Клиническое использование расширенного генетического обследования в тактике ведения пар с бесплодием неясного генеза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель: Уточнить долю бесплодия неясного генеза в общей структуре бесплодия, проанализировать клинические, эмбриологические и генетические особенности пациенток с бесплодием неясного генеза (БНГ).

Материалы и методы: Отбор пациентов для проведения настоящего исследования осуществлялся среди пар, обратившихся для проведения программы ЭКО/ИКСИ. На ретроспективном этапе исследования были проанализированы клинико-анамнестические данные 1500 супружеских пар, которым было проведено 2156 стимулированных циклов в период с 2020 г. по 2022 г. в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова. Группу наблюдения составили 156 супружеских пар, обратившихся для проведения программы ЭКО, которым был установлен диагноз «бесплодие неясного генеза».

Результаты: Из общего количества пациентов, включенных в исследование, 10,4% был установлен диагноз «бесплодие неясного генеза». У 89,6% пар были установлены причины, приводящие к отсутствию наступления беременности. Пациентки с БНГ характеризовались большей продолжительностью бесплодия (в среднем 4,3 (1,2) года), чем пациентки с установленной причиной бесплодия (3,2 (2,4) года), различие статистически значимо (p<0,001, t-критерий Стьюдента). Для пациенток с БНГ характерны более низкие значения антимюллерова гормона и числа антральных фолликулов по сравнению с контрольной группой: средние значения составили 2,6 (0,46) и 13,3 (2,9) соответственно против 3,61 (2,04) и 14,2 (4,0) (p<0,001 и p=0,004, U-критерий Манна–Уитни). Количество ооцитов, полученное с помощью трансвагинальной пункции яичников, оказалось практически одинаковым в обеих группах пациенток. Сравнение показателей последующих стадий эмбриологического этапа свидетельствует о том, что в группе пациенток с БНГ все они заметно снижены по сравнению с таковыми в группе пациенток с установленной причиной бесплодия: зрелых ооцитов меньше на 33,3%, правильно оплодотворившихся – на 45,5%, эмбрионов (бластоцист) для переноса – на 82,2%. Пациенткам с БНГ, у которых не было получено бластоцист на 5-е сутки культивирования, произведено генетическое обследование. Были обнаружены генетические варианты, которые потенциально могли сыграть роль в неудачах ЭКО.

Заключение: Идентификация конкретной генетической детерминанты женского бесплодия позволяет поставить окончательный диагноз супружеской паре, которая затем может рассмотреть альтернативные варианты ВРТ. Это также дает возможность выявить молекулярных игроков и биологические пути, задействованные в приобретении компетентности ооцитов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Яна Ованнесовна Мартиросян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: marti-yana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9304-4410

н.с. НОЦ ВРТ с клиническим подразделением им. Ф. Паулсена

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Альбина Ильдаровна Кадаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: albina.karimovai@mail.ru

аспирант по специальности «акушерство-гинекология»

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Анна Сергеевна Большакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a_bolshakova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-7508-0899

врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Татьяна Алексеевна Назаренко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: t.nazarenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5823-1667

профессор, д.м.н., директор Института репродуктивной медицины

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Альмина Михайловна Бирюкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: a_birukova@oparina4.ru

к.м.н., врач акушер-гинеколог НКО ВРТ им. Ф. Паулсена

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Айыма Нурлановна Аскералиева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: marti-yana@yandex.ru

клинический ординатор по специальности «акушерство-гинекология»

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4

Список литературы

  1. Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Бачурин А.В., Павлович С.В. Клиническая характеристика и эмбриологические показатели программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием неясного генеза. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 83-90. [Kirakosyan E.V., Nazarenko T.A., Bachurin A.V., Pavlovich S.V. Clinical characteristics and embryological parameters in IVF programs for women with unexplained infertility. Obstetrics and Gynecology. 2022; (5): 83-90 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.5.83-90.
  2. Бачурин А.В., Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Павлович С.В. Анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения у пациентов с бесплодием неясного генеза. Акушерство и гинекология. 2022; 9: 81-6. [Bachurin A.V., Kirakosyan E.V., Nazarenko N.A., Pavlovich S.V. Analysis of the embryonic stage of in vitro fertilization programs in patients with unexplained infertility. Obstetrics and Gynecology. 2022; (9): 81-6 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.9.81-86.
  3. Мартиросян Я.О., Назаренко Т.А., Кадаева А.И., Краснова В.Г., Бирюкова А.М., Погосян М.Т. Новые подходы к изучению регуляции преимплантационного развития эмбрионов. Акушерство и гинекология. 2023; 6: 29-37. [Martirosyan Ya.O., Nazarenko T.A., Kadaeva A.I., Krasnova V.G., Biryukova A.M., Pogosyan M.T. New approaches to studying the regulation of preimplantation embryonic development. Obstetrics and Gynecology. 2023; (6): 29-37 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.10.
  4. Green R.C., Berg J.S., Grody W.W., Kalia S.S., Korf B.R., Martin C.L. et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet. Med. 2013; 15(7): 565-74. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2013.73.
  5. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. [Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., Afanasyev A.A., Zaklyazminskaya E.V., Rebrikov D.V., Savostianov K.V., Glotov A.S., Kostareva A.A., Pavlov A.E., Golubenko M.V., Polyakov A.V., Kutsev S.I. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Medical Genetics. 2019; 18(2): 3-23. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.
  6. Nykamp K., Anderson M., Powers M., Garcia J., Herrera B., Ho Y.Y. et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet. Med. 2017; 19(10): 1105-17. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.37.
  7. McGurk K.A., Zheng S.L., Henry A., Josephs K., Edwards M., de Marvao A. et al. Correspondence on “ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)” by Miller et al. Genet. Med. 2022; 24(3): 744-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2021.10.020.
  8. Chen L., Hadd A., Sah S., Filipovic-Sadic S., Krosting J., Sekinger E. et al. An information-rich CGG repeat primed PCR that detects the full range of fragile X expanded alleles and minimizes the need for southern blot analysis. J. Mol. Diagn. 2010; 12(5): 589-600. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2010.090227.
  9. Amos Wilson J., Pratt V.M., Phansalkar A., Muralidharan K., Highsmith W.E. Jr., Beck J.C. et al.; Fragile Xperts Working Group of the Association for Molecular Pathology Clinical Practice Committee. Consensus characterization of 16 FMR1 reference materials: a consortium study. J. Mol. Diagn. 2008; 10(1): 2-12. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2008.070105.
  10. Saluto A., Brussino A., Tassone F., Arduino C., Cagnoli C., Pappi P. et al. An enhanced polymerase chain reaction assay to detect pre- and full mutation alleles of the fragile X mental retardation 1 gene. J. Mol. Diagn. 2005; 7(5): 605-12. https://dx.doi.org/10.1016/S1525-1578(10)60594-6.
  11. Grasmane A., Rots D., Vitina Z., Magomedova V., Gailite L. The association of FMR1 gene (CGG)n variation with idiopathic female infertility. Arch. Med. Sci. 2019; 17(5): 1303-7. https://dx.doi.org/10.5114/aoms.2019.85154.
  12. Rehnitz J., Alcoba D.D., Brum I.S., Dietrich J.E., Youness B., Hinderhofer K. et al. FMR1 expression in human granulosa cells increases with exon 1 CGG repeat length depending on ovarian reserve. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 65. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-018-0383-5.
  13. Nowaczyk M.J., Waye J.S., Douketis J.D. DHCR7 mutation carrier rates and prevalence of the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: where are the patients? Am. J. Med. Genet. A. 2006; 140(19): 2057-62. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31413.
  14. Gruhn J.R., Zielinska A.P., Shukla V., Blanshard R., Capalbo A., Cimadomo D. et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science. 2019; 365(6460): 1466-9. https://dx.doi.org/10.1126/science.aav7321.
  15. Capalbo A., Hoffmann E.R., Cimadomo D., Ubaldi F.M., Rienzi L. Human female meiosis revised: new insights into the mechanisms of chromosome segregation and aneuploidies from advanced genomics and time-lapse imaging. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(6): 706-22. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmx026.
  16. Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., Werner M.D., Upham K.M., Treff N.R. et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil. Steril. 2014; 101(3): 656-663.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.11.004.
  17. McCoy R.C., Demko Z.P., Ryan A., Banjevic M., Hill M., Sigurjonsson S. et al. Evidence of selection against complex mitotic-origin aneuploidy during preimplantation development. PLOS Genet. 2015; 11(10): e1005601. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1005601.
  18. Faridi R., Rehman A.U., Morell R.J., Friedman P.L., Demain L., Zahra S. et al. Mutations of SGO2 and CLDN14 collectively cause coincidental Perrault syndrome. Clin. Genet. 2017; 91(2): 328-32. https://dx.doi.org/10.1111/cge.12867.
  19. Caburet S., Arboleda V.A., Llano E., Overbeek P.A., Barbero J.L., Oka K. et al. Mutant cohesin in premature ovarian failure. N. Engl. J. Med. 2014; 370(10): 943-9. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1309635.
  20. Maddirevula S., Coskun S., Alhassan S., Elnour A., Alsaif H.S., Ibrahim N. et al. Female infertility caused by mutations in the oocyte-specific translational repressor PATL2. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(4): 603-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.009.
  21. Chen B., Zhang Z., Sun X., Kuang Y., Mao X., Wang X. et al. Biallelic mutations in PATL2 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(4): 609-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.018.
  22. Feng R., Yan Z., Li B., Yu M., Sang Q., Tian G. et al. Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotypes in human oocytes and early embryos. J. Med. Genet. 2016; 53(10): 662-71. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-103891.
  23. Shafei R.A., Syrkasheva A.G., Romanov A.Y., Makarova N.P., Dolgushina N.V., Semenova M.L. Blastocyst hatching in humans. Russ. J. Dev. Biol. 2017; 48(1): 5-15. https://dx.doi.org/10.1134/S1062360417010106.
  24. Okutman Ö., Demirel C., Tülek F., Pfister V., Büyük U., Muller J. et al. Homozygous splice site mutation in ZP1 causes familial oocyte maturation defect. Genes (Basel). 2020; 11(4): 382. https://dx.doi.org/10.3390/genes11040382.
  25. Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V., Romanov A.Y., Burmenskaya O.V., Makarova N.P., Ibragimova E.O. et al. Cell and genetic predictors of human blastocyst hatching success in assisted reproduction. Zygote. 2017; 25(05): 631-6. https://dx.doi.org/10.1017/S0967199417000508.
  26. Dai C., Chen Y., Hu L., Du J., Gong F., Dai J. et al. ZP1 mutations are associated with empty follicle syndrome: evidence for the existence of an intact oocyte and a zona pellucida in follicles up to the early antral stage. A case report. Hum. Reprod. 2019; 34(11): 2201-7. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez174.
  27. Chen T., Bian Y., Liu X., Zhao S., Wu K., Yan L. et al. A recurrent missense mutation in ZP3 causes empty follicle syndrome and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(3): 459-65. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.001.
  28. Dai C., Hu L., Gong F., Tan Y., Cai S., Zhang S. et al. ZP2 pathogenic variants cause in vitro fertilization failure and female infertility. Genet. Med. 2019; 21(2): 431-40. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-018-0064-y.
  29. Alazami A.M., Awad S.M., Coskun S., Al-Hassan S., Hijazi H., Abdulwahab F.M. et al. TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome. Biol. 2015; 16: 240. https://dx.doi.org/10.1186/s13059-015-0792-0.
  30. Sang Q., Li B., Kuang Y., Wang X., Zhang Z., Chen B. et al. Homozygous Mutations in WEE2 cause fertilization failure and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2018; 102(4): 649-57. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.02.015.
  31. Zheng W., Zhou Z., Sha Q., Niu X., Sun X., Shi J. et al. Homozygous mutations in BTG4 cause zygotic cleavage failure and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2020; 107(1): 24-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.010.
  32. Gardner D.K., Lane M. Culture and selection of viable blastocysts: a feasible proposition for human IVF? Hum. Reprod. Update. 1997; 3(4): 367-82. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/3.4.367.
  33. Ковальская Е.В., Сыркашева А.Г., Романов А.Ю., Макарова Н.П., Долгушина Н.В. Современные представления о компактизации эмбрионов человека в условиях in vitro. Технологии живых систем. 2017; 14(1): 25-35. [Kovalskaya E.V., Syrkasheva A.G, Romanov A.Y, Makarova N.P., Dolgushina N.V. Modern views on the compaction of the human embryo in vitro. Technologies of Living Systems. 2017; 14(1): 25-35. (in Russian)].
  34. Tadros W., Lipshitz H.D. The maternal-to-zygotic transition: a play in two acts. Development. 2009; 136(18): 3033-42. https://dx.doi.org/10.1242/dev.033183.
  35. Tong Z.B., Gold L., Pfeifer K.E., Dorward H., Lee E., Bondy C.A. et al. Mater, a maternal effect gene required for early embryonic development in mice. Nat. Genet. 2000; 26(3): 267-8. https://dx.doi.org/10.1038/81547.
  36. Mahadevan S., Sathappan V., Utama B., Lorenzo I., Kaskar K., Van den Veyver I.B. Maternally expressed NLRP2 links the subcortical maternal complex (SCMC) to fertility, embryogenesis and epigenetic reprogramming. Sci. Rep. 2017; 7: 44667. https://dx.doi.org/10.1038/srep44667.
  37. Esposito G., Vitale A.M., Leijten F.P.J., Strik A.M., Koonen-Reemst A.M.C.B., Yurttas P. et al. Peptidylarginine deiminase (PAD) 6 is essential for oocyte cytoskeletal sheet formation and female fertility. Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 273(1-2): 25-31. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2007.05.005.
  38. Zheng P., Dean J. Role of Filia, a maternal effect gene, in maintaining euploidy during cleavage-stage mouse embryogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009; 106(18): 7473-8. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0900519106.
  39. Gao Z., Zhang X., Yu X., Qin D., Xiao Y., Yu Y. et al. Zbed3 participates in the subcortical maternal complex and regulates the distribution of organelles. J. Mol. Cell. Biol. 2018; 10(1): 74-88. https://dx.doi.org/10.1093/jmcb/mjx035.
  40. Yurttas P., Vitale A.M., Fitzhenry R.J., Cohen-Gould L., Wu W., Gossen J.A. et al. Role for PADI6 and the cytoplasmic lattices in ribosomal storage in oocytes and translational control in the early mouse embryo. Development. 2008; 135(15): 2627-36. https://dx.doi.org/10.1242/dev.016329.
  41. Titus S., Li F., Stobezki R., Akula K., Unsal E., Jeong K. et al. Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans. Sci. Transl. Med. 2013; 5(172): 172ra21. https://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3004925.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2024