Клинические и метаболические особенности диабетической энцефалопатии

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Существующие представления о патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений описаны в глюкоцентрической, липоцентрической и липокиновой (варианте липоцентрической) теориях. При этом известно, что острое нарушение мозгового кровообращения при СД2 может развиться и при нормогликемии [10, 15], за нетромботический инсульт часто принимают декомпенсацию диабетической дисметаболической энцефалопатии [8], а в возрасте до 45 лет (то есть при непродолжительном течении СД2) часто развиваются микрокровоизлияния в мозг [3]. Механизм связи ожирения и СД2 при метаболическом синдроме до сих пор не изучен [11], а у 40 % больных СД2 нет ожирения [10, 11]. В физиологическом состоянии гипергликемии препятствуют регулирующие олигопептиды поджелудочной железы (С-пептид, соматостатин и др.), а не инсулин [17], и гликирование белков, например, гемоглобина, происходит до развития симптомов СД [14, 21]. Все перечисленное выше указывает на необходимость продолжения изучения патогенеза СД вообще и диабетической энцефалопатии (ДБЭ) в частности c позиции метабологии для обоснования пептидэргической теории патогенеза СД2 и ДБЭ.

Цель работы — рассмотреть малоизвестные клинические, морфологические и метаболические проявления ДБЭ с позиции совершенствования диагностики заболевания с помощью современных методов радиологического, лабораторного, гистологического, психометрического и клинического анализов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследовании выполнен клинический анализ результатов диагностики 162 пациентов, поступивших в стационар с диагностированными СД2 и хроническими нарушениями мозгового кровообращения. Все пациенты разделены на 4 группы, диагнозы и процедуры в которых описаны ниже.

1. ДБЭ со стажем СД2 6 лет (n = 20) и стажем СД2 17 лет (n = 20). Выполнены психоневрологическое и лабораторное обследования с использованием таблиц Шульте и Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), определены наличие гипергликемии и липидный спектр крови.
2. ДБЭ (n = 20) и дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) (n = 20), осложненные ишемическими фатальными инсультами. Выполнены аутопсийное изучение особенностей препаратов мозга с окраской микротомных срезов гематоксилин-эозином, по Ван Гизону и конго красным [1, 12]. Летальный исход наступил у пациентов в возрасте 82,9 ± 8,1 года при гипергликемии 16,5 ± 3,0 ммоль/л и площади мозгового инфаркта в среднем 3,9 см².
3. ДБЭ (n = 23) и ДЭ (n = 19) с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Пациенты с разными диагнозами сходны по возрасту (63,7 ± 8,0 и 64,3 ± 10,5 лет соответственно) и клинической картине заболевания. Выполнена прижизненная нейровизуализация: магнитно-резонансная томография с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в режимах Т1- и Т2-взвешенного изображения, Flair, диффузно-взвешенного изображения (DWI) с определением диффузионной рестрикции при построении карт измеряемого коэффициента диффузии, сверхчувствительного взвешенного изображения (SWI), Т2* GRE импульсных последовательностей.
4. ДБЭ без острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (n = 20) и ДБЭ и с наличием такого осложнения в анамнезе (n = 20). Выполнены иммунологические анализы крови с определением спонтанной и митогениндуцированной продукции, а также сывороточного содержания цитокина интерлейкина-1 бета (IL-1β) и количества моноцитов, фагоцитирующих бета-амилоид. Определение IL-1β основано на твердофазном иммуноферментном анализе с применением моноклональных антител. Концентрация IL-1β определена при помощи измерения оптической плотности. Использованы реактивы Вектор-бест (Новосибирск).

РЕЗУЛЬТАТЫ

При клиническом обследовании выявлены астеновегетативный синдром (повышенная утомляемость, общая слабость, эмоциональная лабильность, снижение работоспособности, тревожность, нарушение концентрации внимания) и рассеянная микроочаговая неврологическая симптоматика (симптомы орального автоматизма и пирамидной недостаточности, в некоторых случаях анизокория, нарушение конвергенции разной степени выраженности практически в 100 % случаев, вестибулярно-атаксический синдром в виде нарушений при выполнении проб на координацию, головокружения, шаткость при ходьбе). Среди всех клинических проявлений пациенты чаще всего жаловались на расстройства когнитивных функций: нарушения памяти и внимания, замедление мыслительного процесса. У 40 % больных в анамнезе были церебральные ишемические инсульты, а у 45 % — инфаркты миокарда. Развитие сосудистых катастроф не зависело от давности СД2, а диабетическая полинейропатия и диабетическая стопа, напротив, развивались в зависимости от длительности заболевания. В группе 1, у 6 из 20 человек выявлена сенсомоторная дистальная полинейропатия, в 2 случаях произведена ампутация по поводу диабетической стопы. В группе 2 у всех 20 больных была выраженная полинейропатия, в 4 случаях — произведена ампутация.

При биохимических анализах крови обращала на себя внимание гипохолестеринемия, возрастающая с продолжительностью и прогрессированием заболевания, но не с ростом гипергликемии, отмеченная во 2 группе в 80 % случаев.

Во всех 40 посмертных эпикризах диагностированы острые нарушения мозгового кровообращения, однако патологоанатомическое подтверждение острых инфарктов мозга найдено только в 40 % случаев. У 15 % больных сосудистые нарушения квалифицированы как декомпенсация мультиинфарктной энцефалопатии на фоне ранее перенесенных повторных лакунарных инсультов, что с учетом найденных в 60 % биоптатов кист подкорковых структур характерно для ДБЭ. По данным патологоанатомического отделения, причина летального исхода находится в так называемой соматической полиорганной декомпенсации, развившейся вследствие полиморбидной патологии. При этом уровень гипергликемии существенно выше при соматической декомпенсации, чем при фатальных инсультах (16,44 ± 5,05 и 6,0 ± 0,5 ммоль/л соответственно). Гистопатологические особенности ДЭ и ДБЭ представлены в табл. 3.

 

Таблица 1. Основные клинические проявления прогрессирования диабетической энцефалопатии по R. de Jong (1956)

Table 1. The main manifestations of the diabetic encephalopathy progression according to R. de Jong (1956)

Нарушенные когнитивные функции	Группа 1 (n = 20)	Группа 2 (n = 20)
Ориентация во времени, %	100	85
Ориентация в пространстве, %	90	60
Восприятие, %	100	100
Концентрация внимания, %	70	30
Память, %	25	70
Речь, %	100	100
Чтение, %	90	40
Рисование часов, %	60	50
Падение в позе Ромберга, %	30	85
Мимопопадание и тремор при выполнении пальценосовой пробы, %	30	65
Полинейропатия, %	30	100

 

Таблица 2. Низкий уровень сывороточного общего холестерина и прогрессирование диабетической энцефалопатии

Table 2. Low serum total cholesterol and progression of diabetic encephalopathy

Группа	n	Длительность сахарного диабета 2 типа, лет	Уровень глюкозы, ммоль/л	Уровень холестерина, ммоль/л	Результат по таблицам Шульте, мин	Результат по Краткой шкале оценки психического статуса, баллы
1	20	6,18 ± 1,05	13,54 ± 4,2	5,37 ± 1,1*	1,5 ± 0,7	26,6 ± 1,0
2	20	17,25 ± 4,1	13,58 ± 3,2	4,52 ± 1,07**	2,42 ± 0,75	21,3 ± 1,25

Примечание. Содержание общего холестерина в крови ниже целевого уровня по системе New York Heart Association Functional Classification (NYHA) 4,6 ммоль/л: * в 40 % случаев; ** в 80 % случаев.

 

Таблица 3. Гистопатологические особенности диабетической и дисциркуляторной энцефалопатий

Table 3. Histopathological features of diabetic and dyscirculatory encephalopathies

Диабетическая энцефалопатия	Дисциркуляторная энцефалопатия
Некроз стенок сосудов с множественными микрогеморрагиями в паренхиме мозга (15 % биоптатов)	Некроз стенок сосудов с единичными микрогеморрагиями в паренхиме мозга (4 % биоптатов)
Склероз сосудов с перивазальной атрофией нейронов и микрополостями с глиальной инфильтрацией (25 % биоптатов)	Склероз сосудов с перивазальной атрофией нейронов, глиальная инфильтрация слабо выражена (30 % биоптатов)
Ангиодистрофические очаги с образованием лакун и криблюр, диффузным разрежением нейропиля, лейкоареозом и фокусами глыбчатого распада паренхиматозной ткани (48 % биоптатов)	Ангиодистрофические очаги с диффузным разрежением нейропиля, лейкоареозом и фокусами глыбчатого распада паренхиматозной ткани (66 % биоптатов)
Амилоидоз сосудов различных органов (12 % биоптатов) (рисунок)	Амилоидоз не выявлен

 

Рисунок. Отложение амилоида в сосудах различных тканей при диабетической энцефалопатии. Цвет конго красный. Микроскопия в поляризованном свете. Обнаружен дихромизм — красноватое и зелено-желтое свечение микропрепаратов. a — селезенка; b — головной мозг; c — почка; d — поджелудочная железа

 

Гликирование тканей в условиях хронической дисгемии происходит неравномерно и касается их различных структур, органов-мишеней, что в данных случаях указывает на многофакторность развития ДБЭ.

При нейровизуализационной диагностике ДЭ наиболее часто определяли сосудистые очаги малых диаметров 4–9 мм. Во всех случаях при ДБЭ выявляли последствия ранее перенесенных лакунарных инсультов. Кроме того, в режимах градиентного эха (импульсных последовательностях T2* GRE) и/или SWI в веществе головного мозга выявлены множественные микрогеморрагии. Внутриочаговые кисты окружены ободком за счет отложения гемосидерина и проявляются гипоинтенсивным сигналом на всех импульсных последовательностях (табл. 4).

 

Таблица 4. Нейровизуализационное отличие диабетической и дисциркуляторной энцефалопатий

Table 4. Neuroimaging difference of diabetic and dyscirculatory encephalopathies

Диабетическая энцефалопатия	Дисциркуляторная энцефалопатия
Во 100 % случаев выявлены последствия ранее перенесенных лакунарных инсультов с кистозными включениями	В 85 % случаев выявлены сосудистые очаги малых диаметров 4–9 мм
В лобных и теменных долях выявлены кортикально-субкортикальные зоны усиления интенсивности магнитно-резонансного сигнала вытянутой в вертикальном направлении формы без четких контуров размером от 9 × 5 до 11 × 14 мм	В белом веществе лобных и теменных долей обеих гемисфер большого мозга визуализировались множественные полиморфные очаги с гиперинтенсивным магнитно-резонансным сигналом на T2-взвешенном изображении и Flair
В 17,4 % случаев в режимах градиентного эха и/или сверхчувствительного взвешенного изображения выявлены множественные микрогеморрагии как проявление амилоидной микроангиопатии	В 15 % случаев выявлен переветрикулярный лейкоареоз

 

ДБЭ клинически характеризуют рассеянная микроочаговая неврологическая симптоматика и прогрессирующие когнитивные нарушения. Причинами когнитивных нарушений исследователи считают инсулинорезистентность клеток гиппокампа и токсичность амилоидных белков, количество которых увеличивается по мере продолжительности и возрастания активности неферментативного гликозилирования [4]. В качестве раннего маркера готовности белков к конформации рассматривают активацию IL-1β как триггера сывороточного аналога А-амилоида (СAA — сывороточного амилоида А) [15, 18]. В табл. 5 и 6 приведены результаты иммунологических анализов крови больных ДБЭ и ДЭ на содержание IL-1β и степень адгезии бета-амилоидного пептида (питтсбургской субстанции) моноцитами.

 

Таблица 5. Параметры цитокинового звена иммунитета у больных диабетической и дисциркуляторной энцефалопатиями

Table 5. Parameters of the cytokine link immunity in the patients with diabetic and dyscirculatory encephalopathies

Показатель	Спонтанная продукция	Индуцированная продукция	Сывороточное содержание
Уровень интерлейкина-1β при диабетической энцефалопатии (n = 20), пг/мл	1,0 ± 0,0	1267,0 ± 92,2	1,0 ± 0,0
Уровень интерлейкина-1β при дисциркуляторной энцефалопатии (n = 20), пг/мл	3,0 ± 1,1	575,0 ± 47,15	1,0 ± 0,0

 

Таблица 6. Адгезия моноцитами бета-амилоидного пептида при диабетической и дисциркуляторной энцефалопатиях

Table 6. Adhesion of beta-amyloid peptide by monocytes in diabetic and dyscirculatory encephalopathies

Показатель	Пожилые пациенты 1 группы с диабетической энцефалопатией	Старые пациенты 2 группы с диабетической энцефалопатией	Старые пациенты 3 группы с дисциркуляторной энцефалопатией
Возраст, лет	62,4 ± 3,14	84,6 ± 4,48	83,6 ± 4,48
Доля моноцитов, связавших амилоид, %	93,6 ± 8,8	98,95 ± 1,9	91,7 ± 6,15
Индекс плотности экспрессии амилоида на поверхности моноцитов	5,7 ± 2,2	15,7 ± 3,8	7,3 ± 1,8

Примечание. Статистически достоверная разница индекса экспрессии амилоида на поверхности моноцитов между 1 и 2 группой t_1–2 = 5,99; p_1–2 < 0,05 и между 2 и 3 группой t_2–3 = 3,99; p_2–3 < 0,05.

 

Достоверно значимого повышения спонтанной продукции цитокина в крови пациентов не выявлено (при норме лаборатории 0–107 пг/мл). Наличия свободного цитокина в сыворотке крови не обнаружено (при норме лаборатории 0–11 пг/мл). Индуцированная продукция IL-1β при ДБЭ оказалась существенно выше аналогичного параметра в группе ДЭ: 1267,8 ± 92,3 и 575,0 ± 47,15 пг/мл соответственно при норме лаборатории 50–1200 пг/мл (p < 0,05).

Несмотря на зависимость экспрессии амилоида от возраста больных и длительности заболевания (в данном случае интенсивности гликирования белков), достоверность различий между показателями при ДЭ и ДБЭ у больных одного возраста указывает на существенный вклад гипергликемии в процесс конформации белков (в данном случае на роль токсичности бета-амилоида в нарастании когнитивных нарушений, характерных для ДБЭ, но не для ДЭ). Возможно, высокая адгезия у пациентов с большим стажем заболевания связана с тем, что при длительном воспалительном процессе амилоид связывается не только со специфическими рецепторами к амилоиду, но и с другими рецепторами, взаимодействующими с DAMP (собственными антигенами, возникающими при разрушении тканей). При этом, как правило, есть взаимосвязь высокой плотности амилоида и уровня провоспалительного цитокина IL-1β.

Таким образом, уже на доинсультной стадии ДБЭ при длительности заболевания не более 10 лет, но при выраженном гликировании белков происходит повышение индуцированной продукции макрофагального цитокина IL-1β, что косвенно может указывать на увеличение содержания сывороточного амилоида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По мере увеличения длительности ДБЭ углубляются когнитивные нарушения и поражения периферической нервной системы, сопровождаемые нарастающей гипохолестеринемией при примерно одинаковом от исследования к исследованию уровне гипергликемии. При уровне общего холестерина ниже 4,0 ммоль/л (целевого уровня общего холестерина по NYHA) количество летальных исходов среди пациентов старческой группы увеличивается на 35 % [19, 20]. Гликирование тканей в условиях хронической дисгемии инфламейджинга, как в рассмотренных случаях отложения амилоида в сосудах различных органов и повышения индуцированной продукции макрофагального цитокина IL-1β, происходит неравномерно и касается различных структур органов-мишеней. Это соответствует закономерностям старения организма: гетерохромности, -топности -кинетичности и -катефтенности. Увеличение плотности экспрессии бета-амилоидного пептида на поверхности моноцитов у больных ДБЭ, но не у больных ДЭ того же возраста указывает на существенный вклад гипергликемии в процесс старения. По-видимому, если больные ДБЭ жили бы на 10 лет дольше, у некоторых из них развился бы «диабет 3 типа» — болезнь Альцгеймера [2, 21].

Нейровизуализационная картина ДБЭ существенно превосходит картину ДЭ по массе патологических признаков и характеризуется не только последствиями множества лакунарных инсультов [3, 4, 9], но и геморрагическими осложнениями вследствие микроангиопатий и геморрагических инсультов. Интересно, что при гистологическом исследовании посмертного биопсийного материала очаги геморрагий выявлены примерно в таком же количестве случаев, что и при магнитно-резонансной томографии [9].

Данные наблюдения указывают на многофакторность развития ДБЭ. Не случайно в настоящее время исследователи обсуждают вопрос о параметаболизме серотонинового медиатора и триптофана в патогенезе ДБЭ [10, 13, 23].

Современные иммунологические, морфологические и гистохимические методы позволяют диагностировать конформацию белковой матрицы и разрабатывать протеиноцентрическую гипотезу патогенеза ДБЭ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. В.И. Головкин — концепция исследования, анализ полученных данных, написание текста; Д.А. Гулак — сбор и обработка материалов, обзор литературы, написание текста; М.А. Привалова — сбор и обработка материалов, написание текста, анализ полученных данных; Т.А. Гаран — дизайн исследования, анализ полученных данных.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. V.I. Golovkin — the concept of the study, analysis of the data obtained, text writing; D.A. Gulak — material collection and processing, literature review, text writing; M.A. Privalova — material collection and processing, text writing, analysis of the data obtained; T.A. Garan — study design, data analysis.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article and read and approved the final version before its publication.

Об авторах

Владимир Иванович Головкин

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: golovkin@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7507-8609
SPIN-код: 9405-4110

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Андреевна Привалова

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: privamariya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3948-6397
SPIN-код: 8892-6364

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Александровна Гаран

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: dok5borik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3425-4140

MD

Россия, Санкт-Петербург

Денис Александрович Гулак

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: lupusdark@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7104-791X
SPIN-код: 1432-9313

MD

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы