Анализ генетических факторов риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель: Изучить ассоциации однонуклеотидных вариантов генов (ОНВГ), связанных с содержанием половых гормонов в организме, с возникновением гиперплазии эндометрия (ГЭ) у женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Методы и методы: В исследование включено 727 женщин с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2, в том числе 324 больных с простой ГЭ (железистая/железисто-кистозная формы) и 403 – контроля. Выполнено молекулярно-генетическое исследование четырех ОНВГ (NC_000012.12 (ANO2):g.5902324C>A (rs117585797), NC_000016.10 (CHD9):g.52913718A>C (rs117145500), NC_000011.10 (FSHB):g.30193714T>A (rs11031002), NC_000011.9 (SLC22A24):g.62915346C>A (rs112295236)), связанных с уровнем половых гормонов в организме, согласно данным ранее выполненных полногеномных исследований (GWAS). Ассоциации ОНВГ с ГЭ изучались методом логистической регрессии.

Результаты: Выявлена ассоциация ОНВГ rs11031002 T>A FSHB с ГЭ в трех генетических моделях (при р=0,001 и рperm =0,001): OR=0,45, 95% СI 0,31–0,66 (аллельная модель); OR=0,44, 95% СI 0,30–0,64 (аддитивная); OR=0,45, 95% СI 0,30–0,66 (доминантная). Минорный аллель А ОНВГ rs11031002 T>A FSHB имеет протективное значение при развитии заболевания (OR<1). ОНВГ rs11031002 T>A FSHB и пять полиморфных локусов (rs11031005,rs11031006,rs11031010,rs74485684,rs10835638), находящихся с ним в неравновесии по сцеплению, проявляют выраженную функциональность (влияют на взаимодействие промотора гена FSHB с 38 транскрипционными факторами и уровень транскрипции гена ARL14EP в подкожной жировой ткани).

Заключение: ОНВГ rs11031002 T>A FSHB ассоциирован с возникновением ГЭ у женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Владимир Иванович Чурносов

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: vladimirchurnosov@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0007-8519-4594

аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

Россия, Белгород

Ирина Васильевна Пономаренко

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ponomarenko_i@bsuedu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5652-0166

д.м.н, профессор кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

Россия, Белгород

Марина Сергеевна Пономаренко

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: ponomarenkomc@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-0312-0829

аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

Россия, Белгород

Михаил Иванович Чурносов

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: churnosov@bsuedu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1254-6134

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

Россия, Белгород

Список литературы

  1. Cree I.A., White V.A., Indave B.I., Lokuhetty D. Revising the WHO classification: female genital tract tumours. Histopathology. 2020; 76(1): 151-6. https://dx.doi.org/10.1111/his.13977
  2. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M., Garcia R., Allison K. et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 200(6): 678.e1-678.e6786. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2009.02.032
  3. Протасова А.Э., Адамян Л.В., Собивчак М.С., Цыпурдеева А.А. Эндометриальная гиперплазия: современные концепции этиопатогенеза. Проблемы репродукции. 2023; 29(4): 75-80. [Protasova A.E., Adamyan L.V., Sobivchak M.S., Tsypurdeeva A.A. Endometrial hyperplasia: modern concepts of etiopathogenesis. Russian Journal of Human Reproduction. 2023; 29(4): 75 80. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20232904175
  4. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Асатурова А.В. Гиперплазия эндометрия: поиск оптимальных решений и стратегий. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 23-31. [Dumanovskaya M.R., Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Asaturova A.V. Endometrial hyperplasia: search for optimal solutions and strategies. Obstetrics and Gynecology. 2021; (4): 23-31. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.4.23-31
  5. Подзолкова Н.М., Коренная В.В. Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 192-9. [Podzolkova N.M., Korennaya V.V. Modern ideas about the etiology, pathogenesis and principles of treatment of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2021; (8): 192-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.8.192-199
  6. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(2): 232-54. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmw042
  7. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J. Gynecol. Oncol. 2016; 27(1): e8. https://dx.doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8
  8. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 13-8. [Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Endometrial hyperplastic processes: etiopathogenesis, risk factors, polymorphism of candidate genes. Obstetrics and Gynecology. 2019; (1): 13-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.13-18
  9. Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шакиров А.А. Гиперпластические процессы эндометрия: современная тактика ведения пациенток. Гинекология. 2019; 21(6): 53-8. [Gabidullina R.I., Smirnova G.A., Nuhbala F.R., Valeeva E.V., Orlova Y.I., Shakirov A.A. Hyperplastic processes of the endometrium: modern tactics of patient management. Gynecology. 2019; 21(6): 53-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2019.6.190472
  10. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Böss I., Brucker S., Tempfer C.B. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306(2): 407-21. https://dx.doi.org/10.1007/ s00404-021-06380-5
  11. Wise M.R., Gill P., Lensen S., Thompson J.M., Farquhar C.M. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(5): 598.e1-598.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.06.006
  12. Alsudairi H.N., Alrasheed A.T., Dvornyk V. Estrogens and uterine fibroids: an integrated view. Research Results in Biomedicine. 2021; 7(2): 156-63. https://dx.doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-6
  13. Ponomarenko M.S., Reshetnikov E.A., Churnosova M.M., Reshetnikova Y.N., Churnosov V.I., Ponomarenko I.V. Comorbidity and syntropy of benign proliferative diseases of the female reproductive system: non-genetic, genetic, and epigenetic factors (review). Research Results in Biomedicine. 2023; 9(4): 544-56. https://dx.doi.org/10.18413/2658- 6533-2023-9-4-0-9
  14. Demakova N.A., Altuchova O.B., Orlova V.S., Pachomov S.P., Krikun E.N. Associations of cytokines genetic polymorphisms with development of endometrial hyperplasia. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014; 5(5): 1041-5.
  15. van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M. et al. Molecular profiles of benign and (pre)malignant endometrial lesions. Carcinogenesis. 2017; 38(3): 329-35. https://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgx008
  16. Altuchova O.B., Demakova N.A., Koneva O.A., Pachomov S.P., Orlova V.S., Golovchenko O.V. Genetic factors of uterine hyperplastic processes. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. 2014; 6(5): 1397-400.
  17. Демакова Н.А. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научный результат. Медицина и фармация. 2018; 4(2): 26-39. [Demakova N.A. Molecular and genetic characteristics of patients with hyperplasia and endometric polyps. Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018; 4(2): 26-39 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-4
  18. Ivanova T.I., Krikunova L.I., Ryabchenko N.I., Mkrtchyan L.S., Khorokhorina V.A., Salnikova L.E. Association of the apolipoprotein E 2 allele with concurrent occurrence of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015; 2015: 593658. https:// dx.doi.org/10.1155/2015/593658
  19. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 66-72. [Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2019; (4): 66-72. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72
  20. Фаткуллин И.Ф., Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шакиров А.А. Ассоциация полиморфизма RS2414098 гена CYP19A1 с риском развития гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 125-30. [Fatkullin I.F., Gabidullina R.I., Smirnova G.A., Nukhbala F.R., Valeeva E.V., Orlova Yu.I., Shakirov A.A. The association between rs2414098 polymorphism of the CYP19A1 gene and the risk of developing endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2020; (2): 125-30. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.125-130
  21. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A., Sorokina I., Yermachenko A., Dvornyk V. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia. Gene. 2020; 757: 144933. https://dx.doi.org/10.1016/ j.gene.2020.144933
  22. Ruth K.S., Campbell P.J., Chew S., Lim E.M., Hadlow N., Stuckey B.G. et al. Genome-wide association study with 1000 genomes imputation identifies signals for nine sex hormone-related phenotypes. Eur. J. Hum. Genet. 2016; 24: 284-90. https://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2015.102
  23. Ruth K.S., Day F.R., Tyrrell J., Thompson D.J., Wood A.R., Mahajan A. et al. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nat. Med. 2020; 26(2): 252-8. https://dx.doi.org/10.1038/ s41591-020-0751-5
  24. Gudjonsson A., Gudmundsdottir V., Axelsson G.T., Gudmundsson E.F., Jonsson B.G., Launer L.J. et al. A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases. Nat. Commun. 2022; 13(1): 480. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-27850-z
  25. Пономарева Т.А. Генетические варианты глобулина, связывающего половые гормоны, и гормональный профиль больных генитальным эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2025; 11(1): 75-90. [Ponomareva T.A. Genetic variants of sex hormone-binding globulin and hormonal profile in patients with genital endometriosis. Research Results in Biomedicine. 2025; 11(1): 75-90. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.18413/2658-6533-2025-11-1-0-4
  26. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D. et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81(3): 559-75. https:// dx.doi.org/10.1086/519795
  27. Che R., Jack J.R., Motsinger-Reif A.A., Brown C.C. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: evaluation and recommendations for use. BioData Min. 2014; 7: 9. https://dx.doi.org/10.1186/1756-0381-7-9
  28. Пасенов К.Н. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024; 10(1): 69-88. [Pasenov K.N. Features of associations of SHBG-related genes with breast cancer in women, depending on the presence of hereditary burden and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes. Research Results in Biomedicine. 2024; 10(1): 69-88. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4
  29. Yarosh S.L., Kokhtenko E.V., Churnosov M.I., Solodilova M.A., Polonikov A.V. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015; 47(9): 980-6. https:// dx.doi.org/10.1111/and.12367
  30. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1): D877-81. https://dx.doi.org/ 10.1093/nar/gkv1340
  31. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020; 369(6509): 1318-30. https:// dx.doi.org/10.1126/science.aaz1776
  32. McGrath I.M., Mortlock S., Montgomery G.W. Genetic regulation of physiological reproductive lifespan and female fertility. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(5): 2556. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22052556
  33. Burger H.G., Hale G.E., Dennerstein L., Robertson D.M. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function. Menopause. 2008; 15(4 Pt 1): 603-12. https://dx.doi.org/10.1097/ gme.0b013e318174ea4d
  34. Hambridge H.L., Mumford S.L., Mattison D.R., Ye A., Pollack A.Z., Bloom M.S. et al. The influence of sporadic anovulation on hormone levels in ovulatory cycles. Hum. Reprod. 2013; 28(6): 1687-94. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det090
  35. Ruth K.S., Beaumont R.N., Tyrrell J., Jones S.E., Tuke M.A., Yaghootkar H. et al. Genetic evidence that lower circulating FSH levels lengthen menstrual cycle, increase age at menopause and impact female reproductive health. Hum. Reprod. 2016; 31(2): 473-81. https://doi.org/10.1093/humrep/dev318
  36. Hayes M.G., Urbanek M., Ehrmann D.A., Armstrong L.L., Lee J.Y., Sisk R. et al.; Reproductive Medicine Network. Genome-wide association of polycystic ovary syndrome implicates alterations in gonadotropin secretion in European ancestry populations. Nat. Commun. 2015; 6: 7502. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms8502
  37. Mbarek H., van de Weijer M.P., van der Zee M.D., Ip H.F., Beck J.J., Abdellaoui A. et al. Biological insights into multiple birth: genetic findings from UK Biobank. Eur. J. Hum. Genet. 2019; 27(6): 970-9. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-019-0355-z
  38. Pietzner M., Wheeler E., Carrasco-Zanini J., Cortes A., Koprulu M., Wörheide M.A. et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science. 2021; 374(6569): eabj1541. https://dx.doi.org/10.1126/science.abj1541
  39. Bianco B., Loureiro F.A., Trevisan C.M., Peluso C., Christofolini D.M., Montagna E. et al. Effects of FSHR and FSHB variants on hormonal profile and reproductive outcomes of infertile women with endometriosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 12: 616. https://dx.doi.org/10.3389/ fendo.2021.760616
  40. Rull K., Grigorova M., Ehrenberg A., Vaas P., Sekavin A., Nõmmemees D. et al. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women. Hum. Reprod. 2018; 33(5): 954-66. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey057
  41. Trevisan C.M., de Oliveira R., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Bianco B. Effects of a polymorphism in the promoter region of the follicle-stimulating hormone subunit beta (FSHB) gene on female reproductive outcomes. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2019; 23(1): 39-44. https://dx.doi.org/10.1089/ gtmb.2018.0182
  42. Schubert M., Pérez Lanuza L., Wöste M., Dugas M., Carmona F.D., Palomino-Morales R.J. et al. A GWAS in idiopathic/unexplained infertile men detects a genomic region determining follicle-stimulating hormone levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 107(8): 2350-61. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgac165
  43. Tian Y., Zhao H., Chen H., Peng Y., Cui L., Du Y. et al. Variants in FSHB are associated with polycystic ovary syndrome and luteinizing hormone level in han chinese women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(5): 2178-84. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-3776
  44. Saxena R., Bjonnes A.C., Georgopoulos N.A., Koika V., Panidis D., Welt C.K. Gene variants associated with age at menopause are also associated with polycystic ovary syndrome, gonadotrophins and ovarian volume. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1697-703. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev110

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2025