КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ОЖИРЕНИИКАК ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ

Полный текст

Введение Метаболический синдром (МС) у детей - это комплекс прогрессирующих взаимосвязанных и взаимоотягощающих основных (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, увеличение массы висцерального жира) и дополнительных (гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочниковой системы, нарушение пуринового обмена, гиперандрогения у девочек, гипоандрогения у мальчиков, снижение соматотропного гормона) гормонально-метаболических расстройств (факторов риска), имеющих пре- и постнатальное происхождение, обладающих атерогенным, тромбогенным, диабетогенным и провоспалительным потенциалом, ускоряющих развитие и прогрессирование атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2-го типа и других, предшествующих их возникновению, патологических состояний [1]. МС является генетически детерминированным патологическим состоянием, что доказывают многие научные факты: предрасположенность к МС показана в семейных и в близнецовых исследованиях; наблюдается постепенное развитие манифестации и омоложение МС; доказано длительное скрытое существование гормонально-метаболических изменений у больных с ранними клиническими проявлениями МС и его компонентов. Диагностика МС на ранних стадиях, а именно в детском и подростковом возрасте, имеет большое клиническое значение, поскольку это состояние является обратимым и при адекватном лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, предупредить осложнения, улучшить качество жизни и исход. Существуют два основных подхода к диагностике МС. Первый основан на основополагающей роли инсулинорезистентности (ИР) в формировании МС, второй - на клинических критериях и пограничных значениях показателей, характеризующих проявления МС: степень выраженности общего и абдоминального (висцерального) ожирения (АО), повышение артериального давления (АД) и глюкозы крови, нарушение липидного профиля. Для подростков предложены следующие диагностические критерии МС: триглицеридемия более 1,1 ммоль/л; уровень липопротеидов высокой плотности менее 1,3 ммоль/л; уровень глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л; окружность живота более 75-го центиля по полу и возрасту; артериального давления (АД) более 90-го центиля по полу, возрасту и росту [2]. Существует согласованность мнений по поводу диагностики всех составляющих МС, кроме АО. Высказываются мнения, что между МС и АО у детей нельзя ставить знак равенства [1]. В то же время избыточная жировая ткань в абдоминальной области и сопутствующие ее накоплению нейрогормональные и регуляционные нарушения, по современным представлениям, играют ведущую роль в развитии и прогрессировании ИР - одного их главных факторов риска развития МС [3] и СД 2-го типа. Причем, распространенность СД 2-го типа у детей и подростков очень вариабельна: 9 на 1000 в штате Аризона США и 0,28 на 100 000 в России [4]. Активно изучаются факторы, способствующие развитию ожирения у детей и трансформации его в МС [5]. В частности, было показано, что значения показателей липидного спектра крови у детей с равномерным типом ожирения и АО (в сочетании с артериальной гипертензией и без такового) достоверно не отличаются. Однако установлена достоверная положительная корреляция иммунореактивного инсулина (ИРИ) сыворотки крови с уровнем триглицеридов и беталипопротеидов, а также уровня мочевой кислоты сыворотки крови со значениями индекса массы тела (ИМТ), систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД). Таким образом, была продемонстрирована выраженная связь АО, ИР и нарушений липидного обмена у детей. Полный МС (АО и не менее двух дополнительных критериев) имели 21,5% детей с экзогенно-конституциональным ожирением, неполный МС (АО и один дополнительный критерий) - 39,3%. Абдоминальный тип ожирения у взрослых сочетается с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. У детей это сочетание менее выраженное, у них сложнее оценить степень ожирения, но необходимость активного лечения детей с АО очевидна. В педиатрической практике повышение ИМТ практически всегда обусловлено ожирением, поэтому обычно не рекомендуется использование более сложных и дорогих методов анализа композиции тела (КТ, МРТ) - они не дают дополнительной информации по сравнению с антропометрическими показателями. Рекомендуемые экспертами подходы к диагностике и лечению ожирения для детей основаны на оценке ИМТ, но они несколько отличаются у детей дошкольного и школьного возраста. Так, при наличии избыточной массы тела (85 процентили < ИМТ < 95 процентили) для детей от 2 до 7 лет рекомендуется контроль и поддержание массы тела, при значениях же ИМТ более 95 процентили (ожирение) и наличии осложнений ожирения показано снижение массы тела (при отсутствии осложнений ожирения рекомендуется контроль и поддержание массы тела). Для детей старше 7 лет рекомендации экспертов предусматривают активное снижение массы тела при избыточной массе тела в случаях развития осложнений, а при ожирении - вне зависимости от наличия осложнений и [6]. Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей также предусматривают оценку значений стандартных отклонений ИМТ (SDS - standard deviation score). С учетом рекомендаций ВОЗ избыточную массу тела у детей и подростков следует определять как SDS ИМТ от +1,0 до +2,0, а ожирение как - SDS ИМТ более +2,0 SDS ИМТ [7]. У взрослых диагностика степени ожирения и риска осложнений со стороны различных органов и систем базируется на абсолютных значениях ИМТ: избыточный вес - ИМТ от 25 до 29,9; ожирение I степени - ИМТ от 30 до 34,9; ожирение II степени - ИМТ от 35 до 39,9; ожирение III степени - ИМТ 40 и более [8]. При ИМТ менее 25 эксперты рекомендуют контроль массы тела; при ожирении и избыточной массе тела (последнее в случаях быстрого прироста ИМТ и неблагоприятной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям, СД 2-го типа, гиперлипидемии) рекомендуется обследование и лечение в стационаре эндокринологического профиля. Классификация ожирения, представленная в федеральных клинических рекомендациях по ведению детей с эндокринными заболеваниями, предусматривает в диагнозе «ожирение» описание осложнений и коморбидных состояний (в том числе, например, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, дислипидемия, желчнокаменная болезнь) [7]. Часть указанных осложнений и коморбидных состояний ожирения ассоциируется с МС, поэтому могут рассматриваться как предикторы данного патологического состояния в детском и подростковом возрасте. Изучая процесс развития МС у взрослых, можно проследить известную последовательность: генетическая предрасположенность, доклинические изменения, клинические проявления, осложнения [1]. МС у детей и подростков нередко скрывается под маской диагноза «Гипоталамический синдром пубертатного периода», клиническая триада которого включает: ожирение, высокорослость, артериальную гипертензию [4]. Выявление неполных форм МС (латентного МС), прежде всего, у детей с первичным ожирением, включающим конституционально-экзогенную и гипоталамическую формы, является актуальной проблемой педиатрии, требует тщательного сбора семейного анамнеза, клинического и лабораторно-инструментального обследования для своевременной диагностики и профилактики неблагоприятных исходов в виде ранней манифестации атеросклероза и сердечно-сосудистых катастроф [8]. Цель исследования: изучение особенностей клинических проявлений, метаболических и гормональных нарушений при первичном ожирении у детей с коморбидными состояниями и без таковых. Материал и методы В эндокринологическом отделении детской городской больницы № 1 Санкт-Петербурга в 2008-2011 гг. наблюдали 20 детей от 8 до 17 лет (мальчиков - 14, девочек - 6) с ожирением, имевших ИМТ более 97 процентилей и высокие значения SDS ИМТ. Так, SDS ИМТ не менее +2,0 были отмечены у 10 детей, SDS ИМТ не менее +3,0 - у остальных 10 пациентов, что соответствовало критериям диагноза ожирения ВОЗ для детей и подростков. Обследование пациентов включало изучение данных об отягощенной наследственности по ожирению, СД; объективный осмотр с анализом показателей физического развития (рост, масса тела, ИМТ), оценкой частоты сердечных сокращений в минуту в покое (ЧСС), систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД); изучение данных гемограммы, биохимического анализа крови (глюкоза, общий белок, мочевина, креатинин, холестерин, беталипопротеиды, триглицериды, щелочная фосфатаза, амилаза), гормонального статуса (кортизол, тиреотропный гормон, тироксин, пролактин, ИРИ, С-пептид); результатов инструментальных методов исследования: ЭКГ; УЗИ органов брюшной полости, ФЭГДС. Пациенты образовали 2 группы: 13 детей с первичным ожирением без коморбидных состояний и осложнений (группа 1) и 7 детей с осложненной коморбидными состояниями формой первичного ожирения (группа 2). Выделение детей группы 2 из общей массы пациентов с высокими значениями ИМТ было проведено с учетом наличия ИР (являющейся одним из основных критериев наличия осложнений ожирения), выявляемой по данным оценки индекса HOMA-IR, который определяли по формуле: HOMA-IR = глюкоза крови натощак (ммоль/л) × ИРИ натощак (мкЕд/мл)/22,5. У детей группы 2 средний уровень ИРИ в крови (44,8±11,6 мкМЕ) и индекс HOMA-IR (12,1±11,0) были достоверно выше (p<0,05), чем у детей группы 1 (11,4±2,1 мМЕ/л; 2,5±0,8). Следует отметить, что оценка ИР проводится по показаниям и не является обязательной в рутинной практике ввиду спорности выбора общепринятого метода ее достоверной оценки. К показаниям для оценки ИР при ожирении относят наличие у пациентов ранее выявленных нарушений углеводного обмена и отягощенный семейный анамнез [7]. Полученные данные обрабатывали статически с помощью пакета программ статистического анализа Statistica for Windows v. 7, использовали параметрические (критерий Стьюдента для оценки средних значений изучаемых клинико-лабораторных показателей в группах наблюдения). Учитывая небольшое число наблюдений, для сравнения значений показателей между группами использовали непараметрические показатели (Mann-Whitney U-тест и T-tests). При оценке частоты выявления данных об отягощенной наследственности, частоты выявления изменений органов и систем при проведении функциональных исследований в группах по таблицам сопряженности применяли критерий Pearson Chi-square. Результаты считали достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты и их обсуждение Как показали результаты изучения полового состава детей наблюдаемых групп, мальчиков в группе 2 (7/100±3,9%) было достоверно больше, чем в группе 1 (7/53,8±18,9%; t=2,38; p<0,05). Среди наблюдаемых пациентов SDS ИМТ не менее +2,0 был отмечен у всех девочек - 6/100±0,0% и у 4/28,6±12,1% мальчиков (t=5,90; p<0,001); SDS ИМТ не менее +3,0 был отмечен только у мальчиков (в 10/71±12,1% случаев). Средний возраст детей, вошедших в исследование, соответствовал подростковому и достоверно не отличался в наблюдаемых группах: в группе 1 - 13,1±0,8 лет, группе 2 -14,7±0,6 лет (p=0,20). Наследственная отягощенность по ожирению была относительно высокой в обеих группах (71,4%; 69,2%; p=0,92), по СД - менее высокой (42,9%; 23,1%; p=0,36) и достоверно не отличалась у детей группы 1 и группы 2. Средние уровни ЧСС, САД и ДАД у детей наблюдаемых групп достоверно не отличались, хотя у детей группы 2 имелась тенденция к более высоким значениям САД и ДАД (табл. 1). Таблица 1. Средние уровни показателей частоты сердечных сокращений в покое (ЧСС), систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) у детей наблюдаемых групп Изучаемые показатели Группа 1 (n=13) Группа 2 (n=7) Уровень значимости, p ЧСС (уд. в мин.) 81,3±3,5 81,1±2,4 0,90 САД (мм рт. ст.) 116,5±5,4 130,0±5,8 0,08 (Mann-Whitney U-тест) ДАД (мм рт. ст.) 70,4±2,9 77,1±3,6 0,17 (T-tests) Изучение особенностей гемограммы у детей наблюдаемых групп (табл. 2) позволило выявить слабовыраженную тенденцию к более высокому уровню гемоглобина в группе 2, что косвенно свидетельствовало об увеличении вязкости крови и нарушении микроциркуляции, способствующих формированию внутритканевой гипоксии. Согласно литературным источникам, при МС у взрослых пациентов отмечается увеличение количества эритроцитов периферической крови, увеличение количества макромолекул адгезии и снижение деформируемости эритроцитов [8, 9]. При изучении показателей гемограмм детей наблюдаемых групп также была отмечена незначительная тенденция к повышению относительного количества палочкоядерных нейтрофилов в группе 2, что косвенно отражало провоспалительный потенциал метаболических расстройств, о чем свидетельствуют наблюдения других педиатров, изучающих МС [1]. Таблица 2 Характеристика показателей гемограммы у детей наблюдаемых групп Изучаемые показатели Группа 1 (n=13) Группа 2 (n=7) Уровень значимости, p Гемоглобин (г/л) 146,0±2,3 151,6±4,7 0,25 (T-tests) Эритроциты (1012/л) 5,2±0,1 5,3±0,6 0,50 Гематокрит 43,0±0,7 43,8±2,0 0,32 Лейкоциты (109/л) 9,1±0,7 8,3±0,5 0,47 Палочкоядерные нейтрофилы (%) 2,8±1,1 3,7±1,1 0,29 (Mann-Whitney U-тест) Сегментоядерные нейтрофилы (%) 48,9±3,5 52,1±4,1 0,58 СОЭ (мм/ч) 5,2±0,6 5,5±1,6 0,76 Анализ биохимических показателей сыворотки крови у наблюдаемых групп детей с ожирением (таблица 3) выявил достоверно более высокий уровень глюкозы натощак у детей группы 2, что подтверждало наличия у них нарушений углеводного обмена, характерных для проявлений МС, отмечаемых у пациентов в детском возрасте [3]. Обращают внимание близкие к достоверным различия уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови в сторону более высоких их значений у детей группы 2. Таблица 3 Характеристика биохимических показателей сыворотки крови у наблюдаемых детей Изучаемые показатели Группа 1 (n=13) Группа 2 (n=7) Уровень значимости, p Глюкоза (ммоль/л) 5,1±0,2 5,8±0,3 0,041 (T-tests) Общий белок (г/л) 75,9±1,2 77,1±1,3 0,54 Мочевина (ммоль/л) 4,0±0,3 5,0±0,3 0,052 (T-tests) Креатинин (ммоль/л) 0,07±0,00 0,08±0,01 0,09 (T-tests) Холестерин (ммоль/л) 5,8±0,4 5,0±0,3 0,13 Беталипопротеиды (опт. ед.) 59,2±6,9 52,4±2,7 0,48 Триглицериды (ммоль/л) 2,1±0,4 1,8±0,1 0,54 Щелочная фосфатаза (E/л) 240,9±32,4 183,2±18,3 0,20 Амилаза (E/л) 47,3±17,9 35,0±2,1 0,54 Почки играют центральную роль в метаболизме инсулина у здоровых людей. При развитии метаболических нарушений почки за счет системы ауторегуляции включаются в процесс компенсации происходящих изменений [10]. Имеются данные, что избыточное питание, ИР, гипергликемия и гипертоническая болезнь у взрослых приводят к угнетению ингибиторной способности мочи в отношении кристаллизации оксалата и фосфата кальция в виде снижения суточной экскреции цитратов и способствуют формированию мочекаменной болезни [11]. В то же время, сравнение средних значений показателей жирового обмена при отсутствии достоверных различий выявило тенденцию к более высокому уровню холестерина сыворотки крови у детей группы 1. Уместно заметить, что согласно рекомендациям Академии педиатрии США (2008), значения общего холестерина более 4,38 ммоль/л у детей оцениваются как повышенные. Таким образом, следуя этим рекомендациям, у детей наблюдаемых групп имела место гиперхолестеринемия. Тенденция к более высоким значениям щелочной фосфатазы у детей группы 1 косвенно указывала на возможно более выраженные функциональные нарушения в желчевыделительной системе. Гиперхолестеринемия нередко наблюдается у детей с холестерозом желчного пузыря, что само по себе указывает на высокую вероятность атерогенной настроенности организма и требует повышения внимания педиатров к проблеме эффективности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Сравнение показателей гормонального статуса у детей наблюдаемых групп с нормами (табл. 4) выявило у детей обеих групп тенденцию к снижению уровня тироксина при нормальных значениях ТТГ, повышению пролактина, С-пептида; а также гиперинсулинемию (ГИ) у детей группы 2, имевших ожирение в структуре МС. Тенденция к более высоким значениям С-пептида у детей группы 2 отражает наличие у них ГИ, выявленная же слабая тенденция к более низким значениям Т4 у детей группы 2 позволяет предположить относительный гипотиреоз, что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении. Уровень кортизола у наблюдаемых детей соответствовал значениям нормы. По имеющимся в литературе данным снижение соотношения кортизол/инсулин может свидетельствовать о напряженности компенсаторных возможностей организма, о гормональном дисбалансе. Последнее отмечали Овчаренко, Н.В. Жихарева, В.П. Медведев (2007) у детей с нейроартритическим диатезом (НАД), что позволило авторам сделать вывод о едином происхождении МС и НАД [13]. Таблица 4 Характеристика гормонального статуса у детей наблюдаемых групп Изучаемые показатели Группа 1 (n=13) Группа 2 (n=7) Уровень значимости, p Нормы для детей 10-15 лет (референтные значения лаборатории) Кортизол (нмоль/л) 471,2±120,8 452,8±47,3 0,7 83 - 580 ТТГ (МЕ/л) 2,6±1,1 3,3±0,2 0,52 0,7 - 5,7 Тироксин (Т4, нмоль/л) 43,8±26,8 15,5±1,2 0,33 72 - 150,6 Пролактин (МЕ/л) 420,6±135,0 430,8±168,2 0,8 120 - 260 С-пептид (нмоль/л) 2,9±0,6 5,9±1,7 0,10 (T-tests) 0,1 - 1,2 Инсулин (мкЕд/мл) 11,4±2,1 44,8±11,6 0,004 (Mann-Whitney U-тест) 3 - 20 Изменения на ЭКГ функционального характера несколько чаще выявлялись у детей в группе 2 (6/85,7%), чем в группе 1 (9/69,2%; p>0,05). Жировая дистрофия печени, по данным УЗИ, была выявлена у всех детей, что совпадало с результатами других авторов, проводивших обследования детей с макросоматическим трофологическим статусом [14]. Хроническая гастродуоденальная патология, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь были диагностированы у всех наблюдаемых детей - последнее является весьма характерным патологическим явлением при ожирении [15]. Заключение Проведенные исследования показали, что первичное ожирение с осложнениями и коморбидными состояниями у детей может быть предиктором развития МС, дополнительным предрасполагающим фактором которого является мужской пол. Это имеет клиническое значение, поскольку у мужчин с МС наблюдается неблагоприятное течение ишемической болезни сердца и частое развитие инфаркта миокарда [16]. Выраженность нарушений липидного обмена при первичном ожирении с осложнениями и коморбидными состояниями не превышала таковые при неосложненном первичном ожирении. В то же время при первичном ожирении с осложнениями и коморбидными состояниями у детей были отмечены заметные тенденции к повышению САД, повышению креатинина и мочевины в сыворотке крови. Обращало внимание выявленные относительно более низкие значения тироксина и снижение тироксина относительно нормы у больных первичным ожирением с осложнениями и коморбидными состояниями. Проведенные исследования подтвердили, что нарушение метаболизма с избыточным накоплением жировой ткани способствует развитию заболеваний, имеющих в основе хроническое воспаление, в том числе функциональной и органической патологии верхнего отдела пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы. Генетическая детерминированность МС, субклинический его характер и неполные формы в детском возрасте, патогенетическая взаимосвязь первичного ожирения и МС определяют потребность раннего социального и медицинского профилактического воздействия, необходимость разработки критериев диагностики предикторов данной патологии. В педиатрической практике генеральной линией терапии больных первичным ожирением является соблюдение рационального образа жизни и гипокалорийной диеты, а медицинские технологии, в отличие от взрослых, имеют вспомогательное значение.

Об авторах

В И Мазуров

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Н В Гончар

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; НИИ детских инфекций

Список литературы

Дополнительные файлы