Опыт применения гиалуроната натрия (препарата Ревиск) у пациентов с остеоартритом коленных суставов в клинической практике

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Остеоартрит (ОА, в Международной классификации болезней 10-го пересмотра коды М15–М19 «Артрозы») — заболевание суставов, характеризующееся клеточным стрессом, деградацией экстрацеллюлярного матрикса вследствие макро- и микроповреждений хряща и субхондральной кости, анормального адаптивного восстановления и иммунного ответа.

Изменения метаболизма тканей сустава на молекулярном уровне приводит к анатомическим и физиологическим нарушениям: деградации хряща, ремоделированию кости, образованию остеофитов, индукции субклинического воспаления и утрате нормальной функции сустава [1]

ОА является органным поражением, в процесс развития которого вовлекаются хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, капсула, мышцы [2]. Это одно из самых распространенных заболеваний костно-мышечной системы в мире. У лиц в возрасте 55 лет и старше этот недуг наблюдают в 10 % случаев, и у четверти этих пациентов он протекает с частыми обострениями и выраженной клинической симптоматикой [3]. В России 39,5 % жителей жалуются на боли в суставах, а припухание суставов отмечают 26 %. В нозологической структуре таких заболеваний первое место по частоте принадлежит остеоартриту коленных и/или тазобедренных суставов. Распространенность ОА (в пересчете на всех граждан России 18 лет и старше) составляет 13 %, по данным скринирующего анкетирования, это 76 162 взрослых жителя из 12 регионов [4].

Основными проявлениями ОА являются боль механического, стартового характера, непродолжительная скованность до 30 мин и нарушение функции сустава. Клиническая картина может сопровождаться крепитацией при активных движениях, умеренным выпотом и костными разрастаниями.

ОА ассоциируется с увеличением риска смерти [7], что объясняется низкоинтенсивным хроническим (low-grade) воспалением, лежащим в основе его патогенеза, длительным болевым синдромом и высокой коморбидностью. В связи с этим ОА требует тщательного наблюдения и раннего назначения терапии [5]. Наличие коморбидных состояний у пациентов с ОА, среди которых самыми частыми являются сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь, оказывает значительное влияние на прогрессирование ОА, а также осложняет выбор схемы терапии для купирования болевого синдрома [6].

Из-за огромной распространенности ОА терапия, реабилитация и социальная поддержка таких пациентов превратились в одну из наиболее важных и актуальных проблем современной медицины. Несмотря на это, до сих пор нет общепризнанного лечения этого заболевания. Основными целями терапии ОА являются: уменьшение боли, сохранение или улучшение функции суставов, предотвращение нарастания функциональной недостаточности, улучшение качества жизни пациентов, предупреждение и сокращение нежелательных явлений от фармакотерапии.

В настоящий момент в национальных и международных клинических рекомендациях таких организаций, как Международное общество по изучению остеоартрита [8], Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и мышечно-скелетных заболеваний (ESCEO) [9, 10], Европейская антиревматическая лига [11] и Американский колледж ревматологии (ACR) [12] зачастую реализованы разные подходы к консервативному и хирургическому лечению ОА.

Согласно этим нормативным документам консервативное лечение должно включать модификацию физической активности, коррекцию массы тела, использование ортезов, кинезиотейпирование, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), препараты замедленного действия (SYSADOA).

Внутрисуставное введение глюкокортикоидов в случае гонартроза ESCEO считает условно рекомендуемым, а ACR — настоятельно рекомендует.

Расхождение в рекомендациях ACR и ESCEO касаются внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты. ESCEO указывает, что применение инъекционных форм гиалуроновой кислоты может стать хорошей альтернативой НПВП при ОА коленного сустава, особенно у пожилых пациентов. Эксперты ACR считают, что эффекты инъекций гиалуроновой кислоты идентичны с интраартикулярными инъекциями физиологического раствора (эффектом плацебо) [12].

Существуют патогенетические основы для внутрисуставного введение препаратов гиалуроновой кислоты (ГнК) пациентам с ОА коленного сустава.

ГнК синтезируется различными клетками человеческого организма и входит в состав экстрацеллюлярного матрикса, выполняя функцию естественного амортизатора и лубриканта, компенсируя механический стресс и обеспечивая скольжение [13]. ГнК составляет основу синовиальной жидкости и суставного хряща, обеспечивает их взаимосвязь, упругость и устойчивость к нагрузкам [14]. Изменение структуры ГнК связано с ее недостаточным синтезом из-за снижения количества и метаболической активности хондроцитов, а также с быстрым разрушением на фоне хронического катаболического воспаления, что определяется активацией агрессивных ферментов, таких как матричные металлопротеиназы и гиалуронидазы.

ГнК является важным регулятором анаболических и иммунных процессов из-за связи с рецепторами хондроцитов, фибробластов и макрофагальных клеток. Она взаимодействует с рядом клеточных рецепторов, таких как гиаладгерин, CD44 (рецептор на поверхности хондроцитов и синовиальных фибробластов), toll-подобные рецепторы клеток воспалительного ответа 2 и 4, а также молекулы адгезии, расположенные на поверхности клеток синовии [15]. В итоге ГнК предотвращает активацию рецептора интерлейкина-1b, что опосредованно сокращает образование ядерного фактора каппа-би и продукцию фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-17 и -6, индуцируемой формы окиси азота, а также экспрессию циклооксигеназы 2 и уменьшает активацию протеолитических ферментов ADAMTS4/5 и матричной металлопротеиназы-1, -2, -3, -8, -9 и -13 [16, 17].

Следствием этих событий становится стимуляция синтеза структурных элементов белково-полисахаридного комплекса экстрацеллюлярного матрикса, замедление хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и снижение продукции провоспалительных субстанций, ускорение созревания хондроцитов и подавление дифференциации остеокластов [18]. Применяемые препараты ГнК различаются наличием в их молекулах поперечных связей, концентрацией, вязкостью, объемом вводимого препарата, режимом дозирования, комбинациями с другими активными веществами [19].

Механизм действия ГнК во многом зависит от молекулярной массы. Так, эффект низко- и среднемолекулярных препаратов ГнК опосредуется их взаимодействием с CD44-рецепторами, стимуляцией выработки эндогенной высокомолекулярной ГнК и, как следствие, — улучшением механических свойств синовиальной жидкости [20]. С увеличением молекулярной массы препаратов ГнК снижается их способность к взаимодействию с CD44-рецепторами, улучшается «скольжение» суставных поверхностей, а также уменьшается концентрация провоспалительных медиаторов и улучшается синтез протеогликанов [21].

Концепция «поддержки вязкости» (viscosupplementation) стала первым объяснением эффекта препаратов ГнК при ОА. Попадая в сустав, ГнК подвергается биодеградации, темпы которой зависят от размера молекулы и наличия химических «сшивок» между цепочками полимера. Период «полужизни» низкомолекулярной ГнК исчисляется несколькими днями (максимум 4 нед. для полностью синтетических Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid), но эффект ГнК не прекращается после этого срока, напротив, он нарастает и сохраняется длительно — до 6–12 мес. [22]. По данным метаанализа N. Bellamy и соавт., после курсового лечения ГнК уменьшение боли составило 28–54 %, а улучшение функции суставов — 9–32 %. То есть симптоматический эффект курсовой терапии ГнК сопоставим с длительным применением стандартных доз НПВП [23]. Серия инъекций ГнК обеспечивает снижение боли в среднем на 40–50 % по сравнению с исходным уровнем [24]. В 10 метаанализах сравнили действие ГнК и плацебо: в 5 из них было подтверждено позитивное влияние данного вида терапии на боль, в 4 — на функцию. Было также показано, что эффективность сохранялась до 26 нед. после курса терапии. Выявленный феномен подтверждает целесообразность использования этого средства в реальной практике [25].

Возможные положительные эффекты связаны с воздействием не только на хондроцит, но и на синовиальную оболочку, что подтверждено в исследовании I. Pasquali Ronchetti и соавт., которые сравнивали эффект от 5 еженедельных внутрисуставных инъекций ГнК и 3 инъекций метилпреднизолона у 99 больных ОА. Через 6 мес. после завершения курса лечения была проведена артроскопическая биопсия синовиальной оболочки, показавшая уменьшение локального воспаления в обеих группах, а в группе ГнК еще наблюдали значимое снижение дезорганизации синовиоцитов и подавление неоангиогенеза [26].

Цель исследования — оценить эффективность, переносимость и безопасность внутрисуставного введения ГнК (препарата Ревиск) у пациентов с первичным ОА коленных суставов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Неинтервенционное наблюдательное исследование 30 пациентов (26 женщин и 4 мужчин) в возрасте 45–75 лет с диагностированным ОА коленных суставов II или III стадии проведено на базе ревматологического отделения клиники им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова в 2022 г.

Критерии включения: подтвержденный согласно критериям Американской коллегии ревматологов [27] диагноз «первичный тибиофеморальный ОА» у мужчин и женщин в возрасте 45–70 лет, выраженность боли при ходьбе не менее 40 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологическая стадия ОА по классификации Kellgren – Lawrence, потребность в приеме НПВП длительностью не менее 30 дней за предшествующие 3 мес. и подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: диагноз «вторичный ОА», терапия другими симптоматическими средствами и препаратами с медленным развитием эффекта за последние 6 мес., внутрисуставное введение иных препаратов за 6 нед. до включения в исследование, а также хондрокальциноз, асептический некроз мыщелков бедренных и большеберцовых костей, оперативное вмешательство на коленном суставе, в анамнезе указания на повышенную чувствительность к ГнК и тяжелые сопутствующие заболевания, включая системные ревматические заболевания.

Было разрешено использование НПВП, принимаемых на момент включения в исследование в стабильных дозировках. Не допускали другие внутрисуставные инъекции, включая глюкокортикоиды и иные препараты ГнК, а также физиотерапевтические процедуры.

Методы обследования включали физикальный осмотр, измерение индекса массы тела, заполнение опросника ВАШ боли, определение суммарного индекса WOMAC (в миллиметрах) и функционального индекса Лекена, тест с оценкой пациентом выраженности боли в покое и движении по ВАШ от 0 до 100 мм, время ходьбы по лестнице на 10 ступеней (в секундах), время ходьбы по прямой на расстояние 30 м (в секундах), а также исследование общеклинического анализа крови, уровня С-реактивного белка, рентгенографию или магнитно-резонансную томографию.

В качестве показателей эффективности использована динамика индекса WOMAC и отдельных его параметров: суммарный показатель боли (при ходьбе по ровной поверхности, при спуске/подъеме по лестнице), скованности и функциональной недостаточности. Пациенты оценили потребность в НПВП на протяжении исследования и общий эффект по его завершении.

Изучены такие показатели безопасности, как частота и характер нежелательных лекарственных реакций и их связь с исследуемой терапией.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы SPSS 16.0. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения.

Клинические характеристики больных

В исследование включены 26 (86,6 %) женщин, 4 (13,4 %) мужчины. Возраст составил 55,6 ± 5,2 года. Длительность заболевания колебалась от 5 мес. до 14 лет (7,8 ± 2,1), средняя длительность обострения с необходимостью приема НПВП составила 3,6 ± 1,65 нед.

Наиболее многочисленной была группа больных с установленной III рентгенологической стадией ОА (по классификации Kellgren – Lawrence) — 20 (66,6 %) человек, у 10 (33,4 %) была II рентгенологическая стадия. У всех пациентов отмечено поражение обоих коленных суставов.

Средний индекс массы тела составил 29,4 ± 4,1 кг/м², ожирение I степени выявлено у 12 (40 %), избыточная масса тела — у 11 (36,6 %), у 5 (16,6 %) человек наблюдали нормальную массу тела, у 2 (6,6 %) — ожирение II степени.

До начала курса лечения пациенты жаловались на боли механического характера (стартовую, при ходьбе и статической нагрузке), ограничение объема активных и пассивных движений в коленных суставах. Больные принимали НПВП в стандартных дозировках без существенного эффекта.

Курс лечения состоял из 3 инъекций ГнК (Ревиск) по 2 мл раствора с интервалом в неделю в оба коленных сустава. Сопутствующая терапия НПВП сохранялась в дозах эквивалентных на момент включения в исследование. Инъекции выполняли врачи, имеющие специальную подготовку, в помещении, оборудованном для внутрисуставного введения препарата с соблюдением всех правил асептики. Во время процедуры пациенты не испытывали боли в месте введения препарата и распирания в коленных суставах.

По окончании процедуры пациентам рекомендовали ограничение физических нагрузок в течение суток.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нежелательных реакций во время терапии не выявлено. Все 30 больных полностью завершили исследование, комплаентность составила 100 %.

Через 3 мес. после начала терапии препаратом Ревиск отмечено улучшение суставного синдрома у всех включенных больных, что показано по результатам динамики индекса ВАШ боли в покое и при движении, а также индекса WOMAC в целом, боли, скованности и функциональной недостаточности.

Индекс ВАШ боли при движении до начала терапии снизился с 39,6 ± 7,6 мм до 28,6 ± 5,2 мм, индекс ВАШ боли в покое снизился с 13,4,8 ± 5,7 мм до 4 ± 3,2 мм, у 8 пациентов боль в покое купировалась полностью, что привело к отмене приема НПВП.

Индекс WOMAC до начала терапии составил 42,3 ± 7,8, а через 3 мес. терапии — 25,8 ± 6,6, улучшения составили 16,4 ± 3,2 баллов.

По окончании лечения у всех пациентов отмечены значительное облегчение движений в суставе, отсутствие синовита, утренней скованности и болезненности в крупных суставах, подвергнутых лечению. Динамика клинических показателей представлена в таблице.

 

Таблица. Динамика клинических показателей

Table. Dynamics of clinical parameters

Показатель	День 0	День 21	День 90	t-критерий	Статистическая значимость
Индекс визуально-аналоговой шкалы боли при движении, мм	39,6 ± 7,6	34,8 ± 6,9	28,6 ± 5,2	14	p < 0,01
Индекс визуально-аналоговой шкалы боли в покое, мм	13,4,8 ± 5,7	7,1 ± 3,5	4 ± 3,2	17,9	p < 0,01
Индекс WOMAC, баллы	42,3 ± 7,8	33,5 ± 3,5	25,8 ± 6,6	27,9	p < 0,01
Время ходьбы по прямой 30 м, с	63,8 ± 7,6	61,5 ± 7,9	57,7 ± 7,9	17.9	p < 0,01
Время ходьбы по лестнице, с	23,9 ± 2,1	–	21,8 ± 2,21	15	p < 0,01

 

На фоне терапии Ревиском выявлено статистически значимое уменьшение боли в суставах. Положительная динамика начиналась спустя неделю после первой инъекции и достигала клинической значимости к 90-му дню курсового лечения: снижения боли при движении на 11 мм и боли в покое — на 9,4 мм.

Полностью прекратили прием НПВП 8 пациентов (26 %), уменьшили дозу препарата в два раза или стали принимать НПВП не чаще одного раза в три дня — 43 %. Сохранялась потребность в приеме НПВС у 31 % лиц (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика приема нестероидных противовоспалительных препаратов

Fig. 1. Dynamics of non-steroidal anti-inflammatory drugs intake

 

В ходе лечения у 3 пациентов отмечали артралгии после инъекции, самостоятельно купированные в течении 2 сут после первой инъекции. Последующие инъекции усиления болевого синдрома не вызывали.

На фоне лечения у больных не наблюдали повышения артериального давления, а у пациентов, отменивших НПВП, отмечали снижение систолического артериального давления на 7 ± 3 мм рт. ст., а диастолического артериального давления на 4 ± 1 мм рт. ст. (по результатам разовых измерений артериального давления во время контрольных визитов) (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика систолического и диастолического артериального давления по результатам разовых измерений на визитах

Fig. 2. Dynamics of systolic and diastolic blood pressure based according to the results of single measurements at appointments

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе исследования внутрисуставного введения ГнК Ревиск пациентам с ОА II и III стадий не выявлено значимых системных или локальных осложнений, наличие артралгии у 3 пациентов было клинически не значимым. В целом переносимость препарата была хорошей, удалось достигнуть статистически значимого снижения показателей ВАШ боли при движении и в покое, и индекса WOMAC. У пациентов улучшились функциональные возможности по результатам ходьбы по прямой поверхности и лестнице. Кроме этого 8 пациентов прекратили прием НПВП, что хорошо характеризует симптоматический эффект препарата Ревиск.

В свою очередь уменьшение приема НПВП приводило к снижению рисков осложнений и коморбидных состояний, в частности, у пациентов, отменивших прием НПВП, отмечалось уменьшение уровня систолического и диастолического артериального давления.

Развитие клинического эффекта начиналось с 21-го дня и продолжалось после прекращения введения препарата с максимальными изменениями на 90-й день от начала терапии.

Применение препарата Ревиск у пациентов с ОА является патогенетически обоснованным, безопасным, кроме того, его симптоматический эффект дает ряд преимуществ при терапии ко- и мультиморбидных пациентов.

Таким образом, внутрисуставное введение препарата Ревиск уменьшает боль в суставах и скованность, улучшает функцию суставов, снижает суточную потребность в НПВП, обладает высокой безопасностью, а эффект от терапии развивается в течение 3 мес.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределен следующим образом: В.И. Мазуров, М.С. Шостак — концепция и дизайн исследования, написание текста; М.С. Шостак, Я.А. Лейнеман, Е.А. Трофимов — проведение исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста, обзор литературы.

Благодарности. Авторы выражают свою признательность компании ООО «ЭлСиМед» (Россия) за предоставленный препарат для лечения пациентов «Рeвиск» (Revisk), в реестре медицинских изделий Росздравнадзора № РЗН2017/6636 от 26.12.2017.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. All the authors confirm the compliance of their authorship with the international ICMJE criteria (all the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

The greatest contribution is distributed as follows: V.I. Mazurov, M.S. Shostak — study design; M.S. Shostak, I.A. Leineman, E.A. Trofimov — conducting experiments, data analysis, writing the text, literature review.

Acknowledgements. The authors thank “ElSiMed” LLC Russia for the provided drug for the patients “Revisk”, in the register of large products of Roszdravnadzor No. РЗН2017/6636 dated 26.12.2017.

Об авторах

Михаил Степанович Шостак

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: shastik2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5449-7372
SPIN-код: 3438-1747

канд. мед. наук

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Яна Андреевна Лейнеман

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: leika15@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2538-8112
SPIN-код: 4832-4133

канд. мед. наук

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Евгений Александрович Трофимов

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: evgeniy.trofimov@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3236-4485
SPIN-код: 4358-1663
Scopus Author ID: 57082588900

д-р мед. наук

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Вадим Иванович Мазуров

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: maz.nwgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051
SPIN-код: 6823-5482
Scopus Author ID: 16936315400
ResearcherId: J-9643-2014

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, засл. деят. науки РФ

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Список литературы

Дополнительные файлы