторные показатели у пациенток с ВХБ. Возможно, это связано с уже существующими заболеваниями печени, например, неалкогольной жировой болезнью печени.

При неэффективности монотерапии УДХК в российских клинических рекомендациях указана возможность комбинированного назначения адеметионина для усиления детоксикационного, противовоспалительного, антиоксидантного действия и протекции мембран гепатоцитов [21]. Т. Binder (2006) на основании рандомизированного клинического исследования с включением 78 пациенток опубликовал выводы о лучших результатах при комбинации адеметионина с УДХК [22]. Интересны результаты более позднего метаанализа исследований с разными вариантами терапии, где показаны уменьшение зуда на фоне терапии УДХК, но недостаточный эффект адеметионина и ряда других вариантов терапии [17, 19]. Это указывает на необходимость дальнейших высококачественных рандомизированных исследований для определения наиболее эффективных методов лечения кожного зуда и предотвращения неблагоприятных перинатальных исходов при ВХБ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВХБ чаще встречается у пациенток старше 30 лет, ассоциирован с исходным ИМТ более 25 кг/м² и повторной беременностью. У большинства (64 %) пациенток ВХБ диагностировали после 36-й недели беременности. Основной клинический симптом ВХБ — кожный зуд, причем в большинстве (46,7 %) случаев он был выраженным. У всех проанализированных пациенток с верифицированным ВХБ значение общих ЖК составило более 10 ВГН. Установлена взаимосвязь между степенью повышения ЖК и развитием осложнений у новорожденных. Дети от пациенток с ВХБ чаще всего показали при рождении различные варианты дыхательных расстройств (р = 0,003). Установлена следующая взаимосвязь: чем выше уровень ЖК, тем более выражен кожный зуд (р = 0,00000000001). Комбинация УДХК и адеметионина показала наибольшую эффективность в купировании клинических проявлений ВХБ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках комплексной инициативной темы № АААА-А20-12011390015-О «Клинико-лабораторные и морфологические особенности болезней органов пищеварения» с 01.11.2020 по 31.12.2023.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: М.А. Формозова, И.Г. Бакулин — концепция и дизайн исследования; М.А. Формозова, О.Н. Вельматова — сбор и обработка материалов; М.А. Формозова, М.И. Скалинская — написание текста; Е.В. Сказываева, И.Г. Бакулин, Е.С. Михайлин — редактирование.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. Thе study was carried out within the interated initiative No. AAAA-A20-12011390015-O “Clinical, laboratory and morphological features of diseases of the digestive organs,” from 11.01.2020 to 12.31.2023.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. All the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article as well as read and approved the final version before its publication.

Personal contribution of the authors: M.A. Formozova, I.G. Bakulin — study concept and design; M.A. Formozova, O.N. Velmatova — collection and processing of materials; M.A. Formozova, M.I. Skalinskaya — text writing: E.V. Skazyvaeva, I.G. Bakulin, E.S. Mikhaylin — editing.

About the authors

Milena A. Formozova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: milena.formozova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-3350-4424
SPIN-code: 3956-2902
Russian Federation, Saint Petersburg

Olesya N. Velmatova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: inovichenko@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-0383-8028
SPIN-code: 3312-5897
Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina V. Skazyvaeva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: skazyvaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8563-6870
SPIN-code: 5882-1152

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria I. Skalinskaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-0769-8176
SPIN-code: 2596-5555

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor G. Bakulin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN-code: 5283-2032

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny S. Mikhalin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Saint Petersburg Medical and Social Institute

Email: mihailin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5965-3020
SPIN-code: 8510-7710

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files