Прогноз и эффективность этиотропного лечения эндометрита после кесарева сечения при изоляции возбудителей группы ESKAPE

Полный текст

Введение

Хотя инфекции, вызванные патогенами группы ESKAPE (E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae и E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacter spр.) с множественной лекарственной устойчивостью, были недавно признаны серьезной проблемой для здоровья во всем мире [1–3], их значение в развитии послеродовой инфекции все еще не известно. На сегодняшний день исследования по целенаправленному изучению инфекций, вызванных резистентными ESKAPE-патогенами (rESKAPE), немногочисленны и, как правило, основаны на данных пациентов отделений интенсивной терапии и реанимации [4, 5]. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что инфекции, вызванные rESKAPE-патогенами, связаны с более высокой смертностью, увеличением продолжительности пребывания пациентов в стационаре и возрастанием затрат на лечение [2].

Цель настоящего исследования заключалась в определении частоты изоляции патогенов группы rESKAPE при эндометрите после кесарева сечения (КС), оценке прогноза заболевания и результатов стартовой эмпирической антимикробной терапии при наличии полирезистентных возбудителей.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное обсервационное многоцентровое исследование. Основными клиническими базами были СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница» и родильные дома Санкт-Петербурга. Период исследования: сентябрь 2008 — сентябрь 2019 г., в течение которого в гинекологическом отделении Городской Мариинской больницы обследованы и получили лечение 225 родильниц, госпитализированных с диагнозом «эндометрит после КС».

В соответствии с целью данного исследования все родильницы были разделены на две группы: с эндометритом, вызванным rESKAPE-патогенами, и эндометритом, вызванным чувствительными штаммами группы ESKAPE. Для оценки прогноза и эффективности эмпирической антимикробной терапии эндометрита после КС, обусловленного патогенами группы rESKAPE, было проведено сопоставление между группами.

Патогены группы rESKAPE обозначены согласно описаниям, приведенным в литературе [1–5]. Критерии определения устойчивости к патогенам rESKAPE были следующими: ванкомицин-резистентный E. faecium (VRE), метициллин-резистентные штаммы S. aureus (MRSА), K. pneumoniae и E. coli, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС+), карбапенем-устойчивый A. baumannii (Carb-R), карбапенем- и хинолон-резистентный P. aeruginosa и БЛРС-продуцирующие штаммы Enterobacter.

Бактериальная идентификация осуществлена с использованием классических методов культуральной диагностики и подтверждена с помощью масс-спектрометрии. Восприимчивость оксациллина S. aureus проверена на диске с цефокситином (30 мкг). Наличие MRSA подтверждено результатами мультипраймерной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для грамотрицательных бактерий подтверждение БЛРС проводили при помощи комбинированного синергетического теста с двумя дисками с цефотаксимом и цефтазидимом и клавулановой кислотой и без нее. In vitro восприимчивость изолятов БЛРС устанавливали на автоматическом анализаторе Vitek с использованием карт AST-N156 (bioMérieux, Marcy-L’Etoile, Франция) с интерпретирующими контрольными точками. Восприимчивость к ванкомицину для Enterococcus spp. была определена на анализаторе Vitek (карты AST-P586), обнаружение генов van, кодирующих резистентность к гликопептидам, выполнено также с применением мультипраймерной ПЦР. Умеренно резистентные и резистентные возбудители были объединены в группу нечувствительных штаммов.

Значения количественных показателей в исследуемых выборках пациенток сравнивали с использованием критерия Манна – Уитни в силу непараметрического исследования изучаемых показателей. Для анализа различий по качественным параметрам применяли критерий хи-квадрат.

Взаимосвязи между характеристиками течения эндометрита и наличием антибиотикорезистентных штаммов возбудителей эндометрита выявляли с помощью корреляционного анализа путем расчета коэффициента корреляции Спирмена, который использовали при распределении показателей, отличном от нормального.

Различия считали статистически значимыми при недостижении порогового значения уровня статистической значимости нулевой гипотезы (альфа), равного 0,05.

Результаты

В течение всего периода исследования было верифицировано 68 из 225 (26,7 %) случаев эндометрита после КС, вызванного патогенами группы rESKAPE. Ни одна из этих инфекций не отражала какую-либо внутрибольничную вспышку в исследуемых акушерских стационарах. Случаев одновременной изоляции двух бактерий и более из группы rESKAPE с множественной лекарственной устойчивостью не было. На рисунке показано количество изолятов rESKAPE в сравнении с их чувствительными к антибиотикам аналогами.

 

Чувствительность выделенных изолятов к антимикробным препаратам при эндометрите после кесарева сечения (абсолютное количество штаммов)

Sensitivity of isolates to antimicrobial agents in endometritis after cesarean section (absolute number)

 

Среди изолированных полирезистентных возбудителей группы rESKAPE доминировали грамотрицательные патогены — 57 случаев из 68 (83,8 %) — в сравнении с грамположительными — 11 случаев из 68 (16,2 %).

Лидирующее положение принадлежит E. coli — 25 случаев из 68 (36,8 %) при эндометритах, вызванных rESKAPE-патогенами. Почти половина — 25 из 52 (48,1 %) — изолированных кишечных палочек были продуцентами БЛРС. При каждом четвертом эндометрите, вызванном rESKAPE-патогенами, — в 17 из 68 (25,0 %) случаев — были выявлены полирезистентные штаммы рода энтеробактер (E. cloacae и E. aerogenes) семейства Enterobacteriaceae. Для энтеробактер была характерна минимальная доля чувствительных штаммов — 7 из 24 случаев (29,2 %).

Все более актуальной проблемой становится участие K. pneumoniae в развитии пуэрперальной инфекции в силу увеличения этиологической значимости и ухудшения их фенотипа резистентности к применяемым антибиотикам. По нашим данным, полирезистентные клебсиеллы изолированы реже, чем кишечная палочка, но частота их встречаемости была сопоставима по частоте встречаемости Enterobacter spp. Доля Klebsiella spp. (БЛРС+) составила ¹/₃ всех изолированных штаммов клебсиелл.

Доля ванкомицин-резистентных E. faecium (VRE) составила 33,3 % (4 из 12 случаев), метициллин-чувствительных штаммов S. aureus (MSSА) — 63,2 % (12 из 19 случаев), MRSА — 36,8 % (7 из 19 случаев).

Неферментирующие грамотрицательные бактерии группы rESKAPE были идентифицированы с крайне низкой частотой. Следовательно, карбапенем-устойчивые A. baumannii (Carb-R), карбапенем- и хинолон-резистентные P. aeruginosa не играют большой роли в этиологии эндометрита после КС.

Таким образом, наряду с большой группой наиболее известных возбудителей послеоперационной инфекции у родильниц после КС возрастает значение возбудителей группы rESKAPE с множественной лекарственной устойчивостью.

Среднее время клинической манифестации послеоперационного эндометрита было меньше при изоляции rESKAPE-патогенов по сравнению с заболеваниями, вызванными другими микроорганизмами (3,1 ± 0,7 против 4,9 ± 1,1 сут, р < 0,05) (табл. 1). Средняя продолжительность госпитализации была больше у родильниц с эндометритом, вызванным патогенами группы rESKAPE (14,9 ± 3,5 и 9,1 ± 2,2 сут, р = 0,0006).

 

Таблица 1 / Table 1

Сроки клинической манифестации послеоперационного эндометрита и длительность стационарного лечения, M ± m

The timing of the clinical manifestation of postoperative endometritis and the duration of inpatient treatment, M ± m

Показатель	Пациентки с эндометритом, у которых не идентифицированы rESKAPE-патогены n = 187	Пациентки с эндометритом, у которых идентифицированы rESKAPE-патогены n = 68
Срок клинической манифестации послеоперационного эндометрита, сут	4,9 ± 1,1	3,1 ± 0,7*
Длительность госпитализации, сут	9,1 ± 2,2	14,9 ± 3,5*

Примечание. * различия статистически значимы при p < 0,05 по сравнению с показателем в группе пациенток, у которых не были идентифицированы rESKAPE-патогены, по критерию Манна – Уитни.

 

Выраженные симптомы системной воспалительной реакции с генерализацией инфекции наблюдались чаще у пациенток с эндометритом, вызванным rESKAPE, — 17 (25,0 %) против 12 (6,4 %) случаев (р = 0,0012), также статистически значимо чаще в этой группе лечение оказывалось неэффективным по сравнению с группой пациенток с эндометритом другой этиологии — 24 случая (35,3 %) против 27 (14,4 %) (р = 0,008) (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Показатели эффективности лечения послеоперационного эндометрита, M ± m

The indicators of the effectiveness of treating endometritis after cesarean section, M ± m

Показатель	Пациентки с эндометритом, у которых идентифицированы rESKAPE-патогены n = 68		Пациентки с эндометритом, у которых не идентифицированы rESKAPE-патогены n = 187
	абс.	%	абс.	%
Генерализация инфекции	17	25,0	12	6,4*
Неэффективность лечения	24	35,3	27	14,4*

Примечание: * различия статистически значимы при p < 0,05 по сравнению с показателем в группе пациентов, у которых были идентифицированы rESKAPE-патогены, по критерию хи-квадрат.

 

Таким образом, у родильниц с эндометритом, вызванным rESKAPE-патогенами, чаще отмечены более тяжелое течение инфекции и клинические неудачи при назначении стартовой эмпирической антимикробной терапии.

При корреляционном анализе клинического течения и результатов лечения родильниц при изоляции из метроаспиратов патогенов группы rESKAPE установлено, что наличие полирезистентных штаммов возбудителей эндометрита служит достоверным предиктором неблагоприятного течения и прогноза заболевания. Как видно из табл. 3, существуют прямые статистически значимые корреляционные связи умеренной силы между выделением полирезистентных возбудителей и такими факторами, как продолжительность этиотропного лечения (R = 0,377; p = 0,017), частота смены антимикробного химиопрепарата (R = 0,434; p = 0,0012), количество переводов в обсервационный стационар (R = 0,521; p < 0,001), частота генерализации инфекции (R = 0,537; p = 0,022), частота выполнения гистерэктомии (R = 0,428; p < 0,001) и длительность госпитализации (R = 0,461; p < 0,001).

 

Таблица 3 / Table 3

Влияние полирезистентных возбудителей на клиническое течение эндометрита после кесарева сечения и эффективность этиотропного лечения

The effect of multiresistant pathogens on the clinical course of endometritis after cesarean section

and the effectiveness of etiotropic treatment

Фактор	Коэффициент корреляции Спирмена	Уровень р
Общая продолжительность этиотропного лечения	0,377	0,017
Смена антимикробного химиопрепарата	0,434	0,0012
Перевод в обсервационный стационар (отсутствие эффекта от консервативного лечения в родильном доме)	0,521	<0,001
Генерализация инфекции	0,537	0,022
Гистерэктомия	0,428	0,0009
Длительность госпитализации	0,461	<0,001

 

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что антибиотикорезистентность возбудителя ухудшает результаты лечения, приводит к увеличению длительности антибактериального лечения и сроков нахождения в стационаре.

Обсуждение

Данное ретроспективное многоцентровое исследование родильниц с эндометритом после КС является региональным анализом эпидемиологических характеристик и прогноза послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений в акушерстве, связанных с rESKAPE-инфекцией, а также влияния неадекватного назначения стандартных антибиотиков в этой когорте пациенток на эффективность лечения.

Из всех исследованных rESKAPE-микроорганизмов наиболее часто встречались изоляты трибы KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia), являющиеся БЛРС-продуцентами. Эти патогенные микроорганизмы все чаще выступают в качестве возбудителей инфекций, развивающихся при оказании медицинской помощи, связаны с неблагоприятным прогнозом [6]. В нашем исследовании только в двух случаях были выявлены штаммы K. pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы, в отличие от других исследований, где эти патогены встречались чаще и вызывали сложности при лечении [10].

При развитии эндометрита после абдоминального родоразрешения мы обнаружили четыре штамма резистентных к ванкомицину E. faecium и семь штаммов MRSA. Таким образом, указанные грамположительные кокки представляют меньшую проблему, чем грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, по крайней мере в Санкт-Петербурге. Другие авторы приводят более высокие показатели MRSA у акушерских пациентов [7].

Показано, что структура энтеробактерий, изолированных у родильниц с эндометритом, отличается многообразием, среди них доминируют E. coli (выявлены у каждой третьей родильницы). Половина из них были продуцентами β-лактамаз расширенного спектра.

Учитывая большое киническое значение кишечной палочки в реализации послеродовой инфекции в родильных домах, по нашему мнению, этот микроорганизм следует также включить в группу патогенов ESKAPE. Тем не менее необходимо отметить, что, по данным ряда исследований, эпидемиология и факторы риска заражения этой инфекцией отличаются от таковых у других БЛРС-продуцирующих Enterobacteriaceae, таких как K. pneumoniae (БЛРС+) [8]. Хотя частота горизонтальной передачи K. pneumoniae (БЛРС+) во время пребывания в стационаре высока, горизонтальная передача E. coli (БЛРС+) маловероятна [9].

Адекватное лечение антибиотиками имеет первостепенное значение. Вместе с тем в настоящее время доступно небольшое количество антимикробных препаратов для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. В условиях почти полного отсутствия у родильниц, включенных в наше исследование, штаммов P. aeruginosa (Carb-R) и A. baumannii (Carb-R), карбапенемы являются препаратом выбора при инфекциях, вызванных микроорганизмами рода Enterobacteriaceae, продуцирующими БЛРС. В качестве препаратов второго ряда могут быть использованы колистин или некоторые аминогликозиды, но применение этих антибиотиков запрещено в период лактации.

При анализе результатов стартового эмпирического этиотропного лечения родильниц с эндометритом после КС выявлено, что изоляция rESKAPE-патогенов выступает фактором риска неблагоприятного течения и прогноза заболевания. Установлено, что полирезистентность возбудителей ухудшает результаты антимикробной терапии, увеличивает сроки нахождения в акушерском стационаре и ухудшает прогноз заболевания в целом.

Выявлен ряд статистически значимых корреляций между вероятностью изоляции возбудителей эндометрита rESKAPE и тяжестью течения инфекционного процесса, приведшего к генерализации и удалению матки.

Заключение

По результатам исследования установлено, что эндометрит после абдоминального родоразрешения, вызванный rESKAPE-патогенами, обусловливает неблагоприятный прогноз и высокий риск отсутствия эффекта от антимикробной терапии с последующим хирургическим лечением (гистерэктомией). Следовательно, с позиции госпитальной эпидемиологии необходимо дальнейшие проведение мониторинга основных и второстепенных факторов риска носительства полирезистентных возбудителей группы rESKAPE для стратификации беременных и родильниц, что позволит принять эффективные меры по предупреждению и лечению послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.

Об авторах

Николай Александрович Коробков

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikolai_korobkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7279-2535

доцент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Валерьевна Бакулина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nv_bakulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
SPIN-код: 9503-8950
Scopus Author ID: 7201739080
ResearcherId: N-7299-2014
http://www.researcherid.com/rid/N-7299-2014

д.м.н., проф., зав. каф. терапии и клинической фармакологии 

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Инвериевна Кахиани

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dr.ekaterina@mail.ru

д.м.н., профессор, декан педиатрического факультета, зав. кафедрой акушерства и гинекологии имени С.Н. Давыдова 

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы