Pathogenetic rationale for the ineffectiveness of antihypertensive therapy based on vasoactive status analysis in patients with early-onset preeclampsia
- Authors: Ziganshina M.M.1, Muminova K.T.1, Khodzhaeva Z.S.1, Baranov I.I.1, Sukhikh G.T.1
-
Affiliations:
- Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: No 11 (2023)
- Pages: 60-70
- Section: Original Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/626068
- DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.231
- ID: 626068
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
The central-acting antihypertensive drug Dopegyt and the calcium channel blocker Cordaflex are commonly used in obstetric practice for managing hypertensive disorders during pregnancy. However, in early-onset preeclampsia (ePE), their efficacy is notably diminished because of its limited impact on endogenous nitric oxide (NO) production, a critical vasodilator.
Objective: 1) Investigate NO production and factors influencing vascular tone regulation in ePE patients undergoing different antihypertensive therapy regimens: Dopegyt monotherapy and two-drug therapy (Dopegyt+Cordaflex), and 2) examine the relationship between NO, maternal hemodynamic parameters, the fetal-placental unit, and factors affecting vascular tone regulation.
Materials and methods: This study included 49 patients at up to 340 weeks of gestation. The control group consisted of 16 pregnant women with healthy pregnancies. The study group included 33 pregnant women with PE, with 16 receiving antihypertensive monotherapy (Group 1) and 17 receiving two-drug antihypertensive therapy (Group 2). All pregnant women underwent: 1) 24-hour blood pressure monitoring to assess hemodynamic status and determine parameters characterizing changes in central aortic pressure, intracardiac hemodynamics, and arterial stiffness; 2) Doppler assessment of fetoplacental and uteroplacental blood flow; and 3) determination of blood factors regulating vascular tone, thrombosis, and markers of cardiovascular insufficiency using ELISA.
Results: Patients in the study group exhibited significant disruption in endogenous NO production, coupled with vasodilator/vasoconstrictor imbalance, as well as impaired maternal and fetal-placental unit hemodynamics, which were more pronounced with two-drug therapy. There was an association between NO levels and maternal hemodynamic parameters and concentrations of factors regulating vascular tone.
Conclusions: The findings of this study indicate that the lack of a NO-stimulating effect on the endothelium of Dopegyt monotherapy and Dopegyt in combination with Cordaflex in patients with ePE leads to significant hemodynamic disturbances, justifying the early delivery of these patients.
Full Text
Как известно, для преэклампсии (ПЭ) характерны два клинических фенотипа, которые различаются по времени манифестации и имеют различный патогенез. Для ПЭ с ранним началом (рПЭ; манифестация до 34 недель гестации) характерны тяжелое течение, раннее родоразрешение и неблагоприятные перинатальные исходы [1]. Ведущим фактором патогенеза рПЭ является плацентарный. Неадекватная гестационная перестройка спиральных артерий матки, связанная с нарушением инвазии трофобласта, реализуется в сохранении мышечно-эластических элементов спиральных артерий и нарушении фетоплацентарного кровотока [2], вследствие чего в ткани плаценты развивается ишемия, инициирующая стерильное воспаление, медиаторы которого представляют собой мощные индукторы эндотелиальной дисфункции [3, 4]. Морфологические нарушения сосудистой сети фетоплацентарного комплекса, в первую очередь за счет отсутствия перехода от эпителиального к эндотелиальному фенотипу, являются причиной ранней стойкой артериальной гипертензии, которая практически не поддается фармакологической коррекции [3]. Неэффективная гипотензивная терапия усугубляет тяжесть состояния матери, что проявляется в значительном увеличении общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), снижении сердечного выброса и нарастании артериального давления (АД). Развивающаяся полиорганная недостаточность может иметь критические последствия для матери и плода, вследствие чего проводится раннее родоразрешение, которое, как правило, является единственной стратегией выбора при рПЭ [5].
Гипотензивная терапия – обязательный элемент менеджмента пациенток с ПЭ. Согласно клиническим рекомендациям [6], препаратом первой линии терапии является «Допегит» (действующее вещество метилдопа), который относится к гипотензивным лекарственным средствам (ЛС) центрального действия, стимулирующим α-адренорецепторы нейронов продолговатого мозга, что ведет к торможению сосудодвигательного центра и уменьшению симпатической импульсации. Гипотензивный эффект Допегита обусловлен снижением ОПСС, уменьшением сердечного выброса и частоты сердечных сокращений (ЧСС). При неэффективности Допегита осуществляется переход на двухкомпонентную гипотензивную терапию с дополнительным назначением препарата «Кордафлекс» (действующее вещество нифедипин), который является пролонгированным селективным блокатором кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитов. Гипотензивное действие Кордафлекса связано со снижением ОПСС за счет понижения сосудистого тонуса, расширения коронарных и периферических артерий, снижения сократимости миокарда и постнагрузки на сердце [7]. Наряду со стабилизирующим влиянием на гемодинамику матери отмечается безопасность этих двух препаратов для плода, что определяет выбор гипотензивной терапии при беременности [8, 9].
Один из основных критериев эффективности гипотензивных препаратов – их влияние на синтез и высвобождение в кровоток эндогенного оксида азота (NO), который является основным фактором эндотелия, обеспечивающим релаксацию сосудов и служащим молекулой-мессенджером, сигнализирующей о нарушениях регуляции сосудистого тонуса. Показано участие NO в ингибировании межклеточной адгезии, воспаления, что способствует подавлению тромбообразования и нормальному кровотоку. Он также ограничивает ремоделирование сосудистой стенки. В микрососудах, и особенно капиллярах, NO, наряду с факторами роста, играет важную роль в стимуляции ангиогенеза [10]. Для многих гипотензивных ЛС показано их стимулирующее влияние на продукцию и повышение биодоступности NO [11], но для Допегита и Кордафлекса подобные исследования у беременных с ПЭ не проводились. Данное исследование преследовало несколько целей: 1) изучение продукции эндогенного NO совместно с комплексом факторов, взаимосвязанных с ним и участвующих в регуляции тонуса сосудов у пациенток с рПЭ, получающих различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную Допегитом и двухкомпонентную терапию Допегит+Кордафлекс; 2) изучение влияния эндогенного NO, определяемого в крови пациенток с рПЭ, получающих разные схемы гипотензивной терапии, на показатели гемодинамики матери и фетоплацентарного комплекса.
Материалы и методы
Дизайн исследования и критерии отбора в исследование
Нерандомизированное контролируемое исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России» (далее – Центр) с января 2021 г. по июнь 2023 г. Организация исследования выполнялась в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (протокол, модифицированный на 64-й генеральной Ассамблее ВМА (Форталеза, Бразилия, 2013 г.)). План исследования и форма информированного согласия были рассмотрены и одобрены Комитетом по биоэтике Центра (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.). Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В исследование были включены 49 пациенток на сроках до 34 недель беременности, соответствующих клинической манифестации рПЭ. Группу сравнения (контроль) составили 16 условно здоровых беременных с физиологическим течением беременности. В основную группу были включены 33 беременные с ПЭ, из которых 16 пациенток получали однокомпонентную гипотензивную терапию (основная группа 1) и 17 пациенток – двухкомпонентную гипотензивную терапию (основная группа 2). Критериями включения были: одноплодная беременность, наступившая в естественном цикле, возраст беременной 18–43 года. Критериями включения в группу сравнения были: физиологическое течение беременности; в основную группу: диагноз ПЭ, согласно критериям, изложенным в клинических рекомендациях Минздрава РФ [6]. Критерии невключения: острые и хронические инфекционные заболевания в стадии обострения, тяжелая экстрагенитальная патология, включая онкологические, аутоиммунные заболевания. Критерии исключения: HELLP-синдром, пороки развития плода. Пациенты включались в исследование методом подбора пар на основании возраста, индекса массы тела (ИМТ) и срока беременности. Все пациентки, включенные в исследование, не придерживались какой-либо диеты.
Схемы гипотензивной терапии
Гипотензивную терапию получали все пациентки основной группы. Назначение терапии производилось при АД≥140/90 мм рт. ст., в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава РФ. Коррекция дозировки ЛС производилась по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) с помощью прибора BPLab («Петр Телегин», Нижний Новгород), который рекомендован к использованию у беременных [12]. В качестве основного гипотензивного ЛС применялся Допегит в начальной дозе 750 мг/сут, с повышением при устойчивой гипертензии до 2000 мг/сут. При стойкой гипертензии, некупируемой приемом Допегита, дополнительно назначался Кордафлекс в начальной дозе 20 мг/сут, при неэффективности доза Кордафлекса повышалась до 40 мг/сут. Допегит в дозе 2000 мг/сут и Кордафлекс 40 мг/сут составили вторую схему терапии (двухкомпонентная гипотензивная терапия).
Оценка гемодинамического профиля матери
Оценка и коррекция гипотензивной терапии проводились на основании данных СМАД, BPLab («Петр Телегин», Нижний Новгород). Осциллограммы, полученные с прибора, анализировали с помощью программного обеспечения Vasotens (Россия). Регистрацию параметров гемодинамики и анализ осциллограмм проводили аналогично описанной в [13]. Определяли ряд гемодинамических показателей, характеризующих изменения центрального давления в аорте, внутрисердечную гемодинамику и ригидность артерий. Перечень регистрируемых показателей аналогичен представленному в [13, 14] и включает: максимальное аортальное диастолическое АД (макс ДАДао); максимальное аортальное систолическое АД (макс САДао); минимальное аортальное диастолическое АД (мин ДАДао); минимальное аортальное систолическое АД (мин САДао); среднее аортальное диастолическое АД (ср ДАДао); среднее аортальное систолическое АД (ср САДао); время распространения отраженной волны по участку аорты (Reflected Wave Transit Time, RWTT); оценочную скорость пульсовой волны в аорте (Aortic Pulse Wave Velocity, PWVao); индекс аугментации (AIx); индекс ригидности артерий (Ambulatory Arterial Stiffness Index, АASI) – вычисляется как АASI=1-(наклон ДАД-САД); максимальную скорость нарастания давления (maximal rate of rise of arterial pressure, (dP/dt)max); амплификацию пульсового давления (Pulse Pressure Amplification, PPA); длительность периода изгнания (Ejection Duration, ED); индекс эффективности субэндокардиального кровотока (Subendocardial Viability Ratio, SEVR) [13].
Оценка маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков
Допплеровское исследование маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков производилось трансабдоминальным датчиком на аппаратах экспертного класса (прибор GE Voluson E8 (США)) и включало определение следующих показателей кровотока: пульсационного индекса (ПИ) в маточных (UtA-PI), пуповинной (UmA-PI), среднемозговой (MCA-PI) артериях, венозном протоке, а также расчет церебро-плацентарного соотношения (ЦПС). При оценке кровотока в артерии пуповины рассматривается ПИ, а также наличие или отсутствие диастолического кровотока. Венозный проток оценивался на поперечном или сагиттальном срезе брюшной полости плода с помощью цветного допплеровского картирования. Оценка кривой классифицировалась как нормальная при положительной А-волне или аномальная при отсутствующей или отрицательной А-волне.
Определение в крови факторов, регулирующих сосудистый тонус, тромбообразование, и маркеров сердечно-сосудистой недостаточности
Исследование факторов проводилось в сыворотке периферической крови пациенток методом иммуноферментного анализа на коммерческих наборах. Забор периферической крови осуществлялся из локтевой вены натощак. Кровь транспортировалась в Биобанк Центра, где обрабатывалась в соответствии с СОП Биобанка. Сыворотка крови аликвотировалась и хранилась при -80°С до исследования. В исследовании использовались коммерческие тест-системы: Biomedica (BI-20812, определение натрийуретического пропептида С-типа, NT-proCNP; BI-20082H, определение большого эндотелина-1,1-38, big); R&D systems (KGE001, определение общего NO на основе анализа нитратов/нитритов; DTSP10, определение тромбоспондина-1, TSP-1); RayBiotech, Inc (EIA-ANGII-1, определение ангиотензина II; ELH-ENOS, определение эндотелиальной синтазы оксида азота, eNOS); Enzo (ADI-900-020A, определение эндотелина-1; ADI-900-004, определение 6-кето-простагландина F1α, 6-keto-PGF1α); ImmunDiagnostic (K7860, определение асимметричного диметиларгинина, ADMA); Cloud-Clone Corp. (SEA837Hu, определение индуцибельной синтазы оксида азота, iNOS2); AssayPro (ЕА3303-1, определение антитромбина III). Предобработка образцов сыворотки крови для определения общего NO на основании анализа нитратов/нитритов проводилась в соответствии инструкцией фирмы R&D systems для набора KGE001. Каждый образец сыворотки крови был отфильтрован с помощью пробирки с фильтрами Amicon Ultra 0,5ML 10K 96PK для набора NO (Millipore), которые позволяют проводить ультрафильтрацию и отделять в разбавленной сыворотке крови фракцию высокомолекулярных компонентов с молекулярной массой более 10 000 кДа от фракции низкомолекулярных – менее 10 000 кДа. В последней фракции проводилось определение нитратов/нитритов.
Статистический анализ
Для статистического анализа и графического представления данных была использована программа MedCalc версии 16.4 (MedCalc, Бельгия). Нормальность распределения данных проверяли по критерию Шапиро–Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и максимального и минимального значения (Q0 – 0-й процентиль; Q4 – 100-й процентиль). Межгрупповые различия при сравнении трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, рассчитывались с помощью критерия Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони при р<0,025. Для апостериорных сравнений использовали U-критерий Манна–Уитни, при р<0,050. Нулевая гипотеза отвергалась при значении p-критерия менее 0,050. Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена; различия считали значимыми при р<0,050.
Результаты
Согласно представленным в таблице 1 данным, пациентки всех групп были сопоставимы по основным вмешивающимся факторам исследования: возрасту, ИМТ и сроку беременности на момент забора крови. Показатели, отражающие среднее значение АД, массы новорожденных и их оценки по Апгар, демонстрируют закономерные отличия пациенток основной группы от группы сравнения (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование | ||||
Параметр | Группа сравнения (n=16) | Основная группа 1 (n=16) | Основная группа 2 (n=17) | р-уровень |
Возраст, лет | 33,0 (25–41) | 32,5 (23–43) | 36,0 (24–43) | 0,429 |
ИМТ, кг/м2 | 24,8 (19,6–31,1) | 24,7 (18,7–30,0) | 26,0 (20,2–34,1) | 0,616 |
Срок гестации на момент взятия крови, нед. | 30,5 (25,0–34,0) | 30,1 (26,0–33,4) | 30,2 (25,3–34,0) | 0,595 |
САД ср. на момент забора крови, мм рт. ст. | 119 (108–126) | 145 (131–154) | 143 (136–157) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 |
ДАД ср. на момент забора крови, мм рт. ст. | 75 (70–82) | 94 (84–105) | 100 (92–109) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 |
Масса новорожденного при рождении, г | 3315,0 (2723,0–3886,0) | 1156,5 (590,0–1840,0) | 1300,0 (440,0–2050,0) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 |
Апгар 1, балл | 8 (7–8) | 7 (5–7) | 7 (2–8) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 |
Апгар 5, балл | 9 (7–9) | 7,5 (7–8) | 8 (5–8) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 |
Примечание. Различия показателей значимы по критерию Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони при р<0,025; апостериорные сравнения выполнены с использованием критерия Манна–Уитни: рк-1 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 1; рк-2 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 2. Жирным шрифтом выделены значения, достигшие уровня значимости. | ||||
Анализ данных гемодинамики показал, что все параметры, отражающие суточные тенденции изменения АД, были значимо выше у пациенток с ПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии. Основные показатели, оценивающие ригидность артерий (PWVao и RWTT), значимо не различались между группами, однако показатель PWVao, отражающий оценочную скорость пульсовой волны в аорте, демонстрировал тенденцию к повышению при пограничном уровне значимости. При апостериорном сравнении выявлено более высокое значение PWVao у пациенток с рПЭ, принимающих двухкомпонентную терапию. Индекс аугментации (AIx, индекс прироста пульсовой волны), который является наиболее часто используемым в клинической практике показателем, характеризующим ригидность артерий, был значимо выше у пациенток с ПЭ на фоне обеих схем терапии. Альтернативные показатели оценки гемодинамики, в частности, показатель (dP/dt)max, косвенно отражающий сократимость миокарда, суммарную жесткость магистральных артерий и динамическую нагрузку, был значимо выше у пациенток с ПЭ во всех случаях наблюдения. Для показателя ED, который отражает относительную длительность периода изгнания левого желудочка, продемонстрированы значимые межгрупповые отличия, однако при апостериорном сравнении заданный уровень значимости достигнут не был (табл. 2).
Таблица 2. Показатели гемодинамического статуса пациенток, включенных в исследование на сроках до 34 недель беременности | ||||
Параметр | Группа сравнения (n=16) | Основная группа 1 (n=16) | Основная группа 2 (n=17) | р-уровень |
AASI | 0,41 (0,13–0,71) | 0,41 (0,07–2,00) | 0,41 (0,18–0,50) | 0,900 |
AIx, % | -56,5 (-71–(-4)) | -35,0 (-71–(-7)) | -41,0 (-57–(-4)) | 0,024 рк-1=0,026 рк-2=0,032 р1-2=0,892 |
(dP/dt)max, мм рт. ст./с | 325,5 (223,0–465,0) | 668,5 (352,0–904,0) | 561,0 (173,0–861,0) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2=0,012 р1-2=0,556 |
ED, мс | 292 (241–382) | 327 (279–409) | 271 (136–304) | 0,019 рк-1=0,054 рк-2=0,150 р1-2=0,010 |
PPA, % | 127,5 (102,0–189,0) | 132,0 (113,0–156,0) | 123,0 (107,0–151,0) | 0,829 |
PWVao, м/с | 6,1 (5,6–8,5) | 7,0 (5,0–9,8) | 7,1 (5,8–7,8) | 0,061 рк-1=0,084 рк-2=0,041 р1-2=0,751 |
RWTT, м/с | 125 (95–143) | 132 (95–160) | 130 (105–155) | 0,416 |
SERV, % | 98,5 (38,0–304,0) | 130,0 (31,0–196,0) | 136,0 (51,0–310,0) | 0,115 |
ДАД макс, мм рт. ст. | 82,0 (78–88) | 105,5 (96–138) | 108,0 (102–116) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=1,000 |
САД макс, мм рт. ст. | 128,5 (124–132) | 166,0 (134–188) | 164,0 (142–180) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=0,964 |
ДАД мин, мм рт. ст. | 64,5 (57–73) | 74,0 (57–85) | 79,0 (73–89) | <0,001 рк-1=0,013 рк-2<0,001 р1-2=0,093 |
САД мин, мм рт. ст. | 105,0 (92–115) | 112,5 (89–128) | 121,0 (105–129) | 0,005 рк-1=0,030 рк-2<0,003 р1-2=0,147 |
ДАД ср, мм рт. ст. | 77,5 (70–81) | 93,0 (79–105) | 102,0 (93–109) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=0,023 |
САД ср, мм рт. ст. | 118,5 (106–126) | 137,5 (114–154) | 146,5 (136–157) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=0,297 |
Примечание. Различия показателей значимы по критерию Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони при р<0,025; апостериорные сравнения выполнены с использованием критерия Манна–Уитни: рк-1 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 1; рк-2 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной; р1-2 – значения р-критерия при сравнении групп основной 1 и основной 2. Жирным шрифтом выделены значения, достигшие уровня значимости, курсивом – погранично значимые значения. | ||||
Оценка гемодинамических параметров в системе мать-плацента-плод (табл. 3) показала повышение ПИ в маточных артериях (значимое) и артерии пуповины (погранично значимое). Апостериорное сравнение показало значимое увеличение UmA-PI у пациенток с рПЭ, принимающих двухкомпонентную гипотензивную терапию. Напротив, ПИ средней мозговой артерии плода и ЦПС демонстрировали значимо более высокие значения у пациенток с нормальной беременностью.
Анализ комплекса факторов, регулирующих сосудистый тонус, а также зависимых от них показателей, контролирующих тромбообразование, свидетельствует, что уровень эндогенного нитрита – основного стабильного метаболита NO, отражающего его содержание в крови, значимо снижен (в 2 раза) у пациенток с рПЭ, получающих как монотерапию, так и двухкомпонентную гипотензивную терапию. Также у этих пациенток в 8 раз повышен уровень индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS2). В крови пациенток с рПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии установлен значимо более высокий уровень факторов с вазоконстрикторным эффектом – большого эндотелина-1 (в 3 раза) и ангиотензина II (в 2 раза). Содержание антитромбина III демонстрировало снижение при однокомпонентной (апостериорное сравнение не подтвердило значимость различий) и, напротив, значимое повышение при двухкомпонентной схеме терапии (табл. 4).
Таблица 3. Усредненные скоростные показатели кровотока в сосудах матки, пуповины и мозговой артерии плода | ||||
Параметр | Группа сравнения (n=16) | Основная группа 1 (n=16) | Основная группа 2 (n=17) | р-уровень |
ПИ маточных артерий (UtA-PI) | 0,76 (0,45–0,97) | 1,50 (1,00–1,74) | 1,23 (0,48–1,98) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2=0,001 р1-2=0,179 |
ПИ артерии пуповины (UmA-PI) | 0,84 (0,48–1,25) | 1,26 (0,00–2,00) | 1,10 (0,00–3,10) | 0,028 рк-1=0,079 рк-2=0,005 р1-2=0,737 |
ПИ средней мозговой артерии плода (MCA-PI) | 2,03 (1,36–7,91) | 1,46 (0,93–2,36) | 1,54 (0,95–2,23) | 0,002 рк-1<0,001 рк-2=0,003 р1-2=0,361 |
ЦПС | 2,14 (1,77–2,96) | 1,36 (0,59–1,95) | 1,57 (0,39–2,45) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=0,662 |
Примечание. Различия показателей значимы по критерию Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони при р<0,025; апостериорные сравнения выполнены с использованием критерия Манна–Уитни: рк-1 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 1; рк-2 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 2; р1-2 – значения р-критерия при сравнении групп основной 1 и основной 2. Жирным шрифтом выделены значения, достигшие уровня значимости, курсивом – погранично значимые значения. | ||||
Обращает на себя внимание факт, что содержание eNOS было высоким у пациенток с нормальной беременностью: в 3 раза превышало содержание фермента у пациенток с однокомпонентной терапией (различия не значимы в апостериорном сравнении), и в 527 раз выше, чем у пациенток с двухкомпонентной терапией (апостериорное сравнение продемонстрировало значимые различия с группой сравнения). Содержание тромбоспондина-1 при очевидно более низком содержании у пациенток с ПЭ не достигало уровня заданной значимости (табл. 4). Маркер сердечной недостаточности NT-proCNP и метаболит простациклина 6-keto-PGF1α не демонстрировали значимых различий при межгрупповом анализе (табл. 4).
Таблица 4. Содержание факторов, регулирующих тонус сосудов, в периферической крови женщин на ранних сроках беременности | ||||
Факторы | Группа сравнения (n=16) | Основная группа 1 (n=16) | Основная группа 2 (n=17) | р-уровень |
Нитраты, мкмоль/л | 38,33 (19,77–69,39) | 49,96 (2,77–163,58) | 32,76 (3,41–113,15) | 0,4925 |
Нитриты, мкмоль/л | 17,50 (7,77–21,86) | 8,88 (5,32–24,98) | 8,11 (3,97–13,84) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2<0,001 р1-2=0,291 |
eNOS, нг/мл | 42,15 (0,02–223,34) | 12,91 (0,02–201,09) | 0,08 (0,02–88,22) | 0,089 рк-1=0,378 рк-2=0,026 р1-2=0,264 |
iNOS2, нг/мл | 0,04 (0,02–0,63) | 0,32 (0,03–8,06) | 0,27 (0,03–0,86) | 0,003 рк-1=0,003 рк-2=0,005 р1-2=0,419 |
6-KETO-PGF1α, пг/мл | 18481,0 (1341,0–37332,0) | 19558,7 (237,4–37332,0) | 17572,8 (4502,2–31744,4) | 0,672 |
Эндотелин-1, пг/мл | 7,15 (3,90–314,99) | 7,34 (4,17–13,81) | 7,14 (4,83–21,22) | 0,629 |
Большой эндотелин-1 (1-38, big), пмоль/л | 0,11 (0,01–0,22) | 0,38 (0,12–1,08) | 0,31 (0,01–0,82) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2=0,029 р1-2=0,241 |
ADMA, мкмоль/л | 0,75 (0,15–1,82) | 1,31 (0,31–1,91) | 1,05 (0,18–1,84) | 0,452 |
Ангиотензин II, пг/мл | 0,85 (0,51–1,89) | 2,07 (1,24–5,06) | 1,55 (1,13–9,57) | <0,001 рк-1<0,001 рк-2=0,005 р1-2=0,273 |
NT-proCNP, пмоль/л | 16,26 (2,31–148,69) | 28,14 (2,02–49,73) | 25,02 (0,83–107,38) | 0,183 |
Антитромбин III, мкг/мл | 207,69 (171,11–248,65) | 198,57 (127,62–296,54) | 247,78 (188,48–306,64) | 0,008 рк-1=0,696 рк-2=0,003 р1-2=0,014 |
Тромбоспондин-1, нг/мл | 160,54 (92,56–333,02) | 108,19 (24,15–248,03) | 102,80 (28,07–219,45) | 0,076 рк-1=0,056 рк-2=0,050 р1-2=1,000 |
Примечание. Различия показателей значимы по критерию Краскела–Уоллиса с поправкой Бонферрони при р<0,025; апостериорные сравнения выполнены с использованием критерия Манна–Уитни: рк-1 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 1; рк-2 – значения р-критерия при сравнении групп сравнения и основной 2; р1-2 – значения р-критерия при сравнении групп основной 1 и основной 2. Жирным шрифтом выделены значения, достигшие уровня значимости, курсивом – погранично значимые значения. | ||||
Анализ корреляционных связей в объединенной выборке пациенток (т.е. полученной объединением всех групп исследования (n=49)) позволил выявить зависимость ряда показателей гемодинамики матери и факторов, регулирующих сосудистый тонус, от количественного содержания нитритов, которое отражает содержание эндогенного NO в крови (табл. 5). Установлено, что показатели гемодинамики, отражающие тренды изменения АД (САД, ДАД), ригидности артерий (AIx) и функционирования миокарда ((dP/dt)max), демонстрируют реципрокные корреляционные связи с содержанием нитритов (табл. 5).
Таблица 5. Корреляционные связи между количественным содержанием эндогенных нитритов и показателями гемодинамического статуса матери, а также факторами, регулирующими сосудистый тонус, у пациенток объединенной выборки | ||||||||||||
Параметры | UtA-PI | AIx | (dP/dt)max | ДАД макс | САД макс | ДАД мин | САД мин | ДАД ср | САД ср | Ang II | iNOS | TSP-1 |
Нитриты | -0,403* | -0,481** | -0,625*** | -0,576** | -0,636*** | -0,365*** | -0,418* | -0,596*** | -0,581** | -0,461** | -0,395* | 0,407** |
Примечание. ***р<0,001; **р<0,01; *р<0,05. | ||||||||||||
Т.е. чем выше концентрация нитритов в крови (отражающая содержание эндогенного NO), тем ниже АД, ригидность и максимальная скорость нарастания давления, что имеет логические объяснения, поскольку NO является мощным вазодилататором, вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и снижает ОПСС [5]. Примечательно, но расчет корреляционных связей отдельно в каждой из трех групп не продемонстрировал аналогичной системной тенденции, выявленной на объединенной выборке. В группе сравнения выявлена только одна реципрокная связь (rs=-0,557; р=0,039) между содержанием нитритов и максимальным значением САД. Сильная прямая связь между аналогичными показателями выявлена в основной группе 2 (rs=0,928; р=0,008). В основной группе 1 выявляется прямая связь между содержанием нитритов и тромбоспондина-1 (rs=0,546; р=0,044). В объединенной группе выявляется также реципрокная связь средней силы между содержанием нитритов и ПИ маточных артерий. Между содержанием нитратов и любым из исследуемых показателей гемодинамики, а также концентрацией факторов в крови значимых корреляционных связей не выявлено.
Обсуждение
При нормальной беременности возрастание объема циркулирующей крови оказывает стимулирующее влияние на эндотелий, вызывая повышенный синтез молекул, регулирующих тонус сосудов, что способствует системной вазодилатации и увеличению маточно-плацентарного кровотока [15]. Синтетическая способность эндотелия к продукции вазодилататоров становится первостепенным фактором гомеостатического контроля и поддержания физиологических значений АД в сердечно-сосудистой системе при беременности. Это подтверждается исследованиями, где установлено возрастание содержания в крови и моче беременных молекул-регуляторов сосудистого тонуса и их метаболитов, которые продуцируются эндотелиальными клетками, в частности, 6-кето-PGF1α, являющегося метаболитом простациклина и нитритов – метаболитов NO [5, 16, 17].
При ПЭ, напротив, нарушения гемодинамики меняют механотрансдукцию эндотелиальных клеток, что выражается в сниженном ответе на механические стимулы кровотока, понижении продукции вазодилататоров, но возрастании биосинтеза факторов, вызывающих вазоконстрикцию [18]. Результатом является потеря контроля над тонусом сосудов, развитие АГ, что обосновывает необходимость назначения корригирующей гипотензивной терапии.
Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют, что гипотензивная терапия не скорректировала дисбаланс продукции вазоконстрикторов/вазодилататоров, выявленный у пациенток с рПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии. Этот дисбаланс выражается в снижении уровня нитритов, повышении содержания предшественника эндотелина (большого эндотелина-1), который в меньшей степени, чем эндотелин-1, но обладает вазоконстрикторным эффектом, и ангиотензина II в крови пациенток основной группы (основной группы 1 и основной группы 2). Необходимо отметить, что проявления дисбаланса более выражены у пациенток, принимающих двухкомпонентную гипотензивную терапию, поскольку у них отмечается значимое снижение eNOS – ключевого фермента, синтезирующего NO в эндотелии. По-видимому, это можно объяснить более тяжелым гемодинамическим статусом пациенток основной группы 2, что обосновало добавление дополнительного гипотензивного препарата. Подтверждением этому являются данные гемодинамического статуса (табл. 2), поскольку ДАД ср были значимо выше в основной группе 2, чем в основной группе 1. У этих же пациенток выявлялся повышенный уровень антитромбина III, что может быть обусловлено влиянием более высоких доз Допегита в основной группе 2. Примечательно, что практически все скоростные показатели кровотока по данным допплеровского исследования у пациенток основной группы были изменены по сравнению с контролем, но не различались между основными группами 1 и 2, т.е. гипотензивная терапия не улучшала показатели гемодинамики фетоплацентарной системы, вне зависимости от схемы терапии. По-видимому, это также связано с отсутствием влияния этих ЛС на синтез NO и eNOS в сосудах фетоплацентарной системы, поскольку NО является одним из ключевых регуляторов плацентарного кровотока и его низкая продукция при ПЭ ведет к сужению сосудов плацентарного ложа и аномальной перфузии плаценты [19]. Это предположение подтверждает выявленная реципрокная связь между содержанием нитритов и ПИ маточных артерий.
Обращает на себя внимание факт, что у пациенток обеих основных групп значительно и значимо повышено содержание iNOS2 в крови. Известно, что iNOS2 активируется преимущественно в иммунных и глиальных клетках при воспалительном ответе, сопровождающемся высвобождением цитокинов. Основная функция iNOS – индуцировать гибель клеток при воспалении путем генерации высоких, токсических доз NO [20]. Наши предшествующие исследования, в которые вошла часть выборки пациенток данного исследования, свидетельствуют, что у пациенток с рПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии значимо выражен провоспалительный фон [21], что свидетельствует о наличии фактора, предрасполагающего к повышенной продукции iNOS. Проявления воспалительного стресса усугубляются повышенными концентрациями циркулирующего в крови ангиотензина II, который является мощным стимулом для продукции активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, вызывающих окислительный стресс, что оказывает негативный эффект на сосуды при АГ [22]. Необходимо отметить, что высокая экспрессия и активность iNOS необходимы для экспрессии генов эндотелиального стресса, защищающих от окислительного повреждения [23], вследствие чего высокий уровень iNOS может иметь и компенсаторный эффект, осуществляя протекцию эндотелиальных клеток.
Известно, что нарушение баланса между уровнями NO и ангиотензина II является центральным механизмом сердечно-сосудистых заболеваний, что особенно выражено в патогенезе АГ [24], поскольку стимуляция рецепторов ангиотензина 1 типа (AT1R), взаимодействие с которым обусловливает сосудосуживающую активность ангиотензина II, вызывает ингибирование экспрессии и активности eNOS [22]. Руководствуясь этими данными, мы предполагаем наличие регуляторных реципрокных взаимоотношений между ангиотензином II и факторами взаимосвязанной системы eNOS/NO. В данном исследовании нами была выявлена такая реципрокная корреляционная связь средней силы между содержанием ангиотензина II и NO в крови матери в объединенной выборке пациенток с рПЭ и здоровых беременных (табл. 5), что отражает системную тенденцию зависимости этих показателей и совпадает с данными литературы. Т.е. высокие концентрации ангиотензина II, выявленные в основной группе, подавляют продукцию и активность eNOS/NO, что и обнаружено у этих пациенток. Напротив, при более низких концентрациях ангиотензина II наблюдается более высокая продукция eNOS/NO, что и продемонстрировано в группе сравнения. Корреляционный анализ не выявил подобных связей в отдельных группах, что, по-видимому, обусловлено недостаточной мощностью исследования вследствие небольшого числа пациенток в отдельных группах. В целом корреляционный анализ на общей выборке пациенток выявил закономерные системные эффекты NO на гемодинамику и обозначил наличие баланса между NO и факторами с вазоконстрикторной активностью. Этот баланс должен проявляться в необходимом и достаточном для проявления вазодилатирующего эффекта количестве NO, поскольку низкие его количества вызывают расширение сосудов, а высокие, как указывалось выше, – токсичны для клеток. В частности, выявленная реципрокная связь средней силы между содержанием NO и индексом аугментации AIx (табл. 5) подтверждает это утверждение. Аналогично, выявленная прямая связь между NO и тромбоспондином, который является одним из антагонистов NO, ограничивая активность eNOS и передачу NO-опосредованного сигналлинга [10], может свидетельствовать о необходимости равновесия между необходимой продукцией NO и факторами, ограничивающими эту продукцию.
Таким образом, рассматриваемый комплекс параметров отражает «вазоактивный статус» пациента, поскольку характеризует как функциональные, так и синтетические особенности эндотелия и сосудов сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся во взаимосвязанных изменениях/нарушениях гемодинамических показателей и продукции комплекса вазорегуляторных факторов. Проведенное исследование выявило критический дефицит эндогенного NO и дисбаланс факторов, регулирующих тонус сосудов, у пациенток с рПЭ на фоне двух рекомендуемых при беременности схем гипотензивной терапии. Эндогенный NO оказывает значительное влияние как на гемодинамику матери, так и на ряд параметров, регулирующих тонус сосудов и участвующих в патогенезе артериальной гипертензии на ранних сроках беременности.
Заключение
Полученные данные продемонстрировали отсутствие NO-стимулирующего влияния гипотензивных лекарственных препаратов: «Допегита» и «Допегита» в комбинации с «Кордафлексом» у пациенток с рПЭ, что обусловливает значительные расстройства гемодинамики и связанное с ними раннее родоразрешение этих пациенток. При более тяжелом течении артериальной гипертензии дополнительное назначение Кордафлекса не оказывает положительного влияния на материнскую гемодинамику и гемодинамику фетоплацентарного комплекса, а также не компенсирует выраженный дисбаланс вазоконстрикторов/вазодилататоров. СМАД-оценка гемодинамики, с учетом представленных в исследовании показателей, и определение факторов, регулирующих тонус сосудов, отражают «вазоактивный статус» пациента, исследование которого позволит осуществлять выбор патогенетически обоснованной гипотензивной терапии. Необходимым продолжением этих исследований является пересмотр подходов к гипотензивной терапии пациенток с рПЭ с акцентом на: 1) раннем выявлении больных со сниженной NO-продукцией эндотелия как фактора риска развития ПЭ; 2) разработке схем NO-направленной персонифицированной терапии с учетом диеты, обогащенной метаболитами NO; приема биологически активных добавок с антиоксидантной активностью и содержащих субстраты для NOS и NO-доноры.
Вклад авторов: Зиганшина М.М., Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. – концепция и дизайн исследования; Муминова К.Т., Ходжаева З.С. – сбор и обработка материала; Зиганшина М.М. – статистическая обработка данных; Зиганшина М.М., Муминова К.Т. – написание рукописи; Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. – редактирование рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600435-0 «Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Authors’ contributions: Ziganshina M.M., Khodzhaeva Z.S., Baranov I.I., Sukhikh G.T. – conception and design of the study; Muminova K.T., Khodzhaeva Z.S. – data collection and processing; Ziganshina M.M. – statistical analysis; Ziganshina M.M., Muminova K.T. – drafting of the manuscript; Khodzhaeva Z.S., Baranov I.I., Sukhikh G.T. – editing of the manuscript.
Conflicts of interest: The authors have no conflicts of interest to declare.
Funding: The study was conducted within the framework of the State Task of the Ministry of Health of the Russian Federation № 121040600435-0 "Rationale for the personalized approaches to antihypertensive therapy in GDP and PE".
Ethical Approval: The study was reviewed and approved by the Research Ethics Committee of the V.I. Kulakov NMRC for OG&P (Ref. No 5 of May 27, 2021) Patient Consent for Publication: All patients provided informed consent for the publication of their data.
Authors' Data Sharing Statement: The data supporting the findings of this study are available upon request from the corresponding author after approval from the principal investigator.
About the authors
Marina M. Ziganshina
Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: mmz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1578-8403
PhD (Bio), Leading Researcher at the Laboratory of Clinical Immunology
Russian Federation, 117997, Moscow, Aс. Oparina str., 4Kamilla T. Muminova
Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: kamika91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2708-4366
PhD, Researcher at the High Risk Pregnancy Department
Russian Federation, 117997, Moscow, Aс. Oparina str., 4Zulfiya S. Khodzhaeva
Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: zkhodjaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8159-3714
Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director of Obstetrics Institute
Russian Federation, 117997, Moscow, Aс. Oparina str., 4Igor I. Baranov
Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: i_baranov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9813-2823
Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Scientific and Educational Programs
Russian Federation, 117997, Moscow, Aс. Oparina str., 4Gennady T. Sukhikh
Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Email: sekretariat@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-7712-1260
Dr. Med. Sci., Professor, Academician of the RAS, Director
Russian Federation, 117997, Moscow, Aс. Oparina str., 4References
- Masini G., Foo L.F., Tay J., Wilkinson I.B., Valensise H., Gyselaers W., Lees C.C. Preeclampsia has two phenotypes which require different treatment strategies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 226: 1006-8. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajog.2020.10.052.
- Ходжаева З.С., Холин А.М., Вихляева Е.М. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика. Акушерство и гинекология. 2013; 10: 4-11. [Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Vikhlyaeva E.M. Early and late preeclampsia: Pathobiology paradigms and clinical practice. Obstetrics and Gynecology. 2013; (10): 4-11 (in Russian)].
- Opichka M.A., Rappelt M.W., Gutterman D.D., Grobe J.L., McIntosh J.J. Vascular Dysfunction in Preeclampsia. Cells. 2021; 10(11): 3055. https://dx.doi.org/10.3390/cells10113055.
- Ziganshina M.M., Yarotskaya E.L., Bovin N.V., Sulhikh G.T. Endothelial dysfunction as a consequence of endothelial glycocalyx damage: a role in the pathogenesis of preeclampsia. In: Lenasi H., ed. Endothelial dysfunction – Old concepts and new challenges. IntechOpen; 2018. https://dx.doi.org/10.5772/intechopen.75043.
- Osol G., Ko N.L., Mandalà M. Altered endothelial nitric oxide signaling as a paradigm for maternal vascular maladaptation in preeclampsia. Curr. Hypertens Rep. 2017; 19(10): 82. https://dx.doi.org/10.1007/s11906-017-0774-6.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации. 2021. [Ministry of Health of the Russian Federation. Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Clinical guidelines. 2021. (in Russian)].
- Толмачева Е.А. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. Видаль-Рус; 2023; 1160 с. [Tolmacheva E.A. Medicines in Russia. Vidal Reference Book. Vidal-Rus; 2023; 1160p (in Russian)].
- Awaludin A., Rahayu C., Daud N.A.A., Zakiyah N. Antihypertensive medications for severe hypertension in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Healthcare (Basel). 2022; 10(2): 325. https://dx.doi.org/10.3390/healthcare10020325.
- Cífková R. Hypertension in pregnancy: a diagnostic and therapeutic overview. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2023; 30(4): 289-303. https://dx.doi.org/10.1007/s40292-023-00582-5.
- Ghimire K., Altmann H.M., Straub A.C., Isenberg J.S. Nitric oxide: what's new to NO? Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2017; 312(3): 254-62. https://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00315.2016.
- Hermann M., Flammer A., Lüscher T.F. Nitric oxide in hypertension. J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2006; 8 (12 Suppl 4): 17-29. https://dx.doi.org/10.1111/j.1524-6175.2006.06032.x.
- Dorogova I.V., Panina E.S. Comparison of the BPLab® sphygmomanometer for ambulatory blood pressure monitoring with mercury sphygmomanometry in pregnant women: Validation study according to the British Hypertension Society protocol. Vasc. Health Risk Manag. 2015; 11: 245-9. https://dx.doi.org/10.2147/VHRM.S82381.
- Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Горина К.А., Шмаков Р.Г., Зиганшина М.М. Сравнительный анализ влияния двух схем гипотензивной терапии на гемодинамические показатели матери при преэклампсии с ранним и поздним началом. Акушерство и гинекология. 2023; 1: 55-66. [Muminova K.T., Khodzhaeva Z.S., Gorina K.A., Shmakov R.G., Ziganshina M.M. Comparative analysis of the effect of two antihypertensive therapy regimens on maternal hemodynamic parameters in early- and late-onset preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2023; (1): 55-66 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.290.
- Ziganshina M.M., Muminova K.T., Khasbiullina N.R., Khodzhaeva Z.S., Yarotskaya E.L., Sukhikh G.T. Characterization of vascular patterns associated with endothelial glycocalyx damage in early- and late-onset preeclampsia. Biomedicines. 2022; 10(11): 2790. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines10112790.
- Matsubara K., Higaki T., Matsubara Y., Nawa A. Nitric oxide and reactive oxygen species in the pathogenesis of preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(3): 4600-14. https://dx.doi.org/10.3390/ijms16034600.
- Chappell D.L., Xiao X., Radziszewski W., Laterza O.F. Development and validation of a LC/MS/MS method for 6-keto PGF1α, a metabolite of prostacyclin (PGI₂). J. Pharm. Biomed. Anal. 2011; 56(3): 600-3. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2011.06.019.
- Гуманова Н.Г. Оксид азота и его циркулирующие метаболиты NOx, их роль в функционировании человеческого организма и прогнозе риска сердечно-сосудистой смерти (часть II). Профилактическая медицина. 2021; 24(10): 119-25. [Gumanova N.G. Nitrogen oxide and its circulating NOx metabolites, their role in human body functioning and cardiovascular death risk prediction (part II). Profilakticheskaya meditsina. 2021; 24(10): 119-25. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/profmed202124101119.
- Chien S. Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell. Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2007; 292(3): 1209-24. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.01047.2006.
- Dymara-Konopka W., Laskowska M. The role of nitric oxide, ADMA, and homocysteine in the etiopathogenesis of preeclampsia – review. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(11): 2757. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20112757.
- Knott A.B., Bossy-Wetzel E. Impact of nitric oxide on metabolism in health and age-related disease. Diabetes Obes. Metab. 2010; 12 Suppl 2(0 2): 126-33. https://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01267.x.
- Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Яроцкая Е.Л., Зиганшина М.М. Анализ факторов, отражающих развитие стерильного воспаления, на фоне различных схем гипотензивной терапии у беременных с преэклампсией. Медицинская иммунология. 2023; 25(5): 1183-90. [Muminova K.T., Khodzhaeva Z.S., Yarotskaya E.L., Ziganshina M.M. Analysis of factors associated with sterile inflammation in women with pe receiving different antihypertensive treatment strategies. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(5): 1183-90. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.15789/ 1563-0625-AOF-2809.
- da Silva G.M., da Silva M.C., Nascimento D.V.G., Lima Silva E.M., Gouvêa F.F.F., de França Lopes L.G. et al. Nitric oxide as a central molecule in hypertension: focus on the vasorelaxant activity of new nitric oxide donors. Biology (Basel). 2021; 10(10): 1041. https://dx.doi.org/10.3390/biology10101041.
- Hemmrich K., Suschek C.V., Lerzynski G., Kolb-Bachofen V. iNOS activity is essential for endothelial stress gene expression protecting against oxidative damage. J. Appl. Physiol (1985). 2003; 95(5): 1937-46. https://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00419.2003.
- Ahmad A., Dempsey S.K., Daneva Z., Azam M., Li N., Li P.L., Ritter J.K. Role of nitric oxide in the cardiovascular and renal systems. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(9): 2605. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19092605.
Supplementary files
