EFFICIENCY OF THE LOW-DOSE FORMS ESTROGEN-GESTAGEN DRUG TREATMENTTO WOMEN WITH COMPENSATED HYPOTHERIOSIS AND EUTHYROIDISM

Full Text

Введение Достаточно часто у женщин в раннем постменопаузальном периоде как при физиологическом, так и при патологическом течении климактерия, выявляется патология щитовидной железы [1, 2]. В результате гормональной перестройки организма происходит функциональное перенапряжение в системе адаптации, и в условиях йодного дефицита может возникнуть пониженная продукция гормонов щитовидной железы. В результате этого процесса потребность в трийодтиронине и тироксине увеличивается, активизируется выработка тиреотропного гормона, что в свою очередь приводит к пролиферации тиреоцитов с последующим формированием зоба, нередко сопровождающегося различными нарушениями функции щитовидной железы [3, 4]. У женщин постменопаузального периода чаще всего встречается гипотиреоз, который маскирует симптомы менопаузы и может приводить к дислипидемии, гиперхолестеринемии и увеличивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6, 7, 8, 9]. Имеются экпериментальные данные о стимулирующем влиянии эстрогенов на щитовидную железу путем воздействия на αи β-рецепторы, находящиеся на поверхности тиреоцитов [10, 11]. В ряде исследований показано, что эстрогены могут снижать секрецию тиреотропного гормона за счет прямого влияния на тиреотрофы гипофиза [12]. Известно, что синтетические аналоги половых гормонов, входящие в состав комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, могут вызывать увеличение размеров щитовидной железы [13]. Цель исследования: изучить влияние низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов на течение диффузно-узлового нетоксического зоба и аутоиммунного тиреоидита у женщин в перименопаузе и постменопаузе. Материалы и методы В исследование были включены 61 женщина с диффузно-узловым нетоксическим зобом (ДУНЗ) и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) в перии постменопаузе. Возраст обследованных женщин колебался от 45 до 57 лет и в среднем составлял 52,64 ±0,44 год. У 21 женщины с АИТ в анамнезе имелся гипотиреоз, который до начала применения ЗГТ был компенсирован тироксином в суточной дозе от 50 мкг до 100 мкг. Наступление менопаузы определялось ретроспективно и приходилось на возраст от 41 до 56 лет, средний возраст составлял - 50,32±0,42 год. Длительность менопаузального периода колебалась от 1 до 4 лет и в среднем составляла 2,32±0,09 год. В качестве ЗГТ был использован низкодозированный эстроген-гестагенный препарат, содержащий 2 мг дроспиренона и 1мг 17-β эстрадиола, в постоянном режиме в течение 12 мес. Обследование женщин проводили до назначения и после проведенного лечения. Контрольную группу составили 40 женщин в пери- и постменопаузе без патологии щитовидной железы, не получавших ЗГТ. Степень тяжести климактерического синдрома определяли путем расчета менопаузального индекса Куппермана в модификации В.И. Кулакова (модифицированный менопаузальный индекс - ММИ). Для оценки степени ожирения проводили расчет индекса массы тела (ИМТ) и расчет отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Определение в сыворотке крови уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Э2), прогестерона (Пг), тестостерона (Т), пролактина (Прл), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ) определяли с использованием имунноферментного и радииммунологического анализа с помощью стандартных тест-наборов фирмы «DRG Instrumens» и «Immunotech» (Германия). Измерение общего холестерина (ОбщХс), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХсЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВ) выполнялось ферментативным колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Hitachi - 902». На коагулометре компании «Bio Metrix» определяли показатели коагуляционного звена гемостаза: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), фибриноген, протромбиновый индекс (ПТИ), антитромбин III, протеин С, нормализованное международное отношение (МНО). Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивали по агрегационной способности тромбоцитов в цельной крови in vitro, индуцированной АДФ (5мкМ, 2,5мкМ, 10мкМ) и АДФ с адреналином при помощи импедансного способа на импедансном агрегометре «АИ - 300» (Санкт-Петербург). Всем пациенткам были выполнены ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, малого таза, маммография молочных желез, осмотр гинеколога, цитологическое исследование мазков для исключения противопоказаний к назначению ЗГТ. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного пакета STATISTIKA for WINDOWS (версия 5.5). Сравнение количественных показателей осуществлялось с использованием непараметрических методов (критерии Манна-Уитни, Вилкоксона, корреляции Спирмена). Статистически значимые различия считались при р <0,05. Результаты и их обсуждение. У женщин с ДУНЗ и АИТ, в пери- и постменопаузе наблюдались проявления патологического климактерия преимущественно умеренной (70,49%) и тяжелой степеней выраженности (27,87%). В контрольной группе отмечалось преобладание симптомов климактерия умеренной степени выраженности (75%), тяжелые и легкие проявления регистрировались в меньшей степени (12,5%). Через 12 месяцев приема препаратов ЗГТ у 80% пациенток основной группы определялось уменьшение приливов, чувства жара, потливости, частоты сердечных сокращений в покое, плохой переносимости высокой температуры, улучшение настроения, нормализация сна, исчезновение раздражительности и плаксивости, что было подтверждено снижением величины ММИ (табл. 1.). Таблица 1 Проявления климактерических расстройств у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Симптомы Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения Нейровегетативные 32,56±0,85 10,82±0,37*** 30,15±1,08 Метаболические 8,16±0,21 4,72±0,16*** 8,28±0,39 Психоэмоциональные 10,3±0,26 5,59±0,14*** 6,85±0,26 ММИ, баллы 51,25±1,03 21,2±0,47 *** 45,2±1,55 Примечание: ***p < 0,001. У женщин с ДУНЗ и АИТ до назначения ЗГТ средний ИМТ составлял 30,01±1,56 кг/м2, соотношение ОТ/ОБ - 0,86±0,01, что не отличалось от соответствующих показателей у женщин контрольной группы: ИМТ - 30,53±1,17 кг/м2, ОБ/ОТ - 0,83±0,02. Лечение пациенток основной группы препаратами ЗГТ не отразилось на величине ИМТ - 29,53±0,5 кг/м2 и соотношении ОТ/ОБ - 0,88±0,5. Исходно уровни гормонов гипофизарно-яичниковой системы у женщин основной группы существенно не отличались от соответствующих показателей в контрольной группе. У всех обследованных пациенток уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови превышали нормальные величины в 2-3 раза, а содержание Э2 было в несколько раз ниже референсных значений. У женщин с ДУНЗ и АИТ, получавших в течение 12 месяцев низкодозированные эстроген-гестагенные препараты, выявлено достоверное снижение содержания уровня ЛГ и ФСГ (р<0,001), а также увеличение уровня Э2 и Пг (р<0,001) в сыворотке крови. Уровень Т и Прл через 12 мес. приема препаратов ЗГТ достоверно не изменился (табл. 2). Таблица 2 Гормональные показатели системы гипофиз-яичники в сыворотке крови у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Гормональные показатели Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения ФСГ (МЕ/мл) 53,94±1,84 19,17±1,25*** 49,8±2,52 ЛГ (МЕ/мл) 26,96±1,61 11,83±0,67 *** 25,9±1,87 Э2 (пг/мл) 28,46±1,85 109,45±2,41*** 20,6±1,56 Пг (нмоль/л) 1,35±0,15 1,97±0,17 *** 0,83±0,11 Т (нмоль/л) 1,17±0,1 0,74±0,07 0,78±0,08 Прл (мМЕ/мл) 206,76±9,33 210,82±9,5 218,1±11,66 Примечание: *** - р <0,001. У женщин с ДУНЗ и АИТ исходный уровень свТ4, свТ3 и ТТГ в сыворотке крови достоверно не отличался от аналогичных показателей у пациенток контрольной группы. Через 12 месяцев приема комбинированных эсроген-гестагенных препаратов у женщин основной группы было выявлено статистически значимое увеличение уровней свТ3 (р<0,01) и свТ4 (р<0,001), в то время как уровень ТТГ существенно не изменился. Ни у одной из пациенток с гипотиреозом, получающих лечение препаратами L-тироксина, показаний к изменению доз препарата не было (табл. 3). Таблица 3 Показатели функционального состояния щитовидной железы у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Гормоны Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения св Т3 4,7±0,09 5,2±0,09 ** 4,79±0,17 св T4 15,78±0,24 16,93±0,2 *** 15,25±0,35 TTГ 1,89±0,13 2,1±0,12 1,85±0,14 Примечание: *** - р <0,001, ** - p<0,01. Исходные показатели липидного спектра сыворотки крови у женщин с ДУНЗ и АИТ не отличались от аналогичных показателей у женщин контрольной группы. Через 12 месяцев лечения препаратами ЗГТ отмечено достоверное снижение уровня ОбщХс (р<0,001), ХсЛПНП(р<0,001) и КА (р<0,05), в то время как уровень ХсЛПВП, ХсЛПОНП и ТГ существенно не изменился (таб. 4). Таблица 4 Показатели липидного спектра сыворотки у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Параметры Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения Общий Хс (ммоль/л) 5,91±0,09 5,45±0,08 *** 6,15±0,14 ТГ (ммоль/л) 1,17±0,06 1,31±0,06 1,21±0,1 ХсЛПНП (ммоль/л) 3,81±0,08 3,35±0,08 3,92±0,14 ХсЛПОНП (ммоль/л) 0,55±0,03 0,53±0,04 *** 0,57±0,06 ХсЛПВП (ммоль/л) 1,52±0,05 1,61±0,04 1,58±0,05 КА 3,03±0,1 2,83±0,09 * 3,15±0,13 Примечание. * р< 0,05, *** р< 0,001 Показатели свертывающей системы крови у женщин основной и контрольной групп соответствовали физиологической норме. Через 12 месяцев приема препаратов ЗГТ в основной группе из всех изученных показателей коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза достоверных изменений и, как следствие, усиления агрегационно-адгезивных свойств крови получено не было (табл. 5, 6). Таблица 5 Показатели коагуляционного звена гемостаза у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Параметры Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения ПТИ (%) 98,11±1,85 99,64±1,92 103,14±1,64 МНО 1,02±0,02 1,05±0,02 1,04±0,02 АПТВ (сек) 29,86±0,44 28,95±0,34 29,73±0,55 Антитромбин III (%) 113,38±2,57 106±2,35 111,85±2,64 Фибриноген (г/л) 3,6±0,1 3,71±0,08 3,68±0,11 Протеин С 108,49±2,14 103,32±2,08 106,88±2,61 Таблица 6 Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения Показатели Основная группа, n=61 Контрольная группа, n=40 Исходное состояние После лечения Спонтанная агрегация с РА 1,41±0,05 1,49±0,06 1,43±0,05 Агрегация тромбоцитов: с АДФ 5 9,78±0,21 10,34±0,22 9,64±0,41 с АДФ 1,25 9,76±0,32 10,02±0,26 9,71±0,4 с адреналином 9,61±0,26 9,51±0,24 9,57±0,37 Время наступления макс. агрегации 28,39±0,6 28,69±0,64 27,83±0,63 Через 12 месяцев приема низкодозированных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов у пациенток основной группы наблюдалось уменьшение проявлений климактерического синдрома, исчезновение или снижение частоты приливов, что подтверждалось уменьшением содержания ЛГ и ФСГ, а также увеличением содержания Э2 и Пг в сыворотке крови. Преобладание умеренных и тяжелых проявлений климактерического синдрома у женщин с ДУНЗ и АИТ, вероятно, связано со снижением адаптационных резервов организма [14]. Применение ЗГТ существенно не отразилось на величине ИМТ и соотношении ОТ/ОБ. Через 12 месяцев применения препаратов ЗГТ наблюдалось увеличение содержания свТ4 и свТ3 при сохраненном уровне ТТГ в сыворотке крови, что подтверждается исследованиями других авторов [3, 9, 15, 16, 17]. В ряде исследований показано, что использование препаратов ЗГТ нередко способствует повышению доз препаратов тироксина у пациенток с гипотиреозом вследствие влияния эстрогенов на печеночный клиренс тиреоидных гормонов и усиления синтеза тироксинсвязывающего глобулина [18, 15, 17, 7]. В нашем исследовании не наблюдалось ни одного случая повышения доз тироксина у женщин с АИТ, получавших на протяжении 12 месяцев комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Благоприятное влияние ЗГТ на липидный профиль было подтверждено достоверным снижением уровней ОбщХс и ХсЛПНП и, как следствие, снижением КА, что соответствует данным других авторов [1, 19, 16, 20]. Уровень ТГ в сыворотке крови существенно не изменялся. Это может быть связано с прогестагенным компонентом препарата (дроспиренон), который препятствует приросту ТГ и не влияет на эстрогензависимое изменение фракций липопротеидов [14, 21]. Известно, что использование ЗГТ является фактором риска развития тромбозов, что связывают с эстрогенным компонентом комбинированных препаратов. Большинство исследователей отмечают уменьшение концентраций протеина C и антитромбина III и повышение некоторых прокоагулянтов на фоне применения ЗГТ [22, 23]. После 12 месяцев применения низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов у женщин с ДУНЗ и АИТ показатели коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза не изменились. Таким образом, полученные результаты обосновывают безопасность применения низкодозированных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов у женщин с ДУНЗ и АИТ в пери- и постменопаузе. Выводы 1. У женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в перименопаузе и постменопаузе отмечается преобладание среднетяжелых и тяжелых форм течения климактерического синдрома. 2. Прием низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов в течение 12 месяцев не вызывает изменения показателей свертывающей системы крови, липидного обмена, не влияет на ИМТ и отношение ОТ/ОБ у женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом. 3. У женщин с диффузно-узловым нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом прием низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов в течение 12 месяцев не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, не вызывает увеличения потребности в препаратах тироксина при компенсированном гипотиреозе.

About the authors

V A Gromova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

N V Vorokhobina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

O F Malygina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

A V Kuznetsova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files