Беседа с академиком РАН Л.А. Ашрафяном
Беседа с академиком РАН Л.А. Ашрафяном
Эпигенетика и канцерогенез
"Меняются принципы лечения и понимание болезни".
Л.А. Ашрафян
Онкологические заболевания занимают значительную долю в структуре смертности и при этом имеют тенденцию к росту. Вполне естественно, что исследования, расширяющие возможности медицины в лечении этих серьезных патологий, вызывают большой интерес как ученых, так и общественности. Руководитель института онкогинекологии и маммологии НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, академик РАН, профессор, лауреат Государственной премии Российской Федерации в области науки и технологий 2022 года Лев Андреевич АШРАФЯН рассказал о своей работе, связанной с применением препаратов эпигенетического ряда.
– Лев Андреевич, расскажите, в чем заключаются научные разработки Вашей команды?
– Государственная премия присуждается за комплекс работ, и редко бывает так, чтобы это были кратковременные исследования. В данном случае речь идет о более чем тридцатилетнем труде большой команды в разных направлениях – клеточная терапия, генетика, генетические методологии и т. д. Это десятилетиями разрабатываемые методы терапии запущенных форм рака шейки матки, яичников, в которых, кроме изменения конфигурации лечения (я имею в виду этапность), были привлечены препараты эпигенетического ряда. На протяжении исследований выяснилось, что эти препараты с таким же успехом могут применяться и для профилактики онкологического процесса, с учетом того, что эпигенетические механизмы канцерогенеза и последующего развития опухолевого процесса могут быть скорректированы. Процесс эпигенетических изменений в этом плане широко открывает дверь для воздействия и на ранний, и на запущенный канцерогенез.
– Насколько это может изменить «правила игры» в диагностике и лечении рака шейки матки и молочной железы?
– Нет ни одного онкологического процесса, в котором бы не присутствовала эпигенетика. Она является составной частью нашей биологии и влияет, в том числе, на канцерогенез. Если мутация уже состоялась и произошли структурные изменения гена, то с этим уже практически ничего невозможно сделать ввиду необратимости процесса. А вот эпигенетические модификации обратимы. И в этом плане мы можем существенно повлиять на биологию опухолевого процесса, особенно если это касается раннего канцерогенеза. Опухолевый процесс – нестабильная модель, она все время изменяется за счет тех же эпигенетических механизмов. Оказывая влияние на данную часть канцерогенеза с помощью применения препаратов эпигенетического ряда, мы можем менять программу развития опухоли. Это применимо даже при выраженных онкологических процессах. Дело в том, что клеточные клоны, которые присутствуют в опухолевом процессе, гетерогенны. Невозможно подобрать универсальный таргетный препарат, который мог бы повлиять на всю панель этих клонов. Необходимо иметь некий универсальный механизм, способный воздействовать на ключевые звенья патогенеза. Я считаю, что применение таргетной терапии в онкологии, несомненно, сыграло свою роль, но, к сожалению, не позволило добиться существенных и долгосрочных эффектов. А вот эпигенетическое направление в терапии онкологического процесса позволяет переориентировать программу развития опухоли в нужном нам направлении, причем, диапазон возможного влияния распространяется от начального канцерогенеза до его выраженного, запущенного этапа.
– Поделитесь, пожалуйста, что могут сделать государство и индустрия, применяя Ваши разработки в сфере эпигенетики?
– Прежде всего присоединиться к развитию данной области науки. Уже многие онкологические учреждения России присоединились к нам и широко используют препараты эпигенетического ряда. Кстати, препараты разработаны и производятся в России. Это первое.
Второе. Мы должны осознавать, что современная ноосфера крайне «благоприятна» для роста онкологических заболеваний. Изменить существующую биологию человека и его биосферу мы вряд ли сможем. На сегодняшний день это практически непосильная задача. Единственный путь – постараться, понимая механизмы онкологического процесса, задержать или затормозить его рост путем влияния на ключевые факторы.
Препараты эпигенетического ряда могут играть важную роль в профилактике онкологических заболеваний. В частности, это касается рака молочной железы (РМЖ). Повышенный риск данного заболевания имеют женщины старше 40 лет, у которых наблюдается повышенная маммографическая плотность, связанная с нарушением нормальной регенерации тканей молочной железы, что сопряжено с нарушениями механизма эпителиально-мезенхимального перехода. В результате этих нарушений изменяется структура молочной железы, что эффективно устанавливается с помощью маммографии. Образно говоря, для эффективной профилактики онкологического процесса в молочной железе имеется все: фундаментальное понимание, практический алгоритм диагностики, эффективный препарат, решающий проблему.
То же самое относится к раку шейки матки (РШМ), где зоной профилактического интереса становится цервикальная интраэпителиальная неоплазия.
Что касается распространенных форм рака, то применение мультитаргетных препаратов в комплексе с современной химиотерапией может позволить существенно повысить показатели выживаемости пациенток, это удалось убедительно показать при местно-распространенных вариантах РШМ и асцитной форме серозного рака яичников.
Медицина очень консервативна. От разработки новых методов лечения, показавших и доказавших хорошие результаты, до широкого их внедрения в клиническую практику проходят годы, а иногда и десятилетия. Однако мы сейчас переживаем период, когда новые технологии уже начинают внедрять многие российские государственные медицинские учреждения.
– Что должен сделать врач первичного звена (врач акушер-гинеколог женской консультации) для снижения риска РШМ и РМЖ?
– Существует свой, уже отработанный алгоритм как для РМЖ, так и для РШМ.
Доказано, что оптимально начинать скрининговые исследования молочной железы у женщин в возрасте после 40 лет. Есть три важных составляющих, на которые следует обратить внимание: возраст, повышенный индекс массы тела (метаболический синдром тесно ассоциирован с развитием онкологического процесса), изменение маммографической плотности. Это три фактора, которые позволяют врачу незамедлительно принять решение в отношении профилактики и активно реализовывать необходимые мероприятия.
РШМ ассоциирован с вирусом папилломы человека (ВПЧ). На сегодняшний день частью диспансеризации женщин обязательно является исследование биологического состояния шейки матки (диагностика ВПЧ-инфекции). И если в цитологических мазках выявлена патология, необходимо проведение адекватных видов профилактики и лечения.
Эти две локализации (молочная железа и шейка матки) на сегодняшний день достаточно хорошо обсуждены и исследованы. Медицинских проблем в этом плане нет. Необходимы организационные и административные усилия. И конечно, любая ранняя диагностика и скрининговая программа требуют адекватного финансового обеспечения.
– Какие сейчас существуют препараты, влияющие на механизмы эпигенетики?
– В мире хорошо известны молекулы, на основе которых разработаны данные препараты. Прежде всего это индольная группа (индол-3-карбинол, дииндолилметан). Есть еще интересная молекула – эпигаллокатехин-3-галлат. В настоящее время пока нет препаратов на ее основе, но наука движется в этом направлении. Уверен, что и эта молекула найдет свое лекарственное воплощение.
На основе молекул индольной группы есть препараты, в России зарегистрированы и имеют широкое клиническое применение «Индинол Форто» (индолкарбинол)1 и «Цервикон-ДИМ» (дииндолилметан)2. В настоящее время «Индинол Форто» показан для лечения циклической масталгии, в том числе на фоне доброкачественной гиперплазии молочной железы. Вагинальные суппозитории «Цервикон-ДИМ» применяют при цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Свойства действующих веществ в составе указанных препаратов продолжают активно изучаться. Опубликовано огромное количество работ как в России, так и за рубежом, касающихся их разностороннего влияния на опухолевую клетку и ее метаболизм.
– Расскажите, каков механизм действия индолкарбинола?
– Индолкарбинол оказывает мультитаргетное влияние на измененные клетки молочной железы. Это очень важно, поскольку все, что связано с биологией клетки, – это мультитаргетные процессы. Преимущество индолкарбинола в том, что он не зацикливается на каком-то одном сигнальном пути, который реализует ту или иную функцию клетки. Он является универсальным корректором патологических гиперпластических процессов в молочной железе, оказывает антиэстрогенное и антипролиферативное действие. Препарат влияет на апоптоз, усиливая его, а также блокирует гены пролиферации. В развитии РМЖ большое значение имеет уровень эстрогенных метаболитов, являющихся ключевым маркером всех онкологических процессов женской репродуктивной системы, и это доказано. Индолкарбинол способен влиять на метаболиты эстрогенов, подавляя синтез агрессивного 16-альфа-гидроксиэстрона, и напротив, повышает уровень 2-гидроксиэстрона, который обладает протективным действием. Кроме того, индолкарбинол способствует блокировке провоспалительных цитокинов, а также тормозит формирование резистентных клонов.
– Многие женщины в России принимают гормональную терапию (контрацептивы либо препараты, влияющие на уровень гормонов щитовидной железы, – L-тироксин). Возможно ли совместное применение «Индинола Форто» с гормонотерапией?
– Я не вижу здесь каких-либо противоречий. Потому что индолкарбинол – препарат, который работает в зоне эпигенетики. Весь вопрос в том, оказывает ли влияние заместительная гормональная терапия на процесс эпигенетики. Чтобы конкретно и четко во всем разобраться, необходимо проводить отдельные исследования. Нужно объединяться, подключать клиники, лаборатории – вот в чем должна заключаться цель современной науки. Индолкарбинол показал свои возможности, и мы обязаны их использовать в полной мере, а для этого необходимо его продолжать изучать.
– Что бы Вы хотели пожелать вашим коллегам – молодым врачам, врачам первичного звена, акушерам-гинекологам?
– Прежде всего хочу пожелать, чтобы они были здоровы и счастливы. Потому что только имея крепкое здоровье и счастливую духовную составляющую, можно с полной отдачей заниматься наукой и своей профессией. Врач, кроме того, что он несет определенное ремесло, должен быть постоянным исследователем. Он не может ограничивать себя существующими стандартами. Стандарты меняются. Меняются принципы лечения и понимание болезни. Надо готовить себя к тому, что мы должны все время меняться. А реалии современной жизни таковы, что иногда надо меняться очень быстро. Медленное продвижение в каких-то парадигмах – это уже консерватизм, который не дает возможности реализовывать то новое, что дает наука. Это должен быть быстрый процесс. Наука дала – мы взяли и реализовали. Конечно, все надо делать с осмыслением и пониманием. К сожалению, человек консервативен. Ему в большей степени импонируют спокойствие и отсутствие смены парадигм. Это такой житейский консерватизм, который иллюзорно ассоциирован с размеренной, благополучной жизнью. Но для нас – врачей, ученых, исследователей – такая форма бытия не подходит. Поэтому я желаю своим коллегам быть здоровыми, счастливыми, но оставаться активными и смело двигаться вперед.
1Инструкция по медицинскому применению ЛП Индинол Форто®. РУ № ЛП-002010.
2Инструкция по медицинскому применению ЛП Цервикон®-ДИМ. РУ № ЛП-004939.