Молекулярно-генетические и эндокринные предикторы восстановления регулярного менструального ритма на фоне терапии метформином при синдроме поликистозных яичников


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель: Поиск клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) на фоне терапии метформином. Материалы и методы: В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст - 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела - 23,8 (4,8) кг/м2). Исходно и через 6месяцев терапии было проведено комплексное обследование, включающее УЗИ органов малого таза, исследование андрогенного профиля, уровней АМГ, ЛГ, ФСГ, двухчасовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с оценкой уровней инсулина, двухэнергетическую денситометрию с оценкой жировой ткани. Генотипирование выполнено методами полимеразной цепной реакции и высокопроизводительного секвенирования по 45 полиморфным локусам. Всем пациенткам проведен курс терапии метформином в течение 6 месяцев (препарат «Глюкофаж Лонг» 1500мг/сут с титрованием дозы). В зависимости от ответа на терапию были сформированы 2 группы: 1-я группа включала 70 (53,1%) пациенток с полным ответом на терапию в виде регуляции ритма менструации, 2-я группа - 48 (36,3%) пациенток с отсутствием эффекта, 14 (10,6%) пациенток с частичным ответом на терапию не были включены в анализ предикции эффективности лечения. Анализ данных проводился с помощью системы IBM SPSS Statistics 21. Применялись параметрические методы для анализа клинико-лабораторных данных, расчет отношения шансов для анализа молекулярно-генетических данных. Результаты: В качестве независимых предикторов эффективности терапии метформином при СПКЯ установлены: уровень АМГ менее 13,3 нг/мл, общего тестостерона - менее 1,81 нг/мл, значение индекса распределения жировой ткани A/G менее 0,90, а также полиморфизм локусов в генах SLCO1В1 (rs4149056), АСЕ (rs4340), FSHR (rs2349415), ОСТ1 (rs113569197). Разработана модель предикции восстановления регулярного ритма менструаций на фоне терапии метформином у пациенток с СПКЯ, включающая исходный уровень АМГ и генотип С/С FSHR (rs2349415). Заключение: Наиболее значимыми факторами, определяющими эффективность терапии метформином у пациенток с СПКЯ, являются генотип FSHR (rs2349415) и уровень АМГ в сыворотке крови.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Галина Евгеньевна Чернуха

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: g_chernukha@oparina4.ru
д.м.н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии

Алина Александровна Найдукова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

аспирант отделения гинекологической эндокринологии

Елена Кайратовна Каприна

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kaprina_elena@mail.ru
аспирант отделения гинекологической эндокринологии

Екатерина Дмитриевна Мирошина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: emiroshina.md@gmail.com
м.н.с. отделения гинекологической эндокринологии

Андрей Евгеньевич Донников

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a_donnikov@oparina4.ru
к.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов

Список литературы

  1. Neven A.C.H., Laven J., Teede H.J., Boyle J.A. A summary on polycystic ovary syndrome: Diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management according to the latest international guidelines. Semin. Reprod. Med. 2018; 36(1): 5-12. https://dx.doi.org/10.1055/s-0038-1668085.
  2. Cassar S., Misso M.L., Hopkins W.G., Shaw C.S., Teede H.J., Stepto N.K. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis of euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp studies. Hum. Reprod. 2016; 31(11): 2619-31. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew243.
  3. Kollmann M., laritsch P., Martins W.P., Guenther F., Schneider V., Herzog S.A. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with PCOS: Comparison of different diagnostic definitions. Hum. Reprod. 2015; 30(10): 2396-403. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev187.
  4. Министерство здравохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников. 2021: 1-54. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Polycystic Ovarian Syndrome. 2021: 1-54. (in Russian)].
  5. Kai Y., Kawano Y., Yamamoto H., Narahara H. A possible role for AMP-activated protein kinase activated by metformin and AICAR in human granulosa cells. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015; 13: 27. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-015-0023-2.
  6. Wierman M.E., Auchus R.J., Haisenleder D.J., Hall J.E., Handelsman D., Hankinson S. et al. Editorial: The new instructions to authors for the reporting of steroid hormone measurements. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(12): 4375. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2014-3424.
  7. Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением. Проблемы репродукции. 2013; 1: 39-41. [Grigorian O.R., Andreeva E.N., Melnichenko G.A., Dedov I.I. The influence of metformin on amh level in obese patients with pcos.Russian Journal of Human Reproduction. 2013; 1: 39-41. (in Russian)].
  8. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Le Chatelier E., Sunagawa S. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015; 528(7581): 262-266. https://dx.doi.org/10.1038/nature15766.
  9. Vallianou N.G., Stratigou T., Tsagarakis S. Metformin and gut microbiota: their interactions and their impact on diabetes. Hormones (Athens). 2019; 18(2): 141-4. https://dx.doi.org/10.1007/s42000-019-00093-w.
  10. Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Чернуха Г.Е. Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ. Акушерство и гинекология. 2017; 10: 55-61. [Naidukova A.A., Ananyev E.V., Chernukha G.E. Effect of metformin on the reproductive function of women with different phenotypes of polycystic ovary syndrome. Obstetrics and Gynecology. 2017; 10: 55-61. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.10.55-61.
  11. Schweighofer N., Lerchbaum E., Trummer O., Schwetz V., Pieber T., Obermayer-Pietsch B. Metformin resistance alleles in polycystic ovary syndrome: Pattern and association with glucose metabolism. Pharmacogenomics. 2014; 15(3): 305-17. https://dx.doi.org/10.2217/pgs.13.223.
  12. Nestler J.E., Jakubovich D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1996; 335(9): 617-23. https://dx.doi.org/10.1056/NEJM199608293350902.
  13. Huhtala M.S., Tertti K., Juhila J., Sorsa T., Ronnemaa T. Metformin and insulin treatment of gestational diabetes: effects on inflammatory markers and IGF-binding protein-1 - secondary analysis of a randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2020; 20(1): 401. https://dx.doi.org/10.1186/s12884-020-03077-6.
  14. Shpakov A.O. Improvement effect of Metformin on female and male reproduction in endocrine pathologies and its mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(1): 42. https://dx.doi.org/10.3390/ph14010042.
  15. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil. Steril. 2001; 76(3): 517-24. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(01)01975-6.
  16. JiangZ.Z., HuM.W., MaX.S., SchattenH., FanH.Y., WangZ.B., Sun Q.Y. LKB1 acts as a critical gatekeeper of ovarian primordial follicle pool. Oncotarget. 2016; 7(5): 5738-53. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.6792.
  17. Roland A.V., Moenter S.M. Prenatal androgenization of female mice programs an increase in firing activity of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons that is reversed by metformin treatment in adulthood. Endocrinology. 2011; 152(2): 618-28. https://dx.doi.org/10.1210/en.2010-0823.
  18. Tosca L., Chabrolle C., Uzbekova S., Dupont J. Effects of metformin on bovine granulosa cells steroidogenesis: Possible involvement of adenosine 5' monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Biol. Reprod. 2007; 76(3): 368-78. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.106.055749.
  19. Tosca L., Rame C., Chabrolle C., Tesseraud S., Dupont J. Metformin decreases IGF1-induced cell proliferation and protein synthesis through AMP-activated protein kinase in cultured bovine granulosa cells. Reproduction. 2010; 139(2): 409-18. https://dx.doi.org/10.1530/REP-09-0351.
  20. Maciel G.A.R., Soares Jdnior J.M., Alves da Motta E.L., Abi Haidar M., de Lima G.R., Baracat E.C. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 355-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.08.012.
  21. Maciel G.A.R., Hayashida S.A., da Costa L.C., Marcondes J.A., da Fonseca A.M., Soares J.M. Jr, Baracat E.C. Influence of LH and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) on metformin response in women with polycystic ovary syndrome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(2): 180-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2011.03.028.
  22. Neagu M., Cristescu C. Anti-Mullerian hormone--a prognostic marker for metformin therapy efficiency in the treatment of women with infertility and polycystic ovary syndrome. J. Med. Life. 2012; 5(4): 462-4.
  23. Чернуха Г.Е., Байдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е. Молекулярногенетические предикторы формирования синдрома поликистозных яичников и его андрогенных фенотипов. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 120-7. [Chernukha G.E., Naidukova A.A., Kaprina E.K., Donnikov A.E. Molecular genetic predictors of polycystic ovary syndrome and its androgenic phenotypes. Obstetrics and Gynecology. 2021; 4: 120-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.202L4.120-127.
  24. Coviello A.D., Haring R., Wellons M., Vaidya D., Lehtimaki T., Keildson S. et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genet. 2012; 8(7): e1002805. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002805.
  25. Cintra M.T.R., Balarin M.A.S., Tanaka S.C.S.V., Silva V.I.M.D., Marqui A.B.T., Resende E.A.M.R. et al. Polycystic ovarian syndrome: Rs 1799752 polymorphism of ACE gene. Rev. Assoc. Med. Bras. 2018; 64(11): 1017-22. https://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.64.11.1017.
  26. Laven J.S.E. Follicle stimulating hormone receptor (FSHR) polymorphisms and polycystic ovary syndrome (PCOS). Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 23. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00023
  27. Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(5): 459-84. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmn024.
  28. Wang D.S., Jonker J.W., Kato Y., Kusuhara H., Schinkel A.H., Sugiyama Y. Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 302(2): 510-5. https://dx.doi.org/10.1124/jpet.102.034140.
  29. Zolk O. Disposition of metformin: Variability due to polymorphisms of organic cation transporters. Ann. Med. 2012; 44(2): 119-29.
  30. Chang H.H., Hsueh Y.S., Cheng Y.W., Ou H.T., Wu M.H. Association between polymorphisms of OCT1 and metabolic response to metformin in women with polycystic ovary syndrome.Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(7): 1720. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20071720.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2022

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах