Возрастная патология печени: молекулярные маркеры и перспективные гепатопротекторы


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Возраст-ассоциированные заболевания печени являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и развития синдрома полиморбидности. Частота встречаемости неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гепатита увеличивается с возрастом и составляет около 20% у трудоспособного населения развитых стран. Цель обзора -анализ молекулярных механизмов развития возрастной инволюции печени в норме и при патологии, а также поиск перспективных методов дифференциальной диагностики. В обзоре описана роль белков клеточного старения и апоптоза (p16lnk4a, р21, p53) и факторов, регулирующих клеточный цикл гепатоцитов (Cdk1, Skp2, Ccne2, pRb, сурвивин, Ssu72) в развитии патологии печени. При старении звездчатых клеток печени наблюдается увеличение экспрессии мРНК и синтеза белков a-SMA, коллагенов 1α1 и 1α2, PDGFRβ. В обзоре показана неспецифичность традиционных клинических показателей функционального состояния печени. В качестве новых маркеров повреждения печени рассматриваются белки плазмы крови (CYP450, глутаматдегидрогеназа, сорбитдегидрогеназа, кератин-18, глутатион-S-трансфераза), сульфитоксидаза, цитокератин-18 и других. Специфическими биомаркерами НАЖБП являются сывороточный уровень триглицеридов, miRNA-122, miRNA-10b, miRNA-33, а также статус метилирования MT-ND6. Возможным способом диагностики стеатогепатита являются молекулы FXR, FGF19, PPARa, YAP/TAZ. Предполагается, что мишенями для действия гепатопротекторов нового поколения при возраст-ассоциированной патологии печени могут быть цитокины (TGF, TNF, IL-6) и фактор роста эндотелия сосудов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

И. Е Мещерякова

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии

Email: miayy@yandex.ru

А. Р Ильина

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии; Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Email: miayy@yandex.ru
Институт биомедицинских систем и технологий

Н. С Линькова

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии; Академия постдипломного образования Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА

Email: miayy@yandex.ru
доктор биологических наук

М. В Королева

Академия постдипломного образования Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА

Email: miayy@yandex.ru
кандидат медицинских наук

В. Х Хавинсон

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии; Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

Email: miayy@yandex.ru
член-корреспондент РАН, профессор Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Schwabe R.F., Tabas I., Pajvani U.B. Mechanisms of Fibrosis Development in Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2020; pii: S0016-5085(20)30169- doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.311
  2. Tajir K., Shimizu Y. Liver physiology and liver diseases in the elderly. World J Gastroenterol. 2013; 19 (5): 8459-67. doi: 10.3748/wjg.v19.i46.8459
  3. Kim I.H., Kisseleva T., Brenner D.A. Aging and liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31 (3): 184-91. doi: 10.1097/M0G.0000000000000176
  4. Schmucker D.L., Sanchez H. Liver regeneration and aging: A current perspective. CurrGerontol GeriatrRes. 2011; 2011: 526379. doi: 10.1155/2011/526379
  5. Basseri S., Austin R.C. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential. Biochem Res Int. 2012; 2012: 841362. doi: 10.1155/2012/841362
  6. Gong Z., Tas E., Yakar S. et al. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease in aging. Mol Cell Endocrinol. 2017; 455: 115-30. doi: 10.1016/j.mce.2016.12.022
  7. Schmucker D.L. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease? Exp Gerontol. 2005; 40 (8-9): 650-9. doi: 10.1016/j.exger.2005.06.009
  8. Schoenfelder K.P., Fox D.T. The expanding implications of polyploidy. J Cell Biol. 2015; 209 (4): 485-91. doi: 10.1083/jcb.201502016
  9. Celton-Morizur S., Merlen G., Couton D. et al. The insulin/Akt pathway controls a specific cell division program that leads to generation of binucleated tetraploid liver cells in rodents. J Clin Invest. 2009; 119 (7): 1880-7. doi: 10.1172/jci38677
  10. Banales J.M., Huebert R.C., Karlsen T. et al. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (5): 69-281. doi: 10.1038/s41575-019-0125-y
  11. Jensen K., Marzioni M., Munshi K. et al. Autocrine regulation of biliary pathology by activated cholangiocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302 (5): G473-83. doi: 10.1152/ajpgi.00482.2011
  12. O’Hara S.P., Splinter P.L., Trussoni C.E. et al. The transcription factor ETS1 promotes apoptosis resistance of senescent cholangiocytes by epigenetically up-regulating the apoptosis suppressor BCL2L1. J Biol Chem. 2019; 294 (4): 18698-713. doi: 10.1074/jbc.RA119.010176
  13. Maeso-Diaz R., Ortega-Ribera M., Fernändez-Iglesias A. et al. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal phenotype. Aging Cell. 2018; 17 (6): e12829. doi: 10.1111/acel.12829
  14. Mysore K.R., Leung D.H. Hepatitis B and C. Clin Liver Dis. 2018; 22 (4): 703-22. doi: 10.1016/j.cld.2018.06.002
  15. Beyoglu D., Idle J.R. The metabolomic window into hepatobiliary disease. J Hepatol. 2013; 59 (4): 842-58. doi: 10.1016/j.jhep.2013.05.030
  16. Fu S., Wu D., Jiang W. et al. Molecular Biomarkers in Drug-Induced Liver Injury: Challenges and Future Perspectives. Front Pharmacol. 2020; 10 :1667. doi: 10.3389/fphar.2019.01667
  17. Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance. Gastroenterology. 2014; 147 (4): 765-83.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2014.07.018
  18. Danjuma M.I., Sajid J., Fatima H. et al. Novel biomarkers for potential risk stratification of drug induced liver injury (DILI): A narrative perspective on current trends. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (50): e18322. doi: 10.1097/MD.0000000000018322
  19. Church R.J., Watkins P.B. The transformation in biomarker detection and management of drug-induced liver injury. Liver Int. 2017; 37 (11): 1582-90. doi: 10.1111/liv.13441
  20. Ku N.O., Strnad P., Bantel H. et al. Keratins: Biomarkers and modulators of apoptotic and necrotic cell death in the liver. Hepatology. 2016; 64 (3): 966-6. doi: 10.1002/hep.28493
  21. An J., Kim J.W., Shim J.H. et al. Chronic hepatitis B infection and nonhepatocellular cancers: A hospital registry-based, case-control study. PLoS One. 2018; 13 (3): e0193232. doi: 10.1371/journal.pone.0193232
  22. Harrill A.H., Roach J., Fier I. et al. The effects of heparins on the liver: Application of mechanistic serum biomarkers in a randomized study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92 (2): 214-20. DOI: 10.1038/ clpt.2012.40
  23. Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: Then and now. Br J Clin Pharmacol. 2016; 81 (6): 1030-6. doi: 10.1038/clpt.2012.40
  24. Li S., Xue F., Zheng Y. et al. GSTM1 and GSTT1 null genotype increase the risk of hepatocellular carcinoma: evidence based on 46 studies. Cancer Cell Int. 2019; 19 (1): 76. doi: 10.1186/s12935-019-0792-3
  25. Park W.J., Kim S.Y., Kim Y.R. et al. Bortezomib alleviates drug-induced liver injury by regulating CYP2E1 gene transcription. Int J Mol Med. 2016; 37 (3): 613-22. doi: 10.3892/ijmm.2016.2461
  26. Li L., Li D., Heyward S. et al. Transcriptional regulation of CYP2B6 expression by hepatocyte nuclear factor 3ß in human liver cells. PLoS One. 2016; 11 (3): e0150587. doi: 10.1371/journal.pone.0150587
  27. Wang D., Lu R., Rempala G. et al. Ligand-free estrogen receptor a (ESR1) as master regulator for the expression of CYP3A4 and other cytochrome P450 enzymes in the human liver. Mol Pharmacol. 2019; 96 (4): 430-40. doi: 10.1124/mol.119.116897
  28. Gao Y., Cao Z., Yang X. et al. Proteomic analysis of acetaminophen-induced hepatotoxicity and identification of heme oxygenase 1 as a potential plasma biomarker of liver injury. Proteomics Clin Appl. 2017; 11 (1-2). doi: 10.1002/prca.201600123
  29. Bruschi F.V., Tardelli M., Herac M. et al. Metabolic regulation of hepatic PNPLA3 expression and severity of liver fibrosis in patients with NASH. Liver Int. 2020; 40 (5):1098-110. doi: 10.1111/liv.1440
  30. Annegowda V.M., Devi H.U., Rao K. et al. Immunohistochemical study of alpha-smooth muscle actin in odontogenic cysts and tumors. J Oral Maxillofac Pathol. 2018; 22 (2): 188-92. doi: 10.4103/jomfp.JOMFP_31_18
  31. Krützfeldt J., Rajewsky N., Braich R. et al. Silencing of microRNAs in vivo with «antagomirs». Nature. 2005; 438 (7068): 685-9. doi: 10.1038/nature04303
  32. Pawlak M., Lefebvre P., Staels B. Molecular mechanism of PPARa action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2015; 62 (3): 720-33. doi: 10.1016/j.jhep.2014.10.039
  33. Yu J., Peng J., Luan Z. et al. MicroRNAs as a novel tool in the diagnosis of liver lipid dysregulation and fatty liver disease. Molecules. 2019; 24 (2): pii: E230. doi: 10.3390/molecules24020230
  34. Sulaiman S.A., Muhsin N.I.A., Jamal R. Regulatory non-coding RNAs network in non-alcoholic fatty liver disease. Front Physiol. 2019; 10: 279. doi: 10.3389/fphys.2019.00279
  35. Sun C., Fan J.G., Qiao L. Potential epigenetic mechanism in non-alcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2015; 16 (3): 5161-79. DOI: 10.3390/ ijms16035161
  36. Dadrich M., Nicolay N.H., Flechsig P. et al. Combined inhibition of TGFß and PDGF signaling attenuates radiation-induced pulmonary fibrosis. Oncoimmunology. 2016; 5 (5): e1123366. doi: 10.1080/2162402X.2015.1123366
  37. Noguchi S., Saito A., Nagase T. YAP/TAZ signaling as a molecular link between fibrosis and cancer. Int J Mol Sci. 2018; 19 (11): pii: e3674. doi: 10.3390/ijms19113674
  38. Dupont S. Role of YAP/TAZ in cell-matrix adhesion-mediated signalling and mechanotransduction. Exp Cell Res. 2016; 343 (1): 42-53. doi: 10.1016/j.yexcr.2015.10.034
  39. Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14 (7): 397-411. doi: 10.1038/nrgastro.2017.38
  40. Zhu C., Kim K., Wang X. et al. Hepatocyte Notch activation induces liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med. 2018; 10 (468): eaat0344. doi: 10.1126/scitranslmed.aat0344

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ИД "Русский врач", 2020

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах