Отправить статью по E-mail Клиническое течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции: предварительный анализ
- Авторы: Сайганов С.А.1, Мазуров В.И.1, Бакулин И.Г.1, Латария Э.Л.1, Артюшкин С.А.1, Чижова О.Ю.1, Руслякова И.А.1, Прокофьева Н.А.1, Филь Т.С.1, Цурцумия Д.Б.1, Тихонов С.В.1, Скалинская М.И.1, Расмагина И.А.1, Алиева М.К.1, Трофимов Е.А.1, Бакулина Н.В.1, Колмакова Е.В.1, Шейко А.Д.1, Белоусова Л.Н.1
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Выпуск: Том 12, № 2 (2020)
- Страницы: 27-38
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/34932
- DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov202012227-38
- ID: 34932
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. Для верификации новой коронавирусной инфекции (COVID-19) необходимо разработать четкие алгоритмы по диагностике и лечению пациентов в зависимости от клинико-лабораторных и инструментальных данных, а в ряде случаев принимать своевременные и обоснованные решения по оптимизации тактики ведения и назначению упреждающей противовоспалительной терапии до появления полной клинической картины жизнеугрожающих состояний.
Цель исследования — проанализировать течение и исходы новой коронавирусной инфекции в зависимости от первоначальных характеристик пациентов и вариантов лечения.
Материалы и методы. Методом случайной выборки проведен предварительный анализ историй болезней 129 человек, госпитализированных в центр по лечению больных новой коронавирусной инфекцией СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Среди госпитализированных пациентов было 67 мужчин (51,9 %), средний возраст которых составил 57,9 ± 16,4 года, и 62 женщины (48,1 %), средний возраст которых был 60,2 ± 13,6 года. Всем пациентам при госпитализации проводили стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, а также определяли показатели сатурации (SрO2), содержание маркеров «цитокинового шторма» (С-реактивного белка, ферритина, аспартатаминотрансферазы, D-димера, фибриногена, лимфоцитов), выполняли компьютерную томографию легких. Эффективность и безопасность терапии оценивали по исходам (выздоровление, летальный), а также по наличию нежелательных явлений на фоне проведения терапии. Статистическую обработку результатов исследования выполняли с применением пакета прикладных программ Statistica 12 for Windows, достоверность различий двух относительных величин оценивали по t-критерию Стьюдента (t > 2, p < 0,05).
Результаты. Летальные исходы достоверно чаще регистрировали среди пациентов старших возрастных групп и лиц мужского пола. Наличие у пациентов, поступивших в стационар, таких сопутствующих заболеваний, как ожирение, сахарный диабет, патология сердечно-сосудистой системы, было ассоциировано с более частыми летальными исходами, что позволяет рассматривать коморбидность как фактор риска тяжелого течения и неблагоприятного прогноза COVID-19. Однако в целом не удалось установить достоверных отличий исходов у пациентов с COVID-19 и указанными формами сопутствующих заболеваний от исходов у пациентов без сопутствующих заболеваний, что, возможно, связано с недостаточной выборкой пациентов.
Предикторами неблагоприятного исхода являются низкие значения сатурации, дыхательная недостаточность, значительный объем поражения легочной ткани (КТ-3–4) при поступлении в стационар, а также высокие значения С-реактивного белка, ферритина, аспартатаминотрансферазы, D-димера, нейтрофилез, лимфопения, тромбоцитопения. Благоприятным предиктором исхода можно считать использование в комплексной терапии антицитокиновых препаратов. Материалы исследования позволяют не только предварительно оценить особенности течения и эффективность комплексной терапии с применением антицитокиновых препаратов при COVID-19 у пациентов с коморбидными заболеваниями, но и разработать лечебно-диагностические алгоритмы.
Полный текст
Введение
Быстрое распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) создает беспрецедентные проблемы для здравоохранения всего мира. Они связаны не только с самой инфекцией, но и с необходимостью экстренной реорганизации медицинской службы, отсутствием эффективных антивирусных препаратов, с необходимостью своевременного применения препаратов для купирования «цитокинового шторма», эффективного лечения сопутствующей патологии.
Локальная вспышка в Китае коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, стремительно переросла в пандемию с более чем 10 млн зараженных (официально 7 941 791 человек на 17.06.2020) и миллиардами людей, вынужденных применять особые противоэпидемические меры. В ряде случаев инфекция COVID-19 характеризуется развитием различных жизнеугрожающих состояний (пневмонии, тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса) [1].
Coronaviridae — семейство РНК-содержащих вирусов, способных вызывать как легкие формы острой респираторной инфекции, так и тяжелый острый респираторный синдром. Известно о персистировании у населения четырех коронавирусов (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 и HCoV-HKU1), обусловливающих острые респираторные вирусные инфекции и поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степеней тяжести. SARS-CoV-2 — одноцепочечный РНК-содержащий вирус, предположительно являющийся рекомбинантом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом [2].
Входными воротами для SARS-CoV-2 служит эпителий верхних дыхательных путей, эпителиоциты желудка и кишечника, где в дальнейшем вирус проникает в клетки-мишени респираторной системы, сердца, пищевода, почек, мочевого пузыря, подвздошной кишки и центральной нервной системы, обладающих рецепторами ангиотензинпревращающего фермента II типа. COVID-19 — это прежде всего инфекция дыхательных путей и в 80 % случаев протекает в легкой форме острой респираторной вирусной инфекции. Однако многочисленные данные указывают на то, что эту форму патологии следует рассматривать как системное заболевание, затрагивающее сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, неврологическую, кроветворную и иммунную системы [3–5].
У значительной части пациентов с COVID-19 развивается тяжелая дыхательная недостаточность, основным патогенетическим механизмом которой является воспалительный отек, приводящий к различной степени ателектаза легких, в результате чего нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения и формируется внутрилегочный шунт. Кроме того, возможно развитие микротромбов легких, обусловливающих инфаркты и неэффективную вентиляцию легких [5, 6].
COVID-19 опасен также тем, что в период пандемии значительно возрастает смертность от хронических соматических заболеваний, особенно в группе коморбидных пациентов. Наиболее тяжелые формы наблюдаются у пациентов пожилого возраста с быстрым прогрессированием поражения нижних дыхательных путей, пневмонией, острой дыхательной недостаточностью, ОРДС, сепсисом или септическим шоком [5–8]. Так, эпидемиологи Центра по контролю и профилактике заболеваний проанализировали 4226 случаев COVID-19 в США по таким значимым исходам, как госпитализация, нахождение в отделении интенсивной терапии, а также смерть. Было продемонстрировано выраженное влияние возраста (особенно ≥60 лет) на смертность [9].
Среди сердечно-сосудистых заболеваний превалируют артериальная гипертензия (около 15 %), миокардиты (около 10 %), ишемическая болезнь сердца (около 2,5 %). У пациентов с COVID-19 и сердечно-сосудистой патологией более высока вероятность развития тяжелого ОРДС и летального исхода [4, 7].
Сахарный диабет (СД) относят к факторам риска ухудшения течения и развития тяжелых форм COVID-19, а также увеличения летальных исходов. Риск развития тяжелых форм, по разным источникам, составляет от 9,2 до 16,2 % и зависит от возраста (наиболее высок риск у пожилых пациентов), наличия других заболеваний (пациенты с сопутствующими серьезными хроническими заболеваниями сердца, легких) и контроля гликемии (высокий риск при плохом контроле, большом стаже СД, сосудистых осложнениях). При СД, особенно с сосудистыми осложнениями, повышен риск почечных и сердечных осложнений [5–7].
Типичными признаками заражения SARS-CoV-2 являются лихорадка и респираторные симптомы. Тем не менее у многих зараженных выявляют также расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, рвота и боль в животе. РНК SARS-CoV-2 обнаруживают в соскобах и мазках из прямой кишки, а также в образцах кала некоторых пациентов [6, 7].
Помимо гастроинтестинальных симптомов у пациентов с COVID-19 могут отмечаться проявления цитолитического синдрома, свидетельствующие о повреждении печени. У 14–53 % пациентов в ходе заболевания зарегистрирована высокая активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), тогда как уровень билирубина повышался незначительно. Механизм повреждения печени до конца не изучен, хотя существует предположение о прямом цитопатическом действии вируса SARS-CoV-2 на гепатоциты, учитывая, что вирус может связываться с холангиоцитами и гепатоцитами через рецептор ангиотензинпревращающего фермента II типа и приводить к повреждению гепатоцитов. Кроме того, причиной повреждения печение может быть иммунное воспаление рамках системного воспалительного ответа, особенно в случае «цитокинового шторма», а также лекарственно индуцированное поражение печени вследствие применения препаратов с потенциальными гепатотоксичными свойствами [3, 8].
Известно, что наиболее тяжело COVID-19 протекает у пожилых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, но и у молодых людей без хронических заболеваний также могут возникнуть потенциально летальные осложнения, такие как молниеносный миокардит и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) [8–10].
Предполагаемые механизмы развития полиорганной недостаточности многофакторные и включают гиперкоагуляцию с образованием тромбов как в микро-, так и в макроциркуляторном русле. Развитие ДВС-синдрома служит серьезным предиктором смертельного исхода (среди больных с летальным исходом встречался у 71,4 % пациентов и у 0,6 % выживших больных) [11, 12].
Одна из основных патогенных особенностей при COVID-19 заключается в интенсивном воспалении, вызванном тяжелым ОРДС, с развитием нерегулируемого иммунного ответа (синдром высвобождения цитокинов, синдром «цитокинового шторма») в наиболее тяжелых случаях [13].
Так, при патологическом исследовании пациентов с инфекцией COVID-19, осложненной острой дыхательной недостаточностью, выявлены не только активация цитотоксических T-лимфоцитов, но и раздражение гуморального звена иммунитета с гиперпродукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6). В связи с этим было высказано мнение о том, что ингибирование ИЛ-6, а также системы янус-киназ может быть эффективным в лечении пациентов с тяжелым течением COVID-19. Однако необходимы рандомизированные исследования для подтверждения этого предположения [14].
В настоящее время с учетом данных реальной клинической практики возникает множество вопросов об особенностях течения COVID-19 в зависимости от пола и возраста, наличия различных сопутствующих заболеваний, а также о выборе наиболее эффективных методов лечения в зависимости от клинико-лабораторных данных, компьютерно-томографической картины поражения легких. Не менее важен и поиск наиболее информативных прогностических маркеров течения COVID-19 у коморбидных пациентов. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение особенностей скрининга, профилактики, диагностики, клинических проявлений и лечения COVID-19.
Цель исследования — проанализировать течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции в зависимости от характеристик пациентов, клинико-лабораторных и инструментальных данных, а также вариантов лечения.
Материалы и методы
Методом случайной выборки проведен предварительный анализ истории болезней пациентов с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией, госпитализированных в Ковид-центр с 05.05.2020 по 01.06.2020. Средний возраст пациентов составил 59,0 ± 15,1 года. Из 129 включенных в исследование пациентов было 67 мужчин (51,9 %), средний возраст которых составил 57,9 ± 16,4 года, и 62 женщины (48,1 %), средний возраст которых был 60,2 ± 13,6 года (различия по возрасту недостоверны). Все пациенты находились на стационарном лечении в Центре по лечению больных новой коронавирусной инфекции на базе клиники Петра Великого Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (перепрофилированы 264 койки, в том числе 24 реанимационные).
Всем пациентам при госпитализации выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (КТ) легких. Выраженность (объем, площадь, протяженность) поражения легких у пациентов с предполагаемой/известной пневмонией, обусловленной COVID-19, оценивали с использованием эмпирической визуальной шкалы путем определения примерного объема уплотненной легочной ткани в обоих легких [15]:
- отсутствие характерных проявлений — КТ-0;
- минимальный объем/распространенность <25 % объема легких — КТ-1;
- средний объем/распространенность 25–50 % объема легких — КТ-2;
- значительный объем/распространенность 50–75 % объема легких — КТ-3;
- субтотальный объем/распространенность >75 % объема легких — КТ-4.
Всем больным при поступлении и в динамике проводили пульсоксиметрию с измерением SpO2 для выявления дыхательной недостаточности и оценки выраженности гипоксемии. Пациентам с признаками острой дыхательной недостаточности — SpO2 менее 90 % по данным пульсоксиметрии — дополнительно исследовали газовый состав артериальной крови с определением paO2, paCO2 [16, 17].
Стандартное клиническое обследование включало клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови с определением уровня С-реактивного белка (СРБ), креатинина, мочевины, глюкозы, общего белка, ферритина, тропонина, D-димера, активности АСТ, АЛТ, с оценкой коагулограммы, выполнение ЭКГ.
Эффективность терапии оценивали по исходам (выздоровление, летальный), а также по наличию зарегистрированных нежелательных явлений на фоне терапии.
Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 12 for Windows с оценкой соответствия распределений количественных показателей нормальному закону, определением средних значений, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Для изучения взаимосвязи между качественными признаками был применен критерий χ2 Пирсона. При нарушении допущения об ожидаемых частотах (наличии хотя бы одного значения менее числа 10 — в таблицах 2 × 2 и более 25 % таких значений — в многопольных таблицах) использовали точный критерий Фишера. Количественные показатели с распределением, близким к нормальному закону, представлены как М ± σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Достоверность различий двух относительных величин оценивали по t-критерию Стьюдента (t > 2, p < 0,05).
Результаты и их обсуждение
Характеристика пациентов, клиническая картина
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации и дыхательной недостаточности. К моменту госпитализации лихорадка была у 119 человек (92,2 %). В большинстве случаев (76,5 %) лихорадка носила фебрильный характер, и лишь у 28 больных (23,5 %) зарегистрирована субфебрильная лихорадка. Продолжительность лихорадки к моменту госпитализации составила в среднем 7,7 ± 3,7 дня.
Анализ данных по наличию и выраженности дыхательной недостаточности (ДН) при поступлении в клинику показал, что ДН отсутствовала у 8 больных (6,3 %), ДН I степени выявлена у 41 пациента (32 %), ДН II степени — у 36 пациентов (28,16 %), ДН III степени — у 43 пациентов (33,6 %).
Выявлены гендерные отличия некоторых клинико-лабораторных показателей. Так, у мужчин в начале госпитализации показатель сатурации (SрO2) был достоверно ниже — 89,4 ± 7,6, чем у женщин, — 91,8 ± 4,8 (t = 2,14, р = 0,034). Аналогичные различия в показателе сохранялись при выписке (t = 2,94, р = 0,004). Кроме того, у мужчин при госпитализации уровень ферритина был достоверно выше (t = –2,87, р = 0,005), чем у женщин.
До госпитализации антибактериальную терапию получали 52 человека (40,3 %). Подавляющему большинству пациентов (рис. 1) были назначены макролиды (43 %), остальным — аминопенициллины (23 %), фторхинолоны (20 %) или цефалоспорины (14 %).
Рис. 1. Антибактериальные препараты, назначенные на догоспитальном этапе
Fig. 1. Antibacterial drugs prescribed before hospitalization
По результатам анализа частоты встречаемости сопутствующей патологии в изучаемой группе пациентов (рис. 2) патология сердечно-сосудистой системы выявлена у 87 человек (67,4 %), при этом ишемическая болезнь сердца — у 34 (26,4 %), гипертоническая болезнь — у 86 (66,7 %), а у 33 пациентов (25,6 %) ишемическая болезнь сердца сочеталась с гипертонической болезнью. Согласно данным литературы СД и ожирение выступают факторами риска тяжелого течения COVID-19. В изучаемой группе СД 2-го типа в анамнезе наблюдался у 30 человек (23,3 %), ожирение отмечено у 44,2 %, при этом ожирение I степени — у 30 пациентов (23,2 %), II степени — у 15 пациентов (11,6 %), III степени — у 12 пациентов (9,3 %).
Рис. 2. Структура сопутствующей патологии
Fig. 2. The structure of concomitant pathology
В зависимости от выраженности поражения легких по данным КТ все пациенты были распределены на четыре группы. Поражение легких с картиной КТ-3 и КТ-4 встречалось у 58 % пациентов (рис. 3).
Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от компьютерно-томографической картины поражения легких
Fig. 3. Distribution of patients depending on the degree of lung involvement (CT)
Интересными представляются данные о наличии ДН в зависимости от КТ-картины поражения легких (рис. 4). Так, у пациентов с отсутствием ДН на момент госпитализации на КТ выявлено поражение легких только КТ-1 или КТ-2. Почти у всех пациентов (86,1 %) с ДН III степени поражения легких были представлены картиной КТ-3 или КТ-4 (объем поражение более 50 %). Вместе с тем даже в случае отсутствия ДН объем поражения легких по КТ-данным может быть КТ-1 или КТ-2.
Рис. 4. Объем поражения легких (по данным компьютерной томографии — КТ) в зависимости от степени дыхательной недостаточности (ДН)
Fig. 4. The volume of lung damage according to CT data, depending on the degree of respiratory failure
Терапевтические подходы при COVID-19
Всем больным с высоким риском бактериальной суперинфекции на фоне иммуносупрессивной терапии проводили антибактериальную терапию (респираторные фторхинолоны, цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы, линезолид и др.). Применение антибактериальной терапии в условиях стационара всего в 48,8 % случаев объясняется использованием данного вида терапии на догоспитальном этапе (40,3 %, n = 52). Выбор антибиотика и способ введения осуществляли на основании тяжести состояния, наличия сопутствующих заболеваний и результатов микробиологической диагностики.
Вследствие тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов могло развиться нарушение свертывания крови. Для начальных стадий заболевания характерно формирование гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС-синдрома, что составляло основание для профилактического или терапевтического назначения антикоагулянтов (низкомолекулярных гепаринов) в 100 % случаев.
На рис. 5 представлены частота использования различных групп препаратов в период лечения в стационаре.
Рис. 5. Применение лекарственных препаратов (по классам) в стационаре
Fig. 5. The use of different classes of drugs at the hospital stage
При появлении клинико-лабораторных признаков «цитокинового шторма» применяли средства патогенетической терапии, включавшие антицитокиновые препараты (АЦП) — блокаторы рецепторов ИЛ-6 и ингибиторы янус-киназ, а также глюкокортикостероиды (ГКС). В настоящее время клинические исследования эффективности и безопасности АЦП и ГКС при COVID-19 только проводятся. Однако согласно временным методическим рекомендациям МЗ РФ назначение ГКС может быть средством блокады синтеза широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых ассоциировано с развитием ОРДС и сепсисом. В регуляторных документах особо подчеркнута нецелесообразность назначения ГКС всем пациентам с COVID-19. Вышеописанные факторы стали основанием для назначения ГКС 45 % пациентов, а АЦП — 38 % больных.
Внезапное нарастание клинических проявлений через 1–2 нед. от момента начала заболевания (появление или нарастание ДН, снижение показателей сатурации), сохраняющаяся или вновь появившаяся фебрильная лихорадка, выраженная лимфопения в общем анализе крови, значительное повышение уровня D-димера (>1500) или его быстрое нарастание и/или повышение уровня СРБ > 75 мг/л, интерстициальное поражение легких по КТ расценивали как проявления «цитокинового шторма» и ОРДС [17]. Анализ основных маркеров цитокинового шторма в зависимости от КТ-картины поражения легких показал, что с увеличением тяжести поражения легких повышался уровень СРБ, ферритина и увеличивалась выраженность лимфопении (табл. 1), что позволяет прогнозировать объем поражения легких в зависимости от значений указанных лабораторных показателей.
Таблица 1 / Table 1
Лабораторные маркеры цитокинового шторма в зависимости от данных компьютерной томографии легких
Laboratory markers of cytokine storm depending on lung CT data
Параметр | Степень поражения по компьютерной томографии | Среднее значение | Среднеквадратичная средняя ошибка |
Ферритин | 3 | 921,5 | 149,2 |
4 | 1092,8 | 149,8 | |
С-реактивный белок | 3 | 99,1 | 7,8 |
4 | 145,9 | 19,1 | |
Лимфоциты | 3 | 1,6 | 0,3 |
4 | 0,9 | 0,09 |
С целью подавления «цитокинового шторма» и в качестве упреждающей противовоспалительной терапии использовали АЦП: тоцилизумаб и сарилумаб — моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6, а также обратимые ингибиторы янус-киназ 1 и 2 (JAK1 и JAK2) — барицитиниб и ГКС [17]. При отсутствии эффекта от ингибитора янус-киназ пациента переводили на моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6.
АЦП получили 49 пациентов (38,0 %), наиболее часто (в 57 % случаев) назначали сарилумаб (рис. 6).
Рис. 6. Частота использования различных антицитокиновых препаратов
Fig. 6. Frequency of use of various anti-cytokine drugs
При использовании АЦП оценивали развитие нежелательных явлений. Частота и структура наиболее частых лабораторных нежелательных явлений представлены на рис. 7. Следует отметить, что наиболее частым лабораторным нежелательным явлением можно считать цитолитический синдром, который был выявлен в 61 % случаев (у 30 человек), при этом в большинстве случаев (73,3 %) цитолиз был менее 5 верхних границ нормы.
Рис. 7. Частота и структура нежелательных явлений при применении антицитокиновых препаратов
Fig. 7. The frequency and structure of adverse events in the use of anticytokine drugs
Исходы заболевания
Проведен анализ исходов заболевания (выздоровление, летальный исход) в зависимости от возрастных, гендерных характеристик, наличия сопутствующих заболеваний, а также клинико-лабораторных показателей.
Средний возраст выздоровевших пациентов составил 56,5 ± 14,6 года, в то время как возраст умерших — 67,6 ± 13,2 года (t = –3,56, р = 0,00005).
Выявлена связь (рис. 8) между полом пациента и исходом заболевания (точный критерий Фишера — p = 0,02530, χ2 Пирсона — p = 0,03110). Так, из 67 мужчин были выписаны 48 (71,6 %), у 19 (28,4 %) зафиксирован летальный исход. Из 62 женщин выписаны 54 (87,1 %), в 8 (12,9 %) случаях зарегистрирован летальный исход.
Рис. 8. Исходы заболевания в зависимости от пола
Fig. 8. Outcomes of the disease depending on gender
Ряд авторов указывают на высокую летальность и более тяжелое течение COVID-19 при наличии у пациентов коморбидности, в частности СД, ожирения и т. д. Достоверной связи между ишемической болезнью сердца, СД и летальными исходами в нашем исследовании (рис. 9 и табл. 2) выявить не удалось (р = 0,378). Однако обращало на себя внимание, что в случае наличия у пациента отмеченной выше сопутствующей патологии летальные исходы регистрировались чаще, что позволяет рассматривать указанную коморбидность как фактор риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятного прогноза.
Рис. 9. Исходы заболевания в зависимости от индекса массы тела
Fig. 9. Outcomes of the disease depending on body mass index
Таблица 2 / Table 2
Анализ исходов госпитализации в связи с COVID-19 в зависимости от сопутствующей патологии
Analysis of the outcomes of hospitalization of patients with COVID-19 depending on the comorbidity
Сопутствующая патология | Выздоровление | Летальный исход | Наличие связи | |
ИБС | нет | 83,2 % | 16,8 % | χ2 Пирсона — p = 0,05641; ТКФ — p = 0,05124 |
есть | 67,7 % | 32,3 % | ||
ГБ | нет | 83,7 % | 16,3 % | χ2 Пирсона — p = 0,35850; ТКФ — p = 0,24840 |
есть | 76,7 % | 23,3 % | ||
СД | нет | 80,8 % | 19,2 % | χ2 Пирсона — p = 0,37798; ТКФ — p = 0,26075 |
есть | 73,3 % | 26,7 % | ||
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь сердца; СД — сахарный диабет; ТКФ — точный критерий Фишера.
При анализе исходов COVID-19 в зависимости от лабораторных показателей у пациентов при поступлении было выявлено, что в случае летального исхода средние значения таких показателей, как СРБ, ферритин, АСТ, D-димер и нейтрофилы, были достоверно выше нормы, а количество лимфоцитов и тромбоцитов оказалось достоверно ниже нормальных значений (табл. 3). Исходя из полученных результатов, указанные показатели можно рассматривать как предикторы неблагоприятного исхода.
Таблица 3 / Table 3
Результаты лабораторных параметров, достоверно различающиеся в зависимости от исходов госпитализации
Significance of differences in laboratory test results depending on hospitalization outcomes
Показатель | Среднее значение (выздоровление) | Среднее значение (летальный исход) | t-критерий | p |
С-реактивный белок | 68,78 ± 52,85 | 150,3 ± 90,0 | –6,03488 | 0,000000 |
Ферритин | 873,48 ± 844,70 | 1438,5 ± 1101,3 | –2,55339 | 0,012194 |
Аспартатаминотрансфераза | 62,13 ± 41,78 | 88,0 ± 83,3 | –2,01792 | 0,046450 |
Нейтрофилы | 5,02 ± 5,83 | 7,9 ± 5,0 | –2,30741 | 0,022663 |
Лимфоциты | 1,54 ± 1,70 | 0,9 ± 0,9 | 1,99522 | 0,048176 |
Тромбоциты | 248,53 ± 87,21 | 206,6 ± 118,3 | 2,04770 | 0,042667 |
D-димер | 0,85 ± 1,51 | 4,0 ± 3,2 | –6,62573 | 0,000000 |
Анализ исходов заболевания в зависимости от результатов пульсоксиметрии (SрO2) позволил установить, что у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания при поступлении были достоверно более низкие значения SрO2, чем у выздоровевших пациентов (табл. 4), поэтому указанный показатель можно также использовать в качестве предиктора неблагоприятного исхода.
Таблица 4 / Table 4
Средние значения SрO2 при различных исходах госпитализации
Average SрO2 values for different hospitalization outcomes
SрO2 | Среднее значение (выздоровление) | Среднее значение (летальный исход) | t-критерий | p |
Начало госпитализации | 92,05 ± 4,84 | 85,1 ± 8,8 | 5,46293 | 0,000000 |
Окончание госпитализации | 97,39 ± 1,87 | 82,4 ± 11,7 | 12,33664 | 0,000000 |
При анализе исходов заболевания в зависимости от степени поражения легких, определенной по результатам КТ, выявлена связь между тяжестью КТ-картины и исходом заболевания (χ2 Пирсона — p = 0,00007). Так, все пациенты с минимальными изменениями в легких при КТ (КТ-1) выздоровели, но по мере нарастания объема и распространенности поражения легких доля пациентов с неблагоприятным исходом прогрессивно увеличивалась, и в случаях субтотального поражения легких (КТ-4) летальность составила 52 %. Полученные результаты (рис. 10) позволяют считать, что тяжесть поражения легких по КТ-данным является важнейшим предиктором неблагоприятного исхода COVID-19.
Рис. 10. Исходы заболевания в зависимости от объема поражения легких (по компьютерно-томографическим данным)
Fig. 10. Outcomes of the disease depending on the volume of lung damage (according to CT)
На следующем этапе исследования были проанализированы исходы заболевания в зависимости от антибактериальной терапии (табл. 5). Число летальных исходов было достоверно больше в группе пациентов, получавших левофлоксацин (p = 0,03192). Однако для подтверждения данного факта необходимо проведение более детального исследования влияния на летальность в этой группе пациентов таких факторов риска, как возраст, патология сердечно-сосудистой системы, СД и др.
Таблица 5 / Table 5
Анализ исходов госпитализации в зависимости от антибактериальной терапии
Analysis of hospitalization outcomes depending on antibiotic therapy
Антибактериальная терапия | Выздоровление | Летальный исход | Наличие связи | |
Азитромицин | не назначался | 77,5 % | 22,5 % | χ2 Пирсона — p = 0,65550; ТКФ p = 0,41167 |
назначался | 80,7 % | 19,3 % | ||
Амоксиклав | не назначался | 83,6 % | 16,4 % | χ2 Пирсона — p = 0,17416; ТКФ — p = 0,12672 |
назначался | 83,6 % | 16,4 % | ||
Левофлоксацин | не назначался | 83,6 % | 16,4 % | χ2 Пирсона p = 0,03192; ТКФ — p = 0,03350 |
назначался | 73,8 % | 26,2 % | ||
Примечание. ТКФ — точный критерий Фишера.
Изучение исходов COVID-19 в зависимости от варианта АЦП позволило установить, что терапия с применением АЦП достоверно сопровождалась снижением летальности. Так, назначение 17 пациентам барицитиниба привело к их выздоровлению в 100 % случаев, хотя введение больным такого мощного ингибитора ИЛ-6, как сарилумаб, не исключило фатального исхода у 14,29 % обследованных (табл. 6).
Таблица 6 / Table 6
Анализ исходов госпитализации в зависимости от примененных антицитокиновых препаратов
Analysis of hospitalization outcomes depending on the anticytokine drug
Антицитокиновые препараты | Выздоровление | Летальный исход | Наличие связи | |
АЦП | не назначался | 72,50 % | 27,50 % | χ2 Пирсона — p = 0,01909; ТКФ — p = 0,01464 |
назначался | 89,80 % | 10,20 % | ||
Барицитиниб | не назначался | 75,89 % | 24,11 % | χ2 Пирсона — p = 0,02281; ТКФ — p = 0,01355 |
назначался | 100,00 % | 0,00 % | ||
Сарилумаб | не назначался | 77,23 % | 22,77 % | χ2 Пирсона — p = 0,954; ТКФ — p = 0,435 |
назначался | 85,71 % | 14,29 % | ||
Примечание. АЦП — антицитокиновые препараты; ТКФ — точный критерий Фишера.
В табл. 7 представлена статистика назначения разных видов АЦП при различных объемах поражения легких. Барицитиниб применяли в более легких случаях (КТ-1-3), в то время как доля пациентов с КТ-3-4, которым вводили сарилумаб, составила 71,5 %.
Таблица 7 / Table 7
Количество случаев назначения антицитокиновых препаратов в зависимости от тяжести заболевания по компьютерно-томографическим данным
The number of cases of prescribing an anticytokine drug depending on the severity of the disease according to CT data
Антицитокиновые препараты | Объем поражения по компьютерной томографии | Всего | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | |||
Барицитиниб | количество | 1 | 6 | 10 | 0 | 17 |
доля в АЦП, % | 5,9 | 35,3 | 58,8 | 0,0 | 100,0 | |
Сарилумаб | количество | 1 | 7 | 12 | 8 | 28 |
доля в АЦП, % | 3,6 | 25,0 | 42,9 | 28,6 | 100,0 | |
Примечание. АЦП — антицитокиновые препараты.
Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования эффективности различных АЦП в зависимости от сроков заболевания, длительности проявлений «цитокинового шторма», исходных характеристик соматического статуса пациентов, а также выбора доз и схем назначения АЦП.
Заключение
Полученные результаты позволяют сделать ряд выводов, которые можно считать предварительными.
Во-первых, летальные исходы достоверно чаще развивались среди пациентов старших возрастных групп и лиц мужского пола.
Во-вторых, при наличии у пациентов с COVID-19 ряда заболеваний (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и ожирение) показатель летальности увеличивался, что позволяет считать коморбидность фактором риска тяжелого течения и неблагоприятного прогноза COVID-19. При этом рассмотренные сопутствующие заболевания в общей группе обследованных достоверно не влияли на исходы COVID-19, что может быть связано с небольшой выборкой пациентов, включенных в анализ.
В-третьих, предикторами неблагоприятного исхода могут выступать низкие значения сатурации, наличие дыхательной недостаточности, большой объем поражения легочной ткани по КТ-данным (КТ-3–4) при поступлении в стационар, высокие значения СРБ, ферритина, АСТ, D-димера, нейтрофилез, лимфопения, тромбоцитопения. Благоприятным предиктором исхода заболевания можно считать использование АЦП, что указывает на возможность более широкого применения антицитокиновой терапии в комплексном лечении пневмонии, вызванной COVID-19, средней и среднетяжелой степеней тяжести.
Данное исследование позволяет не только предварительно оценить особенности течения и эффективность комплексной терапии при COVID-19 у пациентов с коморбидными заболеваниями, но и открывает перспективы для более детального поиска эффективных предикторов течения и исходов, разработки лечебно-диагностических алгоритмов, а также для рационального применения существующих и инновационных антицитокиновых препаратов у пациентов данной категории.
Об авторах
Сергей Анатольевич Сайганов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: sergey.sayganov@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8325-1937
Scopus Author ID: 56512453000
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии и кардиологии имени М.С. Кушаковского, ректор ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Вадим Иванович Мазуров
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: maz.nwgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051
руководитель центра аутоиммунных заболеваний г. Санкт-Петербург, главный научный консультант ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, заведующий кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, З.д.н. РФ, д.м.н., академик РАН, профессор
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Игорь Геннадьевич Бакулин
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN-код: 5283-2032
Scopus Author ID: 6603812937
ResearcherId: P-4453-2014
декан лечебного факультета, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Элгуджа Лаврентьевич Латария
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Elguja.Lataria@szgmu.ru
проректор по клинической работе, главный врач клиник ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, доцент.
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Сергей Анатольевич Артюшкин
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Sergei.Artyushkin@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4482-6157
Проректор по учебной работе
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Ольга Юрьевна Чижова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Ochizhova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1716-7654
доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Ирина Анатольевна Руслякова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Irina.Ruslyakova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1507-833X
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, врач анестезиолог-реаниматолог заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии для больных терапевтического профиля клиники Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Наталья Александровна Прокофьева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Natalya.Prokofeva@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3105-4530
заведующий терапевтическим отделением клиники Петра Великого ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Татьяна Сергеевна Филь
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Tatyana.Fil@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2859-4942
кандидат медицинских наук, заведующий гастроэнтерологическим отделением клиники Петра Великого ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Дариджан Бичикоевна Цурцумия
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: D.Tcurtcumiya@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7806-9364
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Сергей Викторович Тихонов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5720-3528
SPIN-код: 6921-5511
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41
Мария Игоревна Скалинская
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: mskalinskaya@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-0769-8176
доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней,
гастроэнтерологии и диетологии им.С.М. Рысса? к.м.н.
Ирина Алексеевна Расмагина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: irenerasmagina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3525-3289
ординатор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Марианна Камаловна Алиева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: diezirrhose@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0763-6111
ординатор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Евгений Александрович Трофимов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: trofimov-zeka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3236-4485
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Наталья Валерьевна Бакулина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: nv_bakulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
Scopus Author ID: 7201739080
ResearcherId: N-7299-2014
http://www.researcherid.com/rid/N-7299-2014
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41
Елена Валерьевна Колмакова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: Elena.Kolmakova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3438-5004
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Анна Дмитриевна Шейко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: knopfchenanka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1677-433X
студент
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Лия Николаевна Белоусова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: liya-belousova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4778-1767
кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России
Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41Список литературы
- Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017.
- Simmonds P. Rampant C → U hypermutation in the genomes of SARS-CoV-2 and other Coronaviruses: causes and consequences for their short-and long-term evolutionary trajectories. mSphere. 2020;5(3):e00408-20. https://doi.org/10.1128/mSphere.00408-20.
- Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г., и др. Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): временные методические рекомендации // Профилактическая медицина. – 2020. – Т. 23. – № 3-2. – С. 120−152. [Drapkina OM, Mayev IV, Bakulin IG, et al. Diseases of the digestive organs in the context of a new coronavirus infection pandemic (COVID-19). Interim guidelines. The Russian journal of Preventive medicine. 2020;23(3-2):120-152. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/profmed202023032120.
- Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 pandemic. J Am Coll Cardiol. 2020;75(18):2352-2371. https://doi.org/10.1016/ j.jacc.2020.03.031.
- Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-422. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
- Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the chinese center for disease control and prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-1242. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.
- Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(5):846-848. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x.
- Bangash MN, Patel J, Parekh D. COVID-19 and the liver: little cause for concern. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(6):529. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30084-4.
- CDC Covid-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) − United States, February 12 March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(12):343-346. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e2.
- Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: a review. JAMA Cardiol. 2020. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1286.
- Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):1-11. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994.
- Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. JAMA Intern Med. 2020;18(4):844-847. https://doi.org/10.1111/jth.14768.
- Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
- Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. medRxiv. 2020. https://doi.org/https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769.
- Inui S, Fujikawa A, Jitsu M, et al. Chest CT findings in cases from the cruise ship “diamond princess” with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Radiology: Cardiothoracic Imaging. 2020;2(2). https://doi.org/10.1148/ryct.2020200110. Published Online: Mar 17, 2020.
- Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность // Пульмонология: национальное руководство / под ред. А.Г. Чучалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – С. 691−749. [Avdeyev SN. Dykhatel’naya nedostatochnost’. In: Pul’monologiya: natsional’noye rukovodstvo. Ed. by A.G. Chuchalin. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. Р. 691-749. (In Russ.)]
- Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7.0 (03.06.2020). [Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii. Profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19). Version 7.0 (03.06.2020). (In Russ.)]. Доступно по: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf. Ссылка активна на 11.06.2020.
Дополнительные файлы
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).