Ингибиторы галактонолактоноксидазы из Trypanosoma cruzi на основе аллилполиалкоксибензолов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Ингибирование путей биосинтеза соединений, жизненно необходимых Trypanosoma cruzi, рассматривается исследователями как один из возможных механизмов действия потенциальных лекарств против болезни Шагаса. В качестве одного из таких механизмов нами рассматривается ингибирование галактонолактоноксидазы из T. cruzi (TcGAL), катализирующей финальную стадию синтеза витамина С - антиоксиданта, который T. cruzi не способна усваивать извне и должна синтезировать сама. В данной работе впервые найден класс эффективных ингибиторов TcGAL - растительные аллилбензолы. Обнаружено, что природные аллилполиалкоксибензолы (АПАБ) - апиол, диллапиол и др. являются эффективными ингибиторами TcGAL с IС50 = 20-130 мкМ; установлен неконкурентный механизм действия апиола. Найдено, что конъюгирование АПАБ с трифенилфосфонием, обеспечивающим селективную доставку биологически активных веществ в митохондрии, позволяет повысить эффективность и/или максимальный процент ингибирования по сравнению с немодифицированными АПАБ.

Об авторах

А. А Чудин

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет

Email: helenakoudriachova@yandex.ru
119991 Москва, Россия

И. Д Злотников

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет

Email: helenakoudriachova@yandex.ru
119991 Москва, Россия

С. С Крылов

Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН

Email: helenakoudriachova@yandex.ru
119991 Москва, Россия

В. В Семенов

Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН

Email: helenakoudriachova@yandex.ru
119991 Москва, Россия

Е. В Кудряшова

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет

Email: helenakoudriachova@yandex.ru
119991 Москва, Россия

Список литературы

  1. García-Huertas, P., and Cardona-Castro, N. (2021) Advances in the treatment of Chagas disease: promising new drugs, plants and targets, Biomed. Pharmacother., 142, 112020, doi: 10.1016/j.biopha.2021.112020.
  2. Lepesheva, G. I., Villalta, F., and Waterman, M. R. (2011) Targeting Trypanosoma cruzi sterol-14α-demethylase (CYP51), 75, 65-87, doi: 10.1016/b978-0-12-385863-4.00004-6.
  3. Kudryashova, E. V., Leferink, N. G. H., Slot, I. G. M., and van Berkel, W. J. H. (2011) Galactonolactone oxidoreductase from Trypanosoma cruzi employs a FAD cofactor for the synthesis of vitamin C, Biochim. Biophys. Acta, 1814, 545-552, doi: 10.1016/j.bbapap.2011.03.001.
  4. Martinez-Peinado, N., Cortes-Serra, N., Torras-Claveria, L., Pinazo, M.-J., Gascon, J., Bastida, J., and Alonso-Padilla, J. (2020) Amaryllidaceae alkaloids with anti-Trypanosoma cruzi activity, Parasites Vectors, 13, doi: 10.1186/s13071-020-04171-6.
  5. Chudin, A. A., and Kudryashova, E. V. (2022) Improved enzymatic assay and inhibition analysis of redox membranotropic enzymes, AtGALDH and TcGAL, using a reversed micellar system, Analytica, 3, 36-53, doi: 10.3390/analytica3010004.
  6. Zheoat, A. M., Alenezi, S., Elmahallawy, E. K., Ungogo, M. A., Alghamdi, A. H., Watson, D. G., Igoli, J. O., Gray, A. I., de Koning, H. P., and Ferro, V. A. (2021) Antitrypanosomal and antileishmanial activity of chalcones and flavanones from Polygonum salicifolium, Pathogens, 10, 175, doi: 10.3390/pathogens10020175.
  7. Aponte, J. C., Verástegui, M., Málaga, E., Zimic, M., Quiliano, M., Vaisberg, A. J., Gilman, R. H., and Hammond, G. B. (2008) Synthesis, cytotoxicity, and anti-Trypanosoma cruzi activity of new chalcones, J. Med. Chem., 51, 6230-6234, doi: 10.1021/jm800812k.
  8. Tsyganov, D. V., Samet, A. V., Silyanova, E. A., Ushkarov, V. I., Varakutin, A. E., Chernysheva, N. B., Chuprov-Netochin, R. N., Khomutov, A. A., Volkova, A. S., Leonov, S. V., Semenova, M. N., and Semenov, V. V. (2022) Synthesis and antiproliferative activity of triphenylphosphonium derivatives of natural allylpolyalkoxybenzenes, ACS Omega, 7, 3369-3383, doi: 10.1021/acsomega.1c05515.
  9. Zlotnikov, I. D., Belogurova, N. G., Krylov, S. S., Semenova, M. N., Semenov, V. V., and Kudryashova, E. V. (2022) Plant alkylbenzenes and terpenoids in the form of cyclodextrin inclusion complexes as antibacterial agents and levofloxacin synergists, Pharmaceuticals, 15, 861, doi: 10.3390/ph15070861.
  10. Parise-Filho, R., Pasqualoto, K. F. M., Magri, F. M. M., Ferreira, A. K., da Silva, B. A. V. G., Damião, M. C. F. C. B., Tavares, M. T., Azevedo, R. A., Auada, A. V. V., Polli, M. C., and Brandt, C. A. (2012) Dillapiole as antileishmanial agent: discovery, cytotoxic activity and preliminary SAR studies of dillapiole analogues, Arch. Pharm., 345, 934-944, doi: 10.1002/ardp.201200212.
  11. Laubasarova, I. R., Khailova, L. S., Nazarov, P. A., Rokitskaya, T. I., Silachev, D. N., Danilina, T. I., Plotnikov, E. Y., Denisov, S. S., Kirsanov, R. S., Korshunova, G. A., Kotova, E. A., Zorov, D. B., and Antonenko, Y. N. (2020) Linking 7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole (NBD) to triphenylphosphonium yields mitochondria-targeted protonophore and antibacterial agent, Biochemistry (Moscow), 85, 1578-1590, doi: 10.1134/S000629792012010X.
  12. Хмельницкий Ю. Л., Левашов А. В., Клячко Н. Л., Мартинек К. (1984) Микрогетерогенная среда для химических (ферментативных) реакций на основе коллоидного раствора воды в органическом растворителе, Усп. Хим., 53, 545-565.
  13. Klyachko, N. L., Shchedrina, V. A., Efimov, A. V., Kazakov, S. V., Gazaryan, I. G., Kristal, B. S., and Brown, A. M. (2005) pH-dependent substrate preference of pig heart lipoamide dehydrogenase varies with oligomeric state: response to mitochondrial matrix acidification, J. Biol. Chem., 280, 16106-16114, doi: 10.1074/jbc.M414285200.
  14. Morais, T. R., Conserva, G., Varela, M. T., Costa-Silva, T. A., Thevenard, F., Ponci, V., Fortuna, A., Falcão, A. C., Tempone, A. G., Fernandes, J., and Lago, J. (2020) Improving the drug-likeness of inspiring natural products - evaluation of the antiparasitic activity against Trypanosoma cruzi through semi-synthetic and simplified analogues of licarin A, Sci. Rep., 10, 5467, doi: 10.1038/s41598-020-62352-w.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2023