Transcutaneous oxegen measurement in the area of soft tissue radiation-induced fibrosis in patients with breast cancer

E. E. Topuzov; Топузов Э. Э.; T. T. Agishev; Агишев Т. Т.; K. A. Fedorov; Федоров К. А.; D. A. Krasnozhon; Красножон Д. А.; A. B. Vats; Вац А. Б.; D. V. Romanovsky; Романовский Д. В.; G. A. Dashyan; Дашян Г. А.; A. A. Sidikov; Сыдиков А. А.; A. A. Ovsyannikov; Овсянников А. А.; S. N. Sadygova; Садыгова С. Н.; E. V. Prikhod’ko; Приходько Е. В.; M. H. Kasyanova; Касянова М. Н.

doi:10.17816/mechnikov201810258-63

Transcutaneous oxegen measurement in the area of soft tissue radiation-induced fibrosis in patients with breast cancer

Authors: Topuzov E.E.¹, Agishev T.T.², Fedorov K.A.², Krasnozhon D.A.², Vats A.B.², Romanovsky D.V.², Dashyan G.A.³, Sidikov A.A.⁴, Ovsyannikov A.A.¹, Sadygova S.N.¹, Prikhod’ko E.V.¹, Kasyanova M.H.¹
Affiliations:
1. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
2. Leningrad Regional Oncology Dispensary
3. N.N. Petrov Research Institute of Oncology
4. Saint Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 10, No 2 (2018)
Pages: 58-63
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/9281
DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov201810258-63
ID: 9281

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Late radiation injury in the form of radiation-induced fibrosis is one of the many complications of radiation therapy. In current literature, pathogenesis of radiation-induced fibrosis is considered from several angles. According to one of the hypotheses, the main cause of pathogenesis of radiation-induced fibrosis is damage of the blood vessels caused by radiation. Another hypothesis insists that radiation causes depletion of specific cell populations in the irradiated area, reducing the number of stem cells (mostly, fibroblasts).

Based on our first-hand experience in treating late radiation injures of soft tissues in patients with breast cancer, we measured oxygen perfusion of the skin (TсPО2) in the area of late radiation injury using a transcutaneous monitor TCM 400 (Radiometer, Denmark). The obtained results may give a new insight into pathogenesis of late radiation injures.

Keywords

late radiation injury, radiation-induced fibrosis of the skin, oxygen perfusion of the skin, breast cancer

Full Text

Введение

Лучевая терапия остается одним из эффективных и значимых методов лечения злокачественных заболеваний, в частности рака молочной железы (РМЖ) [1, 2]. Понимание толерантности доз ионизирующего излучения к различным органам и тканям, улучшение сроков режима, а также совершенствование источников облучения позволяют добиться существенного противоопухолевого эффекта. В то же время при лучевой терапии, когда помимо опухолевых клеток повреждается здоровая ткань, существует риск лучевого повреждения в зоне облучения, приводящего к стойким изменениям в органах и тканях. Эти изменения могут существенно снижать качество жизни пациента даже после выздоровления.

Одним из многих осложнений лучевой терапии являются поздние лучевые повреждения (ЛП) в виде радиоиндуцированного фиброза (РИФ).

Лучевые повреждения могут быть ранними (развиваются в первые 3 месяца после облучения) и поздними (при возникновении позже указанного срока).

В настоящее время в мире поздние лучевые повреждения возникают у 5 % от числа всех пациентов, перенесших лучевую терапию, однако, по данным некоторых исследователей, формирование этой патологии в России может превышать 10–15 % [1, 3, 4].

Патогенез РИФ в современной литературе рассматривается с нескольких позиций, согласно одной из них основной причиной патогенеза РИФ служат лучевые повреждения сосудов под воздействием ионизирующего излучения, когда в наибольшей степени повреждается эндотелий капилляров. Это приводит сначала к функциональным нарушениям микроциркуляции и гипоксии облученной ткани, а впоследствии к морфологическим изменениям в клетках и формированию поздних проявлений лучевого воздействия в виде фиброза и склероза, которые сами непосредственно влияют на нарастание гипоксии в пораженных участках, образуя порочный круг [1, 5–7, 9].

Другая теория в качестве ведущего фактора патогенеза РИФ рассматривает лучевое поражение одной или нескольких популяций клеток дермы, чаще всего фибробластов. В обычных условиях регенераторная система клеток организма обеспечивает состояние устойчивого равновесия клеточных популяций и в случае гибели или миграции последних синтезирует новые элементы, восстанавливая уровень их численности. При воздействии ионизирующего излучения характер лучевых реакций тканей отражает пролиферативную способность клеток-мишеней. Органы и ткани, в которых имеются стволовые клетки, реагируют на облучение острыми реакциями. В остальных видах клеток изменения менее выражены или отсутствуют. Таким образом, развивающаяся в процессе облучения или сразу после его окончания лучевая реакция характерна для быстро обновляющихся тканей, а сроки ее проявления и тяжесть определяются скоростью репопуляции и радиочувствительностью клеток. В частности, при облучении кожи (образец быстро обновляющихся тканей) в первую очередь уменьшается количество фибробластов в облученной зоне. В дальнейшем отмечаются разрыв базальной мембраны, нарушение местного кровотока и изменения в стенках сосудов. Если суммарная поглощающая доза излучения меньше уровня «толерантной дозы» облучаемой ткани, то патологический процесс постепенно стихает, а количество стволовых клеток восстанавливается с последующей дифференцировкой [1, 10, 11].

Когда же поглощенная доза превышает толерантность тканей к ионизирующему излучению, возникает целый ряд радиоиндуцированных нарушений, приводящих к разрастанию соединительной ткани и образованию участков с обширной рубцовой трансформацией. Согласно обеим описанным теориям разрастание соединительной ткани рассматривается как отсроченный во времени процесс и ей отводится заместительная роль. Однако структурные и функциональные свойства различных элементов соединительной ткани подвергаются изменениям задолго до развития фиброза. Основным пусковым механизмом в процессе развития местных ЛП считается повреждение фибробластов, особенно молодых, быстро делящихся популяций, которые являются основным структурным элементом соединительной ткани. Внимание исследователей привлекает как прямое воздействие лучевой терапии на фибробласт, так и влияние на него окружающих клеток и факторов во время облучения. Фибробласты играют ключевую роль в заживлении ран путем осаждения и ремоделирования коллагеновых волокон, а в облученной ткани структура этих волокон становится неорганизованной (за счет возможного нарушения регуляции матричных металлопротеиназ). По утверждению ряда авторов, образование интерстициального коллагена I, III и V типов индуцированными облучением постмитотическими фибробластами идет в 5–8 раз активнее, чем у их клеток-предшественниц [1, 12, 13, 17].

Сегодня все еще остаются актуальными вопросы, связанные с определением индивидуальной чувствительности к ионизирующему излучению и с патогенезом местных ЛП кожи и подкожно-жировой клетчатки, в частности после хирургического лечения и лучевой терапии у больных РМЖ.

Согласно «сосудистой» теории поздних ЛП, в которой ведущим фактором патогенеза считается регионарное нарушение микроциркуляции тканей, мы решили определить перфузию кислорода в облученной коже для подтверждения или исключения ишемии в этой зоне.

Для понимания механизмов перфузии тканей необходимо обратить внимание на ее физиологические аспекты. Понятие тканевого дыхания включает газообмен, прежде всего кислорода в микроциркуляторно-тканевых системах, и совокупность окислительно-восстановительных процессов, протекающих в митохондриях клеток. Основными физиологическими показателями, характеризующими эти процессы, служат величины расхода и потребления кислорода тканью [16].

Под транскутанным кислородом (tсрО2) понимают данные неинвазивного мониторинга парциального давления кислорода в коже. В отличие от показателей артериального давления и скорости кровотока, транскутанный кислород — прямой показатель состояния микроциркуляции и отражает реальное снабжение кислорода клеток кожи. Изменения показателя парциального давления кислорода tсрО2 свидетельствуют об изменениях его транспортировки и доставки к тканям и помогают выявить проблемы с кровообращением.

Принцип работы транскутанного монитора

Посредством установленных на коже датчиков (электрод Кларка) определяют и анализируют газы крови, проникающие через кожу путем диффузии. Данный метод получил широкое применение в неонатологии при гипоксии новорожденных и для лечения трофических язв при сахарном диабете. Кроме того, транскутанный оксиметр может использоваться для контроля гипербарической оксигенации и оптимизации приживления свободного лоскута (рис. 1).

Рис. 1. Принцип определения перфузии кислорода кожей tcpO2 транскутанным монитором Radiometer (aдаптировано с www.radiometer.ru)

Fig. 1. Principle of operation of a transcutaneous monitor (adapted from the www.radiometer.ru)

На сегодняшний день неинвазивный транскутанный мониторинг применяется также для определения содержания кислорода в тканях tсрО2 (оксигенации/микроциркуляции и перфузии кожи) и считается ценным и проверенным диагностическим инструментом [8, 17].

Цель исследования — оценить перфузию кислорода кожей в зоне позднего лучевого повреждения, проявляющегося в виде РИФ у больных РМЖ неинвазивным транскутанным оксиметром (ТO)TCM 400 (Radiometer).

Материалы и методы

С сентября 2016 по март 2017 г. на базе ГБУЗ «Ленинградский областной онкологический диспансер» проводились измерения транскутанного локального парциального насыщения тканей кислородом в зоне оперативного лечения, лучевого воздействия и возникших на этом фоне поздних лучевых повреждений в виде радиоиндуцированного фиброза с использованием ТО TCM 400 (Radiometer, Дания). Исследуемую группу составили 19 больных раком молочной железы (I–IIIB стадий). Cроки окончания лучевой терапии у больных, участвующих в исследовании, перед измерением варьировали в пределах от 4 до 12 месяцев. Возраст пациенток составлял от 29 до 65 лет. В среднем суммарно облучающая доза равнялась 45–50 Гр. Во время сбора анамнеза исключались пациенты с сахарным диабетом. Датчики-анализаторы tсрО2 устанавливали по передней аксиллярной линии в зоне РИФ. Показатели tсрО2 измеряли в сравнении со здоровой, равнозначной, не подвергшейся лучевому воздействию ткани (точка по передней аксиллярной линии со здоровой стороны). Место для измерения выбирали над равномерным капиллярным ложем без крупных вен, дефектов кожи или волосяного покрова и признаков значительного отека окружающих тканей (рис. 2, 3). Для получения достоверных сравнимых результатов соблюдали стандартные условия: 1) окружающая температура соответствовала 21–24 °С; 2) пациенты перед обследованием не курили и не пили крепкий чай или кофе; 3) состояние пациентов было стабильным (исключались физические нагрузки).

Рис. 2. Определение перфузии кислорода в зоне радиоиндуцированного фиброза у больной раком молочной железы

Fig. 2. Determination of oxygen perfusion in the radiation-induced fibrosis area in a patient with breast cancer

Рис. 3. Определение перфузии кислорода здоровых тканей у больной

Fig. 3. Determination of oxygen perfusion the healthy tissue in a patient with breast cancer

Поздние лучевые повреждения располагались: на передней грудной клетке (у 11 пациентов — 57,8 %); в области молочных желез (у 8 пациентов — 42,1 %). У 7 больных РМЖ постлучевые повреждения соответствовали 3-й степени (36,8 %), у 10 больных — 2-й степени (52,6 %) и у 2 больных — 1-й степени (10,5 %).

Тяжесть лучевых повреждений оценивали по шкале LENT/SOMA (Late Effects Normal Tissues / Subjective, Objective, Management and Analytic). Шкала детально описывает клинические симптомы со стороны органов и тканей, входящих в зону облучения. Различают четыре степени: 1-я степень — легкая, лечение не требуется; 2-я степень — более выраженные симптомы, требующие только консервативной терапии; 3-я степень — тяжелые симптомы, значительно влияющие на качество жизни пациента, порой требующие хирургического лечения; 4-я степень — необратимые язвенно-некротические изменения мягких тканей, однозначно требующие хирургического лечения [14].

Результаты исследования

При сравнении результатов измерения показателей парциального давления кислородом в зоне РИФ у больных РМЖ не выявлено существенного его снижения в сравнении с показателями в здоровых тканях. Средний показатель tсрО2 в зоне РИФ соответствовал 42,32 мм рт. ст., в здоровой ткани — 45,16 мм рт. ст. (табл. 1). В норме у здоровых людей tсрО2 на груди составляет 67 ± 12 мм рт. ст. Явные признаки ишемии начинаются при показателях ниже 20 мм рт. ст. [15]. Максимальная разница tсрО2 между пораженными тканями и здоровой тканью составила 30 мм рт. ст. (рис. 4).

Таблица 1. Значения транскутанного парциального давления кислорода (мм рт. ст.)

Table 1. Measurement of tacross skinО2 in the skin in the area of late radiation injury compared to measurement in the healthy tissue (mmHg)

Группа раком молочной железы	Здоровая сторона (M ± m)	Сторона с лучевыми осложнениями (M ± m)	р
1-я группа	45,16 ± 5,2	42,32 ± 6,5	0,18

Рис. 4. Среднее значение параметра tсpО2 , мм рт. ст.: 1 — ткани с поздними лучевыми изменениями; 2 — здоровые ткани

Fig. 4. Mean tacross skinО2 value, mmHg: 1 — tissues with late radiation injury; 2 — healthy tissues

При сравнении показателей транскутанного парциального давления кислорода не выявлены статистически значимые различия между средними значениями с больной и здоровой сторон. Сравнение здоровой ткани с РИФ по принципу связных выборок показывает отсутствие достоверных различий (р >> 0,05) по критериям знаков, Вилкоксона и Фридмана.

Обсуждение и выводы

Согласно нескольким теориям патогенеза лучевое повреждение кожи и подкожно-жировой клетчатки вызывает:

дефицит вегетативных и дифференцирующих интермитотических клеток, в частности фибробластов;
дезорганизацию коллагеновых волокон в зоне облучения;
нарушение микроциркуляции и гипоксию в зоне повреждения.

При нарушении микроциркуляции в тканях уменьшаются ее оксигенация и перфузия за счет меньшего поступления кислорода с кровью, и согласно «cосудистой» теории патогенеза поздних лучевых повреждений логично предположить, что ситуация будет схожая.

Это и стало предпосылкой для оценки нами перфузии кожи в зоне РИФ и последующего сравнения данных с равнозначной здоровой кожей. Для исследования мы выбрали неинвазивный мониторинг парциального давления кислорода и впервые оценили перфузию кислорода кожей ТО TCM 400 (Radiometer, Дания) в зоне позднего лучевого повреждения, проявляющегося в виде РИФ у больных раком молочной железы.

Однако результаты проведенной нами работы указывают на отсутствие существенной разницы показателей, полученных при оценке перфузии кислорода кожей (tсрО2) в зоне РИФ (42,32 мм рт. ст.) и здоровой ткани (45,16 мм рт. ст.). На основании полученных данных можно сделать вывод, что микроциркуляция в облученной зоне не страдает. Вероятнее всего, основной причиной патогенеза РИФ в облученной зоне является дефицит или истощение вегетативных и дифференцирующих интермитотических клеток (фибробластов), а не лучевое повреждение эндотелия капилляров.

Ряд исследователей утверждает, что частота и степень проявления радиоиндуцированного фиброза существенно зависят от величины суммарной поглощенной дозы и продолжительности периода времени после лучевой терапии. Чем больше времени прошло после облучения, тем выше вероятность усиления выраженности фиброзных проявлений [1, 18]. Дефицит вегетативных и интермитотических фибробластов и дезорганизация коллагеновых волокон, возможно, и приводят в последующем к гипоксии тканей в зоне облучения, но нарушение микроциркуляции уже является последующим звеном сложного механизма патогенеза развития РИФ. Полученные результаты позволяют по-новому посмотреть на реализацию патогенеза поздних лучевых повреждений и, несомненно, требуют более глубокого изучения данной проблемы.

About the authors

E. E. Topuzov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: tagishev@gmail.com
Russian Federation, Saint Petersburg