PREBIOTIC THERAPY IN COMPLEX TREATMENT OF PATIENTSWITH STEATOHEPATITIS MIXED

Full Text

Введение Жировая болезнь печени (ЖБП) является полиэтиологическим широко распространенным заболеванием, имеющим серьезный прогноз. Стеатогепатит алкогольной и неалкогольной (метаболической) природы в настоящее время обозначается как смешанный стеатогепатит (ССГ) и полагает потенцирование действия патогенетических факторов, что приводит к большей выраженности клинических проявлений и ухудшению прогноза заболевания [1, 2, 3]. Основными принципами терапии стеатогепатитов являются: воздействие на изменяемые факторы риска (злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела и ожирение), отмена гепатотоксичных лекарств, назначение сбалансированной диеты, использование «гепатопротективных» препаратов, коррекция метаболических нарушений (гиперлипидемии и гипергликемии) и инсулинорезистентности [2, 4, 5, 6]. Рядом экспериментальных исследований была установлена эффективность про- и пребиотиков в отношении уменьшения показателей оксидативного стресса и воспаления в кишечнике и печени, оптимизации барьерной функции слизистой оболочки кишки, снижения эндотоксемии и предупреждении повреждения печени [7, 8, 9]. Среди клинических работ обладают необходимой доказательной базой исследования, посвященные эффективности эубикора у пациентов с неалкогольной ЖБП [10]. Следствием пребиотического действия эубикора отмечен значимый рост содержания бифидо- и лактобактерий, кишечной палочки, снижение концентрации условно-патогенных микроорганизмов. Благодаря этому повышаются защитные и модулирующие свойства нормофлоры кишечника, восстанавливается естественный кишечный барьер. Сорбционные эффекты пребиотика обеспечивают антитоксическое, гипогликемическое и гиполипидемическое действие. При комплексном лечении больных неалкогольной ЖБП, дополненном назначением эубикора, помимо регрессии кишечного дисбактериоза, отмечено уменьшение выраженности отдельных компонентов метаболического синдрома [10, 11]. Целью исследования явилось исследование эффективности использования пребиотика эубикор в комплексном лечении больных ССГ. Материал и методы Под наблюдением находилось 103 пациента с ССГ, которые были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, особенностям алкогольного анамнеза, выраженности нарушений углеводного и липидного обмена, сопутствующей патологии. I группа (основная) составила 56 больных, II группа (сравнения) - 47 пациентов. Помимо обязательного отказа от приема алкоголя, больным было рекомендовано соблюдение диеты №5 (по Певзнеру), измененной с учетом имеющихся нарушений углеводного и липидного обмена. Гепатопротективная терапия больных обеих групп включала адеметионин (400 мг внутривенно ежедневно 2 недели, затем пероральный прием по 400 мг 3 раза в день 4 недели), витамин Е (400 МЕ в сутки перорально 4 недели), урсодезоксихолиевую кислоту (10 мг/кг перорально 4 недели). Лечение пациентов первой группы было дополнено назначением пребиотического комплекса эубикор (внутрь по 2 пакетика 3 раза в сутки 24 недели). Всем больным было выполнено оптимальное клиническое, лабораторно-инструментальное (в том числе морфологическое) исследование, изучено состояние кишечного микробиоценоза. Контрольное клиническое и лабораторно-инструментальное обследования проводились через 4 и 24 недели, биопсия печени через 24 недели. Результаты и их обсуждение В целом, анализ результатов проведенного лечения показал, что у пациентов, дополнительно принимавших эубикор (I группа), клиническая симптоматика регрессировала в большем объеме, чем у больных II группы (таблица 1). Таблица 1 Динамика клинических и биохимических данных у больных ССГ на фоне терапии, n (%), n±m Показатели Исходно Через 4 недели Через 24 недели Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 Боль в правом подреберье 23 (41,1) 19 (40,4) 2 (3,5)*001 *** 10 (21,3) *01 1 (1,8) *001 7 (14,9) *01 Болезненность в пр.подреберье 35 (62,5) 28 (59,6) 6(10,7)*001 ***01 15 (31,9) *01 3 (5,4) *001 9 (19,1) *01 Гепатомегалия 56 (100) 47 (100) 29 (51,8) *01 *** 37 (78,7) *05 9 (16,1) *001 **01 ***001 30 (63,8) *01 Метеоризм 37 (66,1) 31 (66,0) 19 (33,9) *01 ***01 28 (59,6) 7 (12,5) *001 **01 ****001 25 (53,2) АСТ, Е/л 154,4± 32,4 150,8± 35,3 64,3± 14,6*001 93,1± 29,7 22,6±5,2 *001 **01 ***01 56,2±6,3 *001 **05 АЛТ, Е/л 119,1± 20,4 113,3± 22,7 70,7± 16,2*05 82,2± 17,7 27,1±4,3 *001 **01 ***01 68,3±15,6*05 ГГТП, Е/л 231,7± 36,7 225,1± 38,4 68,2± 17,6*001 95,4± 26,3*01 32,6±6,4 *001 **01 45,1±14,7*001 **01 ОХС, ммоль/л 7,3±1,7 7,1± 1,9 6,8±1,8 7,0±2,1 5,4±0,8 ***05 7,6± 1,1 Коэффициент атерогенности 8,0±0,8 7,4± 0,9 6,7±0,7 7,4±1,1 3,9±1,2*01 **05 ***01 8,5±1,4 * - различия с исходными данными статистически достоверны (*05 - р<0,05; *01 - р<0,01; *001 - р<0,001). ** - различия с результатами через 4 недели терапии статистически достоверны (**05 - р<0,05; **01 - р<0,01; **001 - р<0,001). *** - различия с группой больных, не получавших эубикор статистически достоверны (***05 - р<0,05; ***01 - р<0,01; ***001 - р<0,001). Как следует из таблицы 1, у больных ССГ обеих групп, по сравнению с исходными данными, установлено значимое снижение частоты правоподреберного болевого синдрома как через 1, так и через 6 месяцев. Частота симптомов через 4 недели лечения была достоверно меньше в I группе, чем в группе сравнения: боль в правом подреберье - 3,5% против 21,3%, болезненность в правом подреберье - 10,7% против 31,9%. Регрессия указанных симптомов в ходе лечения могла быть обусловлена уменьшением выраженности гепатомегалии, быстрее наступавшей при коррекции нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) пребиотиком. Частота выявления метеоризма у пациентов I группы в ходе лечения, дополненного пребиотиком, значимо снижалась от 66,1% в начале исследования до 33,9% через 4 недели и до 12,5% через 24 недели. Кроме того, удельный вес больных с метеоризмом в основной группе на 1 и 6 месяц лечения (33,9 и 12,5%) был достоверно меньше чем среди пациентов, не получавших эубикор (59,6 и 53,2% соответственно). На фоне гепатопротективной терапии и отказа от приема этанола установлено снижение активности АЛТ и АСТ у всех больных ССГ. Активность АСТ у пациентов I группы через 4 недели лечения (64,3±14,6 Е/л) была достоверно ниже исходных данных (154,4± 32,4 Е/л), а через 24 недели (22,6±5,2 Е/л) - значимо меньше как исходных данных, так и показателей через 4 недели, а также результатов в группе больных, не принимавших эубикор (56,2±6,3 Е/л). Сходной динамикой характеризовались темпы снижения активности АЛТ, которая у пациентов основной группы через 4 недели терапии (70,7±16,2 Е/л) была значимо меньше, чем исходно (119,1±20,4 Е/л), а к 24 неделям (27,1±4,3 Е/л) была достоверно ниже исходных данных, показателей через 4 недели и результатов у больных группы сравнения (68,3±15,6 Е/л). Показатели активности ГГТП через 4 недели лечения в обеих группах пациентов были достоверно меньше исходных, а результаты после 24 недель терапии характеризовались достоверным снижением по сравнению с четырехнедельными данными. У пациентов, дополнительно принимавших пребиотик, достоверное снижение уровня общего холестерина (5,4±0,8 ммоль/л) по сравнению со II группой (7,6±1,1 ммоль/л) отмечалось к 24 неделе терапии. Показатель коэффициента атерогенности после 24 недель терапии в I группе уменьшился до 3,9±1,2, что было достоверно ниже исходных данных (8,0±0,8), результатов через 4 недели (6,7±0,7) и этого же показателя в группе сравнения (8,5±1,4). В таблице 2 отражены результаты анализа содержания цитокинов и других показателей воспаления у больных с ССГ. Таблица 2 Показатели воспаления у больных ССГ на фоне терапии, n±m Показатели Исходно Через 4 недели Через 24 недели Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 ИЛ-1β, пг/мл 123,6± 19,4 116,8± 19,1 34,5±11,2 *001 ***01 92,4± 17,8 32,3±7,1 *001 ***01 88,2±12,8 TNF-α, пг/мл 145,5± 18,4 141,3± 18,8 33,7±7,2 *001 ***01 95,2±29,8 27,6±5,1 *001 ***01 84,3± 16,2 С-реактивный белок, мг/л 11,7± 2,8 10,7± 3,1 5,2±1,4 *05 ***05 9,3±2,2 3,8±1,1 *01 ***05 8,9±2,5 СОЭ, мм/час 18,1± 2,7 18,3± 3,1 12,3± 3,4 14,2±3,5 6,1±1,8 *01 ***05 13,6±3,7 * - различия с исходными данными статистически достоверны (*05 - р<0,05; *01 - р<0,01; *001 - р<0,001). *** - различия с группой больных, не получавших эубикор статистически достоверны (***05 - р<0,05; ***01 - р<0,01; ***001 - р<0,001). Данные таблицы 2 свидетельствуют о том, что такие показатели воспалительного процесса, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), С-реактивный белок (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) у всех больных с ССГ снижались в ходе лечения, направленного как на гепатопротекцию, так и на уменьшение цитокиновой агрессии. Через 4 и 24 недели лечения содержание цитокинов TNF-α (33,7±7,2 и 27,6±5,1 пг/мл соответственно) и ИЛ-1β (34,5±11,2 и 32,3±7,1 пг/мл соответственно) у больных, дополнительно принимавших эубикор, было существенно ниже исходных результатов (145,5±18,4 и 123,6±19,4 пг/мл), а также показателей во II группе: TNF-α (95,2±29,8 и 84,3±16,2 пг/мл соответственно), ИЛ-1β (92,4±17,8 и 88,2±12,8 пг/мл соответственно). В свою очередь, показатели СРБ были существенно ниже на фоне лечения с применением эубикора (через 4 недели 5,2±1,4 мг/л, через 24 недели 3,8±1,1 мг/л), по сравнению с исходными данными (11,7±2,8 мг/л) и результатами у пациентов группы сравнения (через 4 недели 9,3±2,2 мг/л, через 24 недели 8,9±2,5 мг/л). Аналогичную динамику на фоне дополнительного использования пребиотика к 24 неделям терапии продемонстрировали и показатели СОЭ: 6,1±1,8 мм/час против 18,1±2,7 мм/час (исходно) и 13,6±3,7 мм/час (у пациентов II группы). В процессе лечения у наблюдаемых пациентов отмечено изменение расчетных показателей инсулинорезистентности. Данные таблицы 3 свидетельствуют о том, что показатель индекса QUICKI в I группе через 24 недели терапии пребиотиком (0,351±0,015) был достоверно выше, чем в начале лечения (0,319±0,009) и у больных II группы (0,313±0,019). Таблица 3 Динамика показателей инсулинорезистентности у больных ССГ на фоне терапии, n (%) Показатели Исходно Через 4 недели Через 24 недели Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 QUICKI 0,319± 0,009 0,322± 0,011 0,330± 0,014 0,324± 0,016 0,351± 0,015 *05 ***05 0,313± 0,019 HOMA-IR 3,3±0,2 3,1±0,4 2,6±0,3*05 3,0±0,5 1,8±0,4 *01 **05 ***01 3,9±0,7 * - различия с исходными данными статистически достоверны (*05 - р<0,05; *01 - р<0,01; *001 - р<0,001). ** - различия с результатами через 4 недели терапии статистически достоверны (**05 - р<0,05; **01 - р<0,01; **001 - р<0,001). *** - различия с группой больных, не получавших эубикор статистически достоверны (***05 - р<0,05; ***01 - р<0,01; ***001 - р<0,001). Уровень HOMA-IR у пациентов, принимавших эубикор, значимо снижался от 3,3±0,2 исходно до 2,6±0,3 через 4 недели и до 1,8±0,4 через 24 недели. Кроме того HOMA-IR в I группе через 24 недели был достоверно меньше аналогичного показателя во II группе (1,8±0,4 и 3,9±0,7 соответственно). Морфологическое исследование было проведено исходно и через 24 недели исследования 55 пациентам (28 из I группы и 27 из II группы). Данные представлены в таблице 4. Наибольший интерес представляют данные, свидетельствующие о регрессии степени стеатоза печени на фоне терапии, включающей пребиотик. Жировая дистрофия 3 степени к 24 неделе лечения у пациентов I группы была выявлена в 39,3%, что было достоверно меньше исходных данных (65,5%) и показателей в группе лиц, не получавших пребиотик (59,3%). Напротив, частота стеатоза печени 1 степени у больных основной группы значимо возросла за 24 недели с 3,5% (исходно) до 32,1%, превысив при этом данные во II группе (7,4%). Таблица 4 Степень жировой дистрофии и активности гепатита у больных ССГ на фоне терапии, n (%) Показатели Исходно Через 24 недели Группа I n=29 Группа II n=30 Группа I n=28 Группа II n=27 Степень жировой дистрофии 1 1 (3,5) 2 (6,7) 9 (32,1)* 01 ***01 2 (7,4) 2 9 (31,0) 10 (33,3) 8 (28,6) 9 (33,3) 3 19 (65,5) 18 (60,0) 11 (39,3)* 05 ***05 16 (59,3) Степень активности Отсутствует - - 6 (21,4) - Минимальная 1 (3,4) 2 (6,7) 10 (35,7)* 01 ***01 3 (11,1) Слабая 8 (27,6) 9 (30,0) 8 (28,6) 10 (37,0) Умеренная 14 (48,3) 14 (46,6) 4 (14,3)* 01 ***01 11 (40,8) Выраженная 6 (20,7) 5 (16,7) - 3 (11,1) * - различия с исходными данными статистически достоверны (*05 - р<0,05; *01 - р<0,01; *001 - р<0,001). *** - различия с группой больных, не получавших эубикор статистически достоверны (***05 - р<0,05; ***01 - р<0,01; ***001 - р<0,001). Активность некровоспалительного процесса у больных ССГ на фоне проводимого лечения в целом снижалась, однако достоверные различия были установлены только у пациентов I группы. Так, после 24-недельной пребиотической терапии среди этих больных отсутствовала активность в 21,4% и не регистрировалась выраженная активность (исходно - 20,7%). В основной группе количество пациентов с умеренной активностью, получавших пребиотик, достоверно снизилось с 48,3% до 14,3%. Кроме того, после терапии эубикором увеличилось число больных с минимальной активностью с 3,4% (исходно) до 35,7%. Во II группе их удельный вес существенно не изменился. Результаты исследования бактериальной составляющей МТКК на фоне терапии отражены в таблице 5. Таблица 5 Динамика дисбактериоза у больных ССГ на фоне терапии, n (%) Степень дисбактериоза Исходно Через 24 недели Группа I n=56 Группа II n=47 Группа I n=56 Группа II n=47 Не выявлялся - - 43 (76,8) - I 8 (14,3) 8 (17,0) 12 (21,4) 5 (10,7) II 29 (51,8) 24 (51,1) 1 (1,8)* 001 ***001 26 (55,3) III 19 (33,9) 15 (31,9) - 16 (34,0) * - различия с исходными данными статистически достоверны (*05 - р<0,05; *01 - р<0,01; *001 - р<0,001). *** - различия с группой больных, не получавших эубикор статистически достоверны (***05 - р<0,05; ***01 - р<0,01; ***001 - р<0,001). Из материалов таблицы 5 следует, что пребиотическая терапия у больных ССГ приводила к существенному уменьшению выраженности дисбактериоза. У 76,8% пациентов I группы за 24 недели лечения нарушения МТКК полностью регрессировали, чего не отмечалось во II группе. Частота дисбактериоза II степени при дополнительном использовании эубикора за 24 недели лечения достоверно снизилась с 51,8% до 1,8%, тогда как во II группе этот показатель проявил тенденцию к росту (с 51,1% до 55,3%). Дисбактериоз III степени у больных I группы регрессировал полностью, в то время как у пациентов группы сравнения он выявлялся у трети пациентов (34%). Заключение Таким образом, использование пребиотического комплекса эубикор в комплексном лечении больных ССГ обеспечивало существенную регрессию выраженности клинической симптоматики, ассоциированных с ней изменений биохимических показателей сыворотки крови и параметров, характеризующих функцию печени, улучшение морфологической картины печени, оказывало позитивное влияние на состояние МТКК, снижало уровень цитокиновой агрессии и выраженность инсулинорезистентности. Уменьшение показателей инсулинорезистентности вероятнее всего было обусловлено оптимизацией функционального состояния гепатоцитов и β-клеток поджелудочной железы вследствие меньшей выраженности цитокиновой агрессии на фоне регрессии дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника и исключения воздействия этанола и его метаболитов.

About the authors

V B Grinevich

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Y A Kravchuk

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

E I Sas

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

E M Reshetneva

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

References

Supplementary files