Olivopontocerebellar Atrophy. Degeneration and inflammation

Full Text

Введение

Оливопонтоцеребеллярная атрофия (ОПЦА) — редкое неврологическое заболевание — до сих пор окончательно не классифицировано. Наличие спорадических, аутосомно-рецессивных и аутосомно-доминантных форм указывает на гетерогенность ОПЦА. Объединение атактического, стриато-паллидарного и вегетативного синдромов под одним названием мультисистемной атрофии (МСА) не улучшило ни этиологическую, ни патогенетическую диагностику и тем более не привело к разработке способов лечения [1, 2]. К концу XX в. было известно только о 100 случаях ОПЦА. По данным последнего французского популяционного исследования, распространенность заболевания, теперь уже МСА, составляет 1,9 на 100 000 населения. Современная генетическая диагностика сосредоточена только на сходной по клинике спиноцеребеллярной атаксии, так как у спорадических больных с фенотипом оливопонтоцеребеллярной атрофии мутации в известных генах аутосомно-доминантных атаксий вообще не выявляются [3, 4]. Все это требует тщательного анализа каждого нового случая ОПЦА с целью своевременного прогноза и обоснования терапевтических мероприятий.

Материал и методы

История болезни больного З., анализ отечественной и зарубежной литературы.

Результаты обследования больного

Программист З., 30 лет, считает себя больным с 2008 г., когда впервые появился непостоянный тремор рук, усиливающийся при целенаправленных движениях. С 2014 г. начал отмечать тремор головы и двоение в глазах по вертикали при взгляде влево (ярче), вправо, вверх и при поворотах головы. С 2015 г. стали беспокоить быстрая утомляемость, снижение памяти на текущие события. В 2016 г. лечился стационарно с диагнозом «подкорковая энцефалопатия. Денторубральный гиперкинез».

Семейный анамнез: у отца — суставной ревматизм, у старшего брата — синдром навязчивых движений, мать практически здорова.

При поступлении в клинику жаловался на шаткость и неустойчивость при ходьбе, боязнь потерять равновесие, двоение в глазах при взгляде влево, вправо, вверх и при поворотах головы, дрожание головы и рук, нарушение почерка до невозможности разборчиво писать, поперхивание при приеме жидкой пищи, повышенную утомляемость, запоры и учащенное мочеиспускание.

Соматический статус при физикальном обследовании без видимой патологии.

Неврологический статус. Сознание ясное. В месте, времени и собственной личности ориентирован правильно. Контактен. Адекватен. Несколько тревожен. Дизартрия. Перкуссия черепа безболезненна. Обоняние сохранено. Поля зрения при исследовании по Дондерсу не ограничены. Глазные щели равномерные. Зрачки D = S, круглой формы, фотореакции живые. Определяется вертикальный мелкоразмашистый нистагм при взгляде вверх; горизонтальный крупноразмашистый нистагм при крайних отведенияx, ярче вправо. Проба де Клейна положительная в обе стороны. Пальпация точек выхода тройничного нерва безболезненна. Лицо без грубой асимметрии. Легкая сглаженность левой носогубной складки. Слух не нарушен. Язык розовый, находится в полости рта по средней линии, с некоторым двигательным беспокойством. Положительные симптомы орального автоматизма: Бехтерева, Аствацатурова. Силовых парезов не выявлено. Мышечный тонус в руках несколько снижен. Сухожильные рефлексы на руках и ногах высокие, с расширением рефлексогенных зон (S > D). Положительные сгибательные патологические кистевые симптомы: Россолимо, Жуковского, Бехтерева с двух сторон, симптом Гоффмана слева. Яркий быстрый (демиелинизирующий) симптом Бабинского с обеих стоп. Кожные брюшные рефлексы не вызываются. Определяется тремор рук в позе Ромберга, больше слева, тремор головы, в позе Мингаццини — титубация. Координаторные пробы — пальценосовую и пяточно-коленную — выполняет с незначительной интенцией. Проба на асинергию Бабинского отрицательная. В позе Ромберга-2 пошатывается с тенденцией к падению вправо. При ходьбе — ахейрокинез с обеих сторон, наклон верхней части туловища вправо кзади (симптом пизанской башни). Гипестезия в зоне иннервации наружного кожного нерва левого бедра. Менингеальные знаки отрицательные. Обращает на себя внимание хорошая двигательная активность при наличии пирамидной, стволовой, мозжечковой симптоматики и элементов мышечной дискинезии (синдром клинической диссоциации). При ортоклиностатической пробе: пульс лежа — 80 уд. в минуту, стоя — 88 уд. в минуту (так называемый фиксированный пульс); АД лежа — 110/80 мм рт. ст., стоя — 90/70 мм рт. ст., при резком вставании — липотимическое состояние, сухость кожи, тенденция к падению.

MMSE — 27 баллов. Госпитальная шкала тревоги и депрессии — 20 баллов.

Лабораторное и инструментальное обследования. Общеклинические анализы крови, мочи, спинномозговой жидкости и стандартный биохимический анализ крови без патологии.

МРТ головного мозга с контрастированием в режимах Т1 и Т2 ВИ. В белом веществе лобных, теменных и левой височной долей с обеих сторон паравентрикулярно и субкортикально, в мозолистом теле, стволе и ножках мозжечка выявляются множественные очаги демиелинизации, имеющие гиперинтенсивный сигнал по Т2, TIRM и изогипоинтенсивный сигнал по Т1.

Без признаков перифокального отека. Общее количество очагов T2/FLAIR — 10–20. В субкортикальных отделах левой лобной доли визуализируется группа кист размером от 0,3 до 0,7 мм в диаметре с минимальной зоной глиоза. Боковые желудочки не расширены, симметричны с умеренно выраженной зоной глиоза по периферии. Умеренная атрофия мозолистого тела. Сразу после введения контрастного вещества выявляется усиление сигнала по типу кольца от единичных очагов в правой лобной доле.

Заключение: «Картина демиелинизирующего поражения головного мозга.

Зона кистозных изменений в субкортикальных отделах левой лобной доли» (рис. 1 и 2).

 

Рис. 1. МРТ Т2 ВИ больного З. Перивентрикулярная демиелинизация, вентрикулярная дилатация и конвекситальная атрофия мозга

 

Рис. 2. МРТ Т1 ВИ больного З. Перивентрикулярная демиелинизация с симптомом «пальцы Доусона», характерным для рассеянного склероза

 

Осмотр окулиста. Жалобы на двоение предметов перед глазами, компенсируемое определенными положениями головы и шеи. Острота зрения на обоих глазах 1,0; поля зрения не изменены. При разделении полей зрения определяется перекрестная диплопия с вертикальным компонентом. Диск зрительного нерва обычной окраски, макулярная область и периферия сетчатки без очаговых и дистрофических изменений. Возможен частичный парез глазодвигательных мышц.

Электрофизиологическое обследование.

Акустические вызванные потенциалы: признаки умеренного замедления проведения по слуховым путям ствола мозга больше на понтинном и на мезенцефальном уровнях при стимуляции с двух сторон, ярче при стимуляции справа. Умеренно выраженное снижение функциональной возбудимости нейронов проекционных зон слуховых путей ствола мозга на всех уровнях (медуллярном, понтинном и мезенцефальном) при стимуляции с двух сторон. Слуховой порог в норме с двух сторон — 25 дБ.

Зрительные вызванные потенциалы: признаки умеренного замедления проведения по путям зрительного анализатора на постхиазмальном уровне при стимуляции с двух сторон, чуть больше при стимуляции справа (с уровня латеральных коленчатых тел). Выраженное снижение функциональной возбудимости нейронов проекционных зон коры зрительного анализатора при стимуляции с двух сторон.

ЭНМГ: признаки умеренно выраженной нейропатии наружного кожного нерва бедра слева смешанного характера (поражение осевых цилиндров и миелиновых оболочек).

Дополнительное лабораторное обследование.

Волчаночный антикоагулянт

Скрининговый тест. Время (LA1) — 53,6 с (норма — 31,0–44,0).

Подтверждающий тест. Время (LA2) — 37,6 с (норма — 30,0–38,0).

LA1/LA2 — 1,43 (норма — 0,8–1,2).

Заключение: «тест слабоположительный».

Анализ СМЖ на содержание свободных легких цепей иммуноглобулинов

Лямбда-цепи — 0,27 мкг/мл (норма — 0–0,001).

Каппа-цепи — 0,59 мкг/мл (норма — 0–0,5).

Учитывая выявленный аутоиммунный фактор демиелинизирующего процесса, проведено лечение: пульс-терапия солу-медролом в/в капельно по 1000 мг ежедневно № 5 и далее иммуновенин в/в капельно по 150 мл ежедневно № 4. Ни субъективных, ни объективных положительных результатов лечения получено не было.

Выполнено дополнительное исследование (проф. А.В. Поздняков): протонная магнитно-резонансная спектроскопия (+Н-МРС) по одновоксельной методике (STEAM, TE = 31). Определены основные группы метаболитов: N-ацетиласпартат, холин, креатин, миоинозитол, глютамин/глютамат, липиды (рис. 3).

 

Рис. 3. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия больного З.

 

Соотношение концентраций метаболитов в базальных ядрах слева: NAA/Cr — 1,25; Chol/Cr — 0,89; mI/Cr — 0,24 (см. рис. 3, а).

Соотношение концентраций метаболитов в скорлупе справа: NAA/Cr — 0,82; Chol/Cr — 0,67; mI/Cr — 0,19 (см. рис. 3, б).

Соотношение концентраций метаболитов в очагах в области моста: NAA/Cr — 1,1; Chol/Cr — 1,7; mI/Cr — 1,4 (см. рис. 3, в).

Таким образом, выявлена потеря нейронов в скорлупе справа (атрофия).

Обсуждение полученных результатов

Итак, у молодого человека в 30-летнем возрасте исподволь, без видимых внешних причин развился атактический синдром c нарушением почерка до невозможности писать. При неврологическом осмотре выявлен пирамидный синдром (быстрый «демиелинизирующий» Бабинский с обеих стоп), мышечно-дистонический сидром (симптом пизанской башни) и ахейрокинез. Отмечался выраженный спонтанный вертикальный и горизонтальный нистагм (мозжечково-стволовой). При специальных пробах и шкальных оценках обнаружено умеренное когнитивно-мнестическое снижение, вегетативная недостаточность (фиксированный пульс, ортостатическая гипотензия). При электрофизиологическом обследовании выявлен невритический синдром стволовой, полушарной и периферической локализации. Офтальмолог обратил внимание на наличие краниоцервикальной дискинезии. Несколько неожиданным оказалось наличие серопозитивного антифосфолипидного синдрома и интратекального синтеза свободных легких лямбда-цепей иммуноглобулинов. На МРТ убедительно диагностирован демиелинизирующий процесс. Проводился дифференциальный диагноз между рассеянным склерозом и ОПЦА. Как писал М.И. Аствацатуров в 1939 г., «большие затруднения могут иногда возникнуть при отличии рассеянного склероза от мозжечковых заболеваний. Главными критериями для этого могут служить: спастический парапарез, утрата брюшных рефлексов, расстройства мочеиспускания, ремиттирующее течение; все это не свойственно мозжечковым заболеваниям». В нашем случае не было признаков спинального поражения, а течение заболевания определялось как медленно прогредиентное. Данные МРТ не имеют самостоятельной ценности в диагностике МСА, поэтому они не включены в нейровизуализационные критерии заболевания. Высокой чувствительностью обладает протонная магнитно-резонансная спектроскопия (ПМРС), выявляющая снижение N-ацетиласпартата в проекции скорлупы, что и является признаком дегенерации [5]. При подозрении на МСА совершенно недостаточно останавливаться на назначении только МРТ, как это делают обычно [6]. В нашем предыдущем наблюдении [7] была показана результативность ПМРС при нормальной картине МРТ в диагностике стриатонигральной дегенерации. Теперь то же самое продемонстрировано при диагностике ОПЦА. Наличие элементов воспаления при дегенеративном заболевании объясняется, на наш взгляд, молодым возрастом (высокая реактивность) дебюта заболевания и плейотропизмом неспецифических иммунологических реакций, что и подтверждает отсутствие эффекта от кортикостероидной терапии. Конечно, никакого лечебного эффекта не следовало ожидать и от назначения цитофлавина, которое было сделано нашему больного на предыдущих этапах в больнице по месту жительства, поскольку известно, что функция митохондриальной дыхательной цепи у больных МСА не изменяется, и поэтому добавление сукцинатного шунта окислительного метаболизма не требуется [5]. Нейротрансмиттерные нарушения связаны с дефицитом норадреналина, полимеризирующегося в голубоватом ядре в нейромеланин, что указывает на целесообразность назначения безопасных адреномиметиков (женьшень, кордицепс, элеутерококк). Восьмилетнее развитие патологического состояния с достаточной двигательной активностью (против обычных 5 лет до инвалидности 2-й группы) не является исключительным, поскольку описаны случаи «доброкачественного» течения МСА с длительностью 14 лет. Ну и, наконец, следует отметить наличие семейной антиципации (брат с навязчивыми движениями), что весьма характерно именно для дегенеративных заболеваний.

Заключение

Ведущим диагностическим критерием оливопонтоцеребеллярного варианта мультисистемной атрофии должно быть выявление потери клеточной нейрональной массы в области скорлупы мозга при помощи протонной магнитно-резонансной спектроскопии.

About the authors

V. I. Golovkin

North-Western State Medical University names after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: golovkin@hotmail.com
Russian Federation, Saint Petersburg

I. M. Yefimov

North-Western State Medical University names after I.I. Mechnikov

Email: golovkin@hotmail.com
Russian Federation, Saint Petersburg

V. A. Shavurov

North-Western State Medical University names after I.I. Mechnikov

Email: golovkin@hotmail.com
Russian Federation, Saint Petersburg

A. S. Sagiyan

North-Western State Medical University names after I.I. Mechnikov

Email: golovkin@hotmail.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files