Том 69, № 6 (2024)

Рассматривается задача растяжения гибкой полимерной молекулы с заданными условиями на концах, под действием фиксированной силы. Построена математическая модель для различных энергетических функций, описывающих упругость полимера, и различных способов закрепления. Показано, что зависимость растяжения от длины полимера линейна. Приведены результаты численных расчетов. Полученные результаты позволяют улучшить анализ экспериментальных данных по растяжению полимеров. Теория дает несколько верифицируемых предсказаний, в том числе предлагаются экспериментальные методы, позволяющие повысить точность измерений.

Развитие сахарного диабета, одного из наиболее распространенных метаболических заболеваний в развитом мире, связано с нарушением секреции инсулина или с резистентностью клеток к действию этого гормона (диабет 1 и 2 типа соответственно). В обоих случаях общим патологическим изменением является повышение уровня глюкозы в крови — гипергликемия, что в конечном итоге может привести к серьезному поражению органов и тканей организма. Считается, что митохондрии являются одной из основных мишеней диабета на внутриклеточном уровне. В настоящем исследовании мы изучили функциональное состояние митохондрий сердца инбредных мышей линии C57BL/Ks—db+/+m, несущих рецессивный ген diabetes-db (диабетические мыши). Проведен гистологический анализ левого желудочка сердца диабетических и контрольных мышей. В образцах ткани сердца диабетических мышей наблюдалось увеличение интенсивности окраски эозином, что подразумевает повреждение структуры цитоплазматических белков. Кроме того, было показано, что дыхательный контроль и емкость Са2+ в митохондриях диабетических мышей снижались по сравнению с контрольными. Были проанализированы изменения в митохондриальной динамике и митофагии в этих условиях.

Проведено изучение in vitro цитотоксической активности двух соединений на основе полиакриловой кислоты, содержащих золото (аурумакрил) и серебро (аргакрил), в отношении панели клеточных культур опухолей человека (карцинома почки линии 769-P, Caki-2, SKRC-1, карцинома молочной железы BT-474, мелкоклеточная карцинома легкого NCI-H211). Полученные результаты проанализированы в сопоставлении с данными, полученными нами ранее для других клеточных культур (карцинома молочной железы MCF-7, карцинома легкого А-549, карцинома толстой кишки HCT116, меланома Mel Me). Показатель цитотоксического эффекта IС50 препаратов в отношении девяти протестированных линий опухолевых клеток варьирует в пределах от 0.8 до 5.2 мкг/мл для аурумакрила и в диапазоне от 0.2 до 14.4 мкг/мл для аргакрила (в пересчете на содержание золота и серебра соответственно), изменяясь в зависимости от типа. Обнаружены существенные различия в спектрах летального действия аурумакрила и аргакрила на клетки опухолей различной природы.

Актуальным направлением в борьбе с онкозаболеваниями является разработка новых стратегий лечения, связанных с воздействием на механизмы функционирования регуляторных путей и элементы генома, участвующие в злокачественной трансформации. Предлагается концепция такой стратегии, которая заключается в инициации механизмов клеточной смерти в ответ на истощение энергетических ресурсов раковой клетки из-за неконтролируемого распространения мобильных генетических элементов по ее геному. Результаты расчетов в рамках предварительной математической модели биоэнергетического баланса клетки, учитывающей энергозатраты на ретротранспозицию мобильных элементов LINE-1 и SINE, показывают принципиальную возможность такого сценария. Критическое перераспределение внутриклеточных ресурсов происходит при воздействии на механизмы геномной защиты и на скорость транскрипции LINE-1. Результатом воздействия является резкое увеличение энергетических затрат на транскрипцию ретротранспозонов, как следствие, происходит значительное уменьшение пула свободных АТФ в клетке.

Лучевая терапия занимает одно из ключевых мест в арсенале методов лечения онкологических заболеваний. Этот неинвазивный метод активно применяется на протяжении многих десятилетий и демонстрирует высокую эффективность в борьбе с различными видами злокачественных новообразований. Несмотря на значительный прогресс в технологиях доставки ионизирующего излучения и внедрение таргетных препаратов-радиосенсибилизаторов и иммунотерапии, классическая лучевая терапия сталкивается с ограничениями, которые связаны с радиорезистентностью опухолевых клеток. Это обусловлено множеством факторов, таких как генетические мутации, метаболические особенности раковых клеток, их способность к репарации ДНК, наличие опухолевого микроокружения и многие другие. Радиорезистентность опухолей снижает успех лечения, что делает необходимым поиск новых подходов к повышению эффективности лучевой терапии. В этом обзоре обсуждаются основные принципы лучевой терапии и свойства раковых клеток, влияющие на их радиочувствительность. Рассматриваются как существующие методы преодоления радиорезистентности раковых клеток, так и перспективы их дальнейшего развития, что может значительно повысить эффективность лечения онкологических заболеваний.

На экспериментальной модели дисбактериоза, вызванного антибиотиком гентамицин сульфатом, исследовано действие низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высоких частот (42.2 ГГц, 100 мкВт/см2, импульсная модуляция меандром с частотой 1 Гц, экспозиция по 30 мин в сутки в течение 10 последовательных суток, начиная с четвертых суток после индукции дисбактериоза) на жирнокислотный состав тимуса, плазмы крови, активность антиоксидантных ферментов, количество малонового диальдегида и лактата в крови лабораторных крыс. Показано достоверное снижение количества миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, пальмитолеиновой, олеиновой и линолевой жирных кислот в тимусе животных. Активность антиоксидантных ферментов, количество жирных кислот и малонового диальдегида в крови не изменялись. Количество лактата в плазме крови снижалось. Облучение животных с дисбактериозом нормализовало жирнокислотный состав тимуса и количество лактата в плазме. Высокая эффективность низкоинтенсивного крайневысокочастотного электромагнитного излучения с определенными параметрами при дисбактериозе открывает принципиально новые возможности использования излучения этого диапазона для профилактики и терапии целого ряда патологических состояний, связанных с дисбактериозом.

С использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии и тканевой оптической оксиметрии проведен комплексный спектральный анализ колебательных компонентов миогенной, нейрогенной и эндотелиальной составляющих тонуса микрососудов и оценка динамики транспорта кислорода в коре головного мозга крыс в возрасте 4, 18 и 23 месяцев. Выявлены регионарные отличия возрастных изменений регуляторных механизмов микрокровотока и эффективности тканевой экстракции кислорода. Установлено, что в возрасте 18 месяцев микроциркуляторные изменения наблюдаются в лобном и теменном участках коры и проявляются в виде снижения симпатической регуляции микрокровотока, уменьшения прекапиллярного миогенного сопротивления, вазодилатации и увеличения вклада капиллярного звена в микроциркуляцию. В теменном участке коры эти изменения способствуют активации тканевого окислительного метаболизма и повышению потребления кислорода из притекающей крови. При дальнейшем старении формируется дисфункция микрососудистого эндотелия и снижается вклад эндотелиального компонента в общий уровень перфузии всех участков коры. Эти нарушения у 23-месячных крыс сопровождаются увеличением вклада симпатической регуляции микрокровотока в лобном участке коры, снижением вклада капиллярного звена в микроциркуляцию в затылочной области и развитием застойных процессов в венозном участке микроциркуляторного русла теменной коры, снижающих эффективность тканевой экстракции кислорода из крови.

Анализируются специфические варианты развития современной эпидемической ситуации из-за регулярно обновляющихся штаммов SAR-CoV-2 и сравниваются методы моделирования особых сценариев распространения этой инфекции. Актуальность развития методологии моделирования обусловлена возобновившимися в 2024 г. в ряде регионов волнами роста случав COVID как необычного варианта пульсирующего эпидемического процесса. Очередные всплески заражений определены активностью успевшей разделиться эволюционной ветви штаммов BA.2.86 Pirola, более эффективных по аффинности и по избеганию антител, чем доминировавшие ранее линии Omicron EG.5 или XBB.1.5. Штаммы в 2024 г. сохраняли достаточную трансмиссивность при сниженной аффинности с рецептором АСЕ2 и меньшей скорости репликации по сравнению с Delta, но при этом увеличивалось время персистенции вируса. В ситуации иммунизации популяции поменялся тренд эволюции вируса с акцентом на усложнение филогенетического древа и с отбором обеспечивающих сбалансированные характеристики для репликации и уклонения от антител вариантов Spike-белка. Потенциал изменчивости белков коронавируса явно не исчерпан, а методы прогнозирования их перспективных мутаций находятся в стадии разработки. Обсуждаются методики вычислительного исследования эпидемических сценариев на основе модифицированных путем расширения набора статусов особей в камеральных «SIR-моделях». Варианты систем уравнений на основе SIR не описывают возобновление COVID-волн, что наблюдалось уже в 2020 г. Схемы перехода статусов по принципиальным аспектам плохо подходят для описания нелинейных колебательных режимов эпидемии даже при включении в линейную SIR-схему осцилляционных уравнений второго порядка. Разработанные автором модели для затухающих COVID-волн на основе уравнений с запаздыванием и с пороговыми эффектами получили модификацию, учитывающую, что новые линии Omicron изменяют режимы флуктуаций. Выявленные нами изменения режимов колебаний с ростом повторных случаев не описываются только перестройкой параметров уравнений c демпфирующими функциями. По наблюдаемым эпидемическим графикам COVID-волн в моделях требуется перестроение функций регуляции. Предлагается моделировать аспекты переходных фаз современной эпидемии специальными вычислительными средствами, исходя из характера нелинейных осцилляций. Обоснован оригинальный метод формирования структуры для гибридной модели на основе набора правых частей дифференциальных уравнений с разнородными параметрами запаздывающей регуляции, генерирующими релаксационные колебания и переопределяемых при нарушении критериев истинности предикатов. Показано, что изменение аффинности связи вариантов S-белка с ACE2 — ключевой показатель для моделирования связанных с эволюцией вируса периодов затухания и активации волн, как наблюдалось в 2024 г. у штамма JN.1. Гибридная модель описывает событийные трансформации формы эпидемических волн, связанные с возмущением мутационного ландшафта коронавируса, что сейчас можно установить мониторингом мутаций и частоты встречаемости штаммов.

Исследовано морфологическое строение и функциональные свойства мускулатуры у плоских червей Fasciola hepatica (Trematoda, Fasciolidae), опасного паразита сельскохозяйственных животных и человека. Окраску мускулатуры тела фасциол проводили гистохимически с помощью флуоресцентно меченого фаллоидина и анализировали с помощью флуоресцентной микроскопии. Обнаружено наличие окраски в продольных, кольцевых и диагональных мышечных волокнах стенки тела червя, в кольцевых и диагональных мышечных волокнах, окружающих просветы разветвленного кишечника, а также в трубчатых мышечных структурах репродуктивного тракта. В брюшной и ротовой присосках трематоды обнаружены плотно упакованные и интенсивно окрашенные слои мышечных волокон. Физиологические исследования, проведенные на мышечных препаратах, полученных из F. hepatica, продемонстрировали наличие спонтанной сократительной активности мышечных препаратов. Нейропептид GYIRF, из семейства FMRFамид-подобных пептидов, примененный в ранге концентраций 1—10 мкМ, дополнительно стимулировал сокращение мышечных препаратов у F. hepatica, увеличивая частоту и амплитуду мышечных сокращений по сравнению с их базовой активностью. Полученные сведения будут использованы при дальнейшем изучении механизмов мышечного сокращения у паразитических червей, мускулатура которых является мишенью действия существующих антипаразитарных препаратов.

Исследована проблема изменений мионевральной передачи в присутствии интеркалирующего агента — бромистого этидия, обладающего известным угнетающим действием на нервно-мышечную передачу, природа которого остается до конца невыясненной. Для решения вопроса о возможном участии в этом процессе известных модуляторов синаптической передачи — пуринов (АТФ и аденозина) — нами проведена оценка их эффектов в присутствии данного агента. После выдерживания нервно-мышечного препарата лягушки в перфузирующем растворе, содержащем бромистый этидий, амплитуда постсинаптических ответов и сила сокращения мышцы снижались. В данных условиях оба пурина дополнительно оказывали свое обычное подавляющее действие как на амплитуду постсинаптических ответов, так и на силу сокращения скелетной мышцы. Таким образом, угнетающий эффект бромистого этидия на нервно-мышечную передачу не связан с усилением им ингибирующего действия эндогенных пуринов, вызванного квантовым выходом нейротрансмиттера.

Сочетанное применение двух соединений — биядерной формы динитрозильных комплексов железа с глутатионом (100 мкМ/кг, подкожно) и диэтилдитиокарбамата натрия (500 мкМ/кг, внутрибрюшинно), вводившихся восьмикратно, вызывает полное ингибирование развития солидной опухоли мышей на протяжении двух недель после перевивки (карцинома легких Льюис). Однако при оценке противоопухолевого эффекта на 20-е сутки после окончания введения препаратов максимальная активность — торможение роста опухоли на 60% — наблюдается при введении препаратов в последовательности «диэтилдитиокарбамат, а затем через час биядерные динитрозильные комплексы железа», тогда как при применении препаратов в обратной последовательности ингибирование роста опухоли не превышает 30%. На основе анализа данных ЭПР-измерений тканей опухоли (15-е сутки развития опухоли) сделан вывод о том, что торможение роста опухолей было вызвано катионами нитрозония, высвобождающимися из биядерных динитрозильных комплексов железа с глутатионом в ходе распада этих комплексов под действием диэтилдитиокарбамата натрия.