Modern View on Pathogenesis of Non Traumatic Osteonecrosis

Full Text

Нетравматический остеонекроз (НО) головки бедренной кости продолжает представлять акту- альную проблему для травматологов, а также для пациентов, у 80% из которых в отсутствие адекват- ного лечения развивается полный коллапс головки бедра [1]. Данный обзор содержит систематический анализ наиболее значимых причин НО. Некоторые из этих причин хорошо извест- ны: длительное применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, системная красная волчанка, серповидноклеточная анемия, болезнь Legg-Calve-Perthes, ионизирующая радиация, ци- тотоксические агенты. Среди реже встречающих- ся причин НО следует отметить болезнь Gaucher, дисбаризм (высотная болезнь), ВИЧ-инфекцию, гиперлипидемию, панкреатит, подагру. Возможно также прямое поражение сосудов головки бедрен- ной кости васкулитами, радиационным воздей- ствием, химическими агентами. Первым, кто предположил, что причинами «асептического некроза» могут быть переломы, эндопротезирование, радиация, сосудистая об- струкция вследствие тромбоза/эмболии, был американский хирург D.B. Phemister [2]. Позже НО стали рассматривать исключительно как «сосу- дистую проблему»; некоторые исследователи счи- тали, что причина НО - различные васкулиты. В значительной мере это подтвердилось дальней- шими исследованиями. Так, F. Chandler считал, что в основе НО лежат «внекостные» сосудистые эмболии, введя термин «коронарная болезнь го- ловки бедра» [3]. Проведя микроангиографическое исследование 31 головки бедра при идиопатиче- ском остеонекрозе, T. Atsumi и соавт. обнаружили внекостное нарушение кровообращения в поверх- ностных ветвях артерий наряду с компенсаторны- ми ангиогенезом и гипертрофией существующей сосудистой сети. Авторами также отмечено отсут- ствие признаков реваскуляризации в зонах повы- шенной нагрузки при наличии субхондрального коллапса кровообращения [4]. M. Glimcher и соавт. [5], изучив 150 головок бедренных костей при НО, напротив, не выявили признаков компенсаторного кровообращения, утверждая, что причиной гибе- ли клеток головки бедра являлся метаболический синдром. Патогенетические механизмы, приводящие к нарушению кровообращения в головке бедренной кости при указанных выше заболеваниях, веро- ятно, мультифакториальны. Механическое пре- пятствие току крови, тромботическая окклюзия сосудов, экстраваскулярная компрессия - три ос- новных механизма, лежащих в основе развития НО [6]. Немаловажная роль уделяется взаимодействию между генетической предрасположенностью к на- рушениям гемоциркуляции и факторами внешней среды [7]. У большинства пациентов с НО головки бедренной кости наблюдается сочетание неблаго- приятных внешних факторов риска с наследствен- ными, такими как гиперкоагуляция, гемоглоби- нопатии, нарушения ангиогенеза, оксидативный стресс. Не вызывает сомнения, что финальным этапом патогенеза НО, независимо от причины, являет- ся снижение васкуляризации головки бедренной кости, вследствие чего развивается ее ишемия, а в дальнейшем - деструкция [8]. Причины на- рушения васкуляризации различны. Сосудистая окклюзия может быть вызвана локальным тром- бозом, жировой эмболией, аномальными формами эритроцитов, пузырьками азота [9]. К компрессии, а следовательно, сужению просвета как артерий, так и вен может приводить экстравазация крови, жира, клеточных элементов костного мозга. Клетки костной ткани могут оставаться жизнеспособными, если имеется адекватное коллатеральное крово- снабжение. Несмотря на то что кость кровоснабжа- ется относительно богато, распределение мелких сосудов бывает неравномерным, вследствие чего отдельные участки кости испытывают недостаток кровоснабжения. В случае, когда нарушение при- тока крови становится критическим, морфологиче- ские деструктивные процессы в кости развиваются единообразно независимо от причины, приведшей к ишемии. В первые 72 ч после сосудистого коллапса ни- каких гистологических признаков разрушения кости не обнаруживается [5]. Исследование кост- ного мозга выявляет некроз гемопоэтических, эн- дотелиальных клеток и липоцитов. Остеоциты атрофируются и погибают, растет число пустых лакун. Внеклеточные лизосомы «закисляют» окру- жающие ткани, так как из погибающих липоци- тов высвобождаются свободные жирные кислоты, которые, взаимодействуя с экстрацеллюлярным кальцием, превращаются в нерастворимые мыла. Сопутствующее увеличение содержания воды в желтом костном мозге возможно выявить при МРТ. Омыленные жиры и другие некротизированные зоны постепенно кальцифицируются и по мере про- грессирования процесса могут быть выявлены при рентгенографии. Гибель клеток служит толчком для процессов репарации. Воспалительный каскад, инициируемый оставшимися жизнеспособными тканями, ведет к сосудистому фиброзу в зоне гибе- ли клеток. Сосуды пенетрируют медуллярные ка- налы губчатого вещества кости и гаверсовы каналы кортикального слоя. Рядом с прорастающими сосу- дами определяются примитивные мезенхимальные клетки, которые дифференцируются в остеобласты и остеокласты. Незрелая рыхлая кость пенетриру- ет сетчатую структуру погибших трабекул, посте- пенно замещая нежизнеспособные трабекулярные структуры, как бы наползая на них. К сожалению, вновь образовавшаяся костная ткань не обладает такой структурной целостностью, которой долж- на обладать полноценная кость головки бедра, что приводит к разрушению субхондральной зоны, ко- торая не выдерживает нагрузок. В конечном счете эти процессы вызывают разрушение хряща голов- ки бедренной кости и тяжелый артрит тазобедрен- ного сустава. Кроме того, снижается минеральная плотность сохранившихся участков жизнеспособ- ной кости, так как в процессе заболевания двига- тельная активность пациента снижается [5]. Стероидиндуцированный остеонекроз. Впервые взаимосвязь длительного приема боль- ших доз кортикостероидов и НО была описана в 1957 г. [10]. Частота НО возрастает параллельно росту числа больных, которым назначают корти- костероиды при системных заболеваниях, после трансплантации органов. Из 30 млн американцев, постоянно принимающих глюкокортикоиды, около 40% страдает НО различной степени тяжести [11]. Глюкокортикоиды - наиболее частая причина НО. Риск заболевания у данного контингента пациен- тов в 20 раз превышает таковой в популяции [1]. Предварительные исследования показали, что прием гормонов в дозе 25-40 мг/сут - значимый фактор риска НО головки бедра пациентов с транс- плантированной почкой и системной красной вол- чанкой [12, 13]. Считается, что развитие стероидиндуцирован- ного НО обусловлено окклюзией мелких сосудов жировыми эмболами и повышением сосудистого со- противления в ответ на повышение внутрикостного давления, связанного с жировой инфильтрацией при приеме гормонов. Исследования подтвержда- ют нарушения метаболизма липидов у людей и животных в эксперименте на фоне приема боль- ших доз кортикостероидов [14]. У лабораторных животных ятрогенный гиперкортицизм приводил к гипертрофии адипоцитов, гиперлипидемии, жиро- вой дистрофии печени, системной жировой эмбо- лии. Однако, несмотря на отек костного мозга и его жировое перерождение, признаков некроза кости у крыс не отмечалось. В то же время при аналогич- ных условиях эксперимента у цыплят остеонекроз развивался, что, вероятно, связано с различными биомеханизмами движения в тазобедренном суста- ве у двуногих и четвероногих [15]. Исследования на мышах продемонстрировали, что дексаметазон приводит к дифференциации стволовых клеток костного мозга в адипоциты, что подавляет остеогенез [16]. Гипертрофия жировых клеток определялась также при гистологическом исследовании участков головки бедренной ко- сти людей, принимавших дексаметазон в течение 5 дней [17]. Дексаметазон ингибирует экспрессию коллагена (тип I) и остеокальцина, подавляя диф- ференциацию стволовых клеток костного мозга в остеобласты. Установлено, что терапия предни- золоном уменьшает плотность костной ткани за счет снижения удельного веса ее трабекулярных компонентов. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные у людей со стероидиндуцированным остеонекрозом, продемонстрировали низкий про- лиферативный потенциал, что, вероятно, и объ- ясняет низкую способность кости к регенерации у данных больных [18, 19]. Препараты статины (Lovastatin) при воздей- ствии на культуру клеток ингибируют адипоге- нез и экспрессию жироспецифических генов на фоне воздействия кортикостероидами. Кроме того, препараты, снижающие уровень липидов, пре- пятствуют ингибирующему эффекту стероидов на экспрессию генов, ответственных за функции остеобластов [15]. Данные факты установлены как in vitro, так и in vivo. Таким образом, основываясь на результатах проведенных исследований, можно заключить, что стероидиндуцированный НО развивается вследствие накопления избыточного количества жира в костном мозге и повышения внутрикост- ного давления. В качестве другого (возможно, па- раллельно происходящего) механизма патогенеза следует рассматривать патологическую диффе- ренциацию стволовых клеток костного мозга в ади- поциты, вследствие чего резко обедняется пул ме- зенхимальных клеток, трансформирующихся в остеобласты. В результате утрачивается способ- ность кости к регенерации и ремоделированию зон некроза. Механизмы, с помощью которых мезен- химальные стволовые клетки под воздействием кортикостероидов развиваются по пути адипоге- неза (а не остеогенеза!), изучен на молекулярном уровне. Гамма-рецептор активатора пероксисомы (PPAR-гамма) и основной сдерживающий фактор а1(Cbfa1) - транскрипционные агенты, которые играют ключевую роль в дифференциации плю- рипотентных клеток в адипоциты или остеобласты соответственно. Дексаметазон повышает экспрес- сию мРНК для PPAR-гамма и снижает экспрессию мРНК для Cbfa1. Эти факты подтверждают гипоте- зу о том, что дексаметазон усиливает адипогенез и ингибирует остеогенез. Кроме того, дополнительно показано, что дексаметазон нарушает ангиогенез за счет супрессии продукции вазоэндотелиального фактора роста (VEGF). В эксперименте показано, что через 24 ч инкубации остеоцитов головки бе- дра с дексаметазоном резко снижается активность VEGF [20]. В то же время T. Kabata и соавт. [21] на модели стероидиндуцированного остеонекроза у кроликов констатировали повышение активности VEGF через 3 сут после начала лечения дексаме- тазоном, т. е. в условиях in vitro и in vivo VEGF про- демонстрировал разную активность. Таким образом, с большой долей вероятности можно утверждать, что в основе стероидиндуцированного НО лежит перенаправленность дифферен- циации остеопрогениторных клеток в сторону ади- погенеза на фоне супрессии ангиогенного фактора роста. В экспериментальной работе на свиньях W. Drescher и соавт. изучили влияние метилпред- низолона и вазоактивных препаратов на эпи- физиальные артерии головки бедренной кости. Показано, что при параллельном использовании гормонов и сосудистых препаратов повышается уровень эндотелина-1 и снижается концентрация брадикинина по сравнению с группой контроля (без гормонов). Так как эндотелин-1 является вазокон- стриктором, а брадикинин - вазодилататором, ав- торы сделали правомочный вывод: метилпредни- золон в сочетании с вазоактивными препаратами приводит к вазоконстрикции [22]. Данное исследо- вание подтверждает гипотезу о том, что патогенез стероидиндуцированного НО головки бедренной кости связан с нарушением ее кровоснабжения. Ишемия и связанная с ней реперфузия головки бедренной кости также вносят вклад в патогенез НО. Следуя данной гипотезе, W. Drescher и соавт. оценили влияние кратковременного лечения сте- роидными гормонами в высоких дозах на реперфу- зию головки бедра после смоделированной ишемии у свиней [23]. Установлено, что на уровень репер- фузии в кости после ишемии метилпредпизолон влияния не оказывал в отличие от контрольной группы. Несмотря на это, базальный уровень кро- воснабжения головки бедра был значительно ниже у свиней, получавших метилпредпизолон. «Критические» дозы и длительность воздей- ствия кортикостероидов, необходимые для раз- вития остеонекроза, на сегодняшний день окон- чательно не установлены. Вероятно, наибольшее значение имеет сывороточная концентрация кор- тикостероидов, а не суммарная доза и продолжи- тельность терапии. Установлена взаимосвязь раз- вития НО бедренной кости с суммарной суточной дозой кортикостероидов [24]. В большинстве слу- чаев заболевание развивается при приеме высо- ких доз гормонов в течение 1 месяца и более; зна- чительно реже НО бедренной кости возникает при кратковременных (менее месяца) курсах гормо- нальной терапии. Изменения бедренной кости по данным МРТ тазобедренного сустава выявляются уже по прошествии 3 мес после начала высокодози- рованной терапии кортикостероидами [25]. Эти из- менения предшествуют клинической картине НО. M. Zaidi и соавт. предположили, что адрено- кортикотропный гормон (АКТГ) может противо- действовать влиянию метилпредпизолона, при- водящего к некрозу головки бедренной кости [26]. В предварительном исследовании установлено, что при активации АКТГ-рецепторов на остеобластах усиливается их пролиферация [27]. На in vivo мо- дели остеонекроза головки бедра (кролики) изучен эффект применения АКТГ на фоне лечения пред- низолоном (depomedrol). Тяжесть остеонекроза у кроликов, получавших АКТГ, значительно сни- зилась по сравнению с контрольной группой (без АКТГ). Несмотря на отсутствие статистически зна- чимых различий, при применении АКТГ плотность костной ткани была более высокой. Полученные данные обосновывают целесообразность проведе- ния исследований с целью выявления факторов, способных нивелировать неблагоприятное влияние кортикостероидов на структуру костной ткани. Алкогольиндуцированный остенекроз. K. Ma- tsuo и соавт. еще в 1988 г. было доказано увеличе- ние риска НО головки бедренной кости у людей, по- требляющих более 400 мл алкоголя в неделю [28]. Исследования in vitro (стромальные клетки кост- ного мозга мышей и кроликов) продемонстрирова- ли, что алкоголь дозозависимо индуцирует диффе- ренциацию плюрипотентных клеток в адипоциты [29]. Алкогользависимое повышение уровня три- глицеридов и холестерола в сыворотке приводит к жировой инфильтрации печени и костного мозга. В субхондральных зонах головки бедренной кости наблюдалась гипертрофия и пролиферация жи- ровых клеток. Внутриклеточное встраивание три- глицеридов в остеоциты приводило к кариопикнозу (сморщиванию), вследствие чего в основной группе микроскопически наблюдалась картина «пустых» остеоцитных лакун, тогда как в контрольной груп- пе подобных изменений не было ни в одном наблю- дении. В группе животных, получавших алкоголь, выявлялось внутриклеточное отложение липидов, что приводило к гибели остеоцитов. Клетки, пора- женные алкоголем, демонстрировали низкую ак- тивность щелочной фосфатазы и низкую экспрес- сию остеокальцина (наиболее значимый маркер остеогенеза). Подобно кортикостероидам алкоголь усиливает адипогенез и снижает интенсивность остеогенеза. В отличие от стероидов алкоголь, по- ражая клетки, не повышает экспрессию PPAR- гамма (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором - фактор транскрипции), т. е. ал- коголь воздействует на метаболизм жирных кислот иначе, чем стероиды. Y. Wang и соавт., проведя in vitro и in vivo ис- следования, предположили, что пуэрария (травя- нистое растение, изофлавоноид), обладающая ан- тиоксидантным и антитромботическим эффектом, способна предотвратить алкогольиндуцирован- ный остеонекроз [19]. В культуре клеток, подвер- гавшейся воздействию алкоголя в течение 21 дня, при применении пуэрарии снижалась экспрессия гена, запускающего адипогенез. Авторы сделали вывод, что ингибирующий эффект пуэрарии на адипогенез ведет к преимущественной диффе- ренциации клеток костного мозга в остеоциты, а не в адипоциты. В работе [30] исследовались клетки костного мозга 33 пациентов, полученные при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава при алкогольиндуцированном остеонекрозе и при пере- ломах [30]. В мезенхимальных клетках костного мозга, полученных у больных с НО, уровень остео- генной дифференциации был значительно ниже, чем в клетках пациентов с переломами головки и шейки бедра. Y. Chao и соавт. предположили, что на риск развития алкогольиндуцированного остеоне- кроза могут указывать некоторые генетические полиморфизмы [31]. Ряд полиморфизмов энзи- мов, обеспечивающих метаболизм алкоголя, был изучен у пациентов-алкоголиков на предмет вы- явления повышенного риска НО головки бедра, панкреатита и цирроза печени. Установлено, что встречаемость различных аллелей генов ал- когольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы различалиась у алкоголиков, страдавших ука- занными выше заболеваниями, и у относительно здоровых. Следовательно, при алкоголизме риск тяжелых осложнений обусловлен особенностями функционирования ферментов, обеспечивающих метаболизм алкоголя. Тромбофилии и остеонекроз. J. Paul-Jones в 1992 г. впервые предположил, что причиной НО головки бедра являются гиперкоагуляция и внутрисосудистое свертывание крови [32]. Тромбо- тическая окклюзия сосудов микроциркуляторно- го русла может развиваться на фоне врожденной тромбофилии, нарушений фибринолиза и антифос- фолипидного синдрома. Дополнительными небла- гоприятными факторами, способствующими НО, являются внешние воздействия, преморбидные состояния, такие как гиперлипидемия, реакции гиперчувствительности, высвобождение большо- го количества тромбопластина во время беремен- ности, злокачественные опухоли, воспалительные заболевания. Все они могут вносить свой вклад в патогенез НО у индивидуумов с наследственной предрасположенностью к микротромбозам [33, 34]. A. Bjorkman и соавт. [35], проанализировав 63 взрослых больных с остеонекрозом головки бе- дренной кости, установили, что у пациентов с так называемым идиопатическим некрозом значитель- но чаще, чем при стероид- и алкогольиндуцирован- ном НО и у здоровых людей, встречались мутации фактора V Лейдена и гена протромбина 20210А. Это подтверждается и данными C. Zalavras и соавт. [36], выявившими мутацию фактора V Лейдена у 18% больных с НО головки бедренной кости против 4,6% у здоровых людей. Показана также взаимосвязь недостатка проте- ина C и протеина S, ведущего к тромбофилии, с НО головки бедренной кости [37]. L. Jones и соавт. из- учили 45 проб крови больных с НО, у 5 из которых не было ни одного из известных факторов риска остеонекроза. Авторами показано, что у пациен- тов с НО втрое чаще встречались аномалии генов, способствующих антикоагуляции, чем у здоровых людей. При этом у всех 5 больных без установлен- ных факторов риска имели место неблагоприятные сочетания полиморфизмов генов антикоагуляции [6]. W. Chen и соавт. проанализировали анамнез двух семей с аутосомно-доминантным остеонекро- зом головки бедренной кости. Было выявлено нали- чие мутаций генов протеина С, протеина S, PAI-1 в 2q13-q14, 3q11. 1-q11.2 и 7q21.3-q22 сегментах хромосом соответственно [38]. H. Pierre-Jacques и соавт. обнаружили семейный гетерозиготный де- фицит протеина S у больного с мультифокальным остеонекрозом [39]. Серьезную работу в данном направлении про- вели C. Glueck и соавт. [40], подтвердив роль ги- перкоагуляции в развитии НО головки бедра. У 36 пациентов с НО были выявлены неблагоприятные сочетания полиморфизмов генов прокоагулянтно- го звена: повышение активности гена активатора плазминогена (PAI-1), метилентетрагидрофолат- редуктазы (MTHFR), гомоцистеина и др. по сравне- нию с группой контроля . В той же когорте пациен- тов теми же авторами с лечебной целью назначался низкомолекулярный гепарин (эноксапарин). Было показано, что эноксапарин предотвращает про- грессирование остеонекроза у пациентов с ранними стадиями заболевания [41]. J. Chang и соавт. отме- тили, что мутация гена MTHFR повышает риск НО головки бедра в корейской популяции [42]. В итоге на сегодняшний день не вызывает со- мнения, что генетические аномалии и наследствен- ные заболевания, приводящие к активации про- коагулянтного звена гемостаза, ассоциированы с повышенным риском остеонекроза. Другие генетические нарушения и остеонекроз. C. Glueck и соавт. продемонстрировали, что вариант генотипа Т-786С Drosophilanitric - oxidesynthase (dNOS) снижает активность оксида азота - промо- утера ангиогенеза, формирования костной ткани и ингибитора агрегации тромбоцитов. Данный вари- ант генотипа выявлен у 22% больных с идиопатиче- ским остеонекрозом против 5% в группе контроля [7, 43]. Сходные данные получены K. Koo и соавт. [44], которые установили высокую частоту опреде- ленных полиморфизмов гена синтазы оксида азота у пациентов с НО головки бедра. J. Hong и соавт. оценили однонуклеотидные по- лиморфизмы (single nucleotide polymorphism - SNP) трансферрина (Тф), вазоэндотелиального фактора роста С (VEGF-C), стеринового регулятор- ного элемента связывания протеинов (IGFBP3), эн- зима, конвертирующего ангиотензин I (ACE), у 300 здоровых людей и у 450 больных с НО. Показано, что однонуклеотидный полиморфизм R2453839S гена IGFBP3 достоверно ассоциируется с остеонекро- зом, а полиморфизмы гена АСЕ увеличивают риск прогрессирования НО, индуцированного стероида- ми. Удивительно, но оказалось, что полиморфиз- мы рецепторов с доменом, содержащим киназную вставку (KDR), и гена нейропилина-I обусловлива- ют снижение риска НО [45]. В поисках однонукле- отидных полиморфизмов, повышающих риск НО, T. Kim и соавт. исследовали некоторые их сочета- ния в корейской популяции [46]. Авторами было установлено, что неблагоприятными в плане раз- вития/прогрессирования являются полиморфиз- мы генов SREBP-2 [46], 23 рецептора интерлейкина [47], аннексина [48], каталазы [49], вазоэндотели- ального фактора роста [50]. Х. Dai и соавт. показали, что полиморфизмы генов ингибитора тканевого фактора (естественный антикоагулянт) повышают риск развития остеонекроза [51]. Помимо упомя- нутых выше генов развитию остеонекроза могут способствовать полиморфизмы рецептора витами- на D, гена тимидилатсинтазы и коллагена А1, тип II [52]. Не у всех пациентов, длительно принимаю- щих стероиды в высоких дозах, развивается осте- онекроз головки бедренной кости. T. Asano и соавт. объясняют данный феномен различиями в метабо- лизме лекарственной препаратов у разных людей [53, 54]. Авторами было обследовано136 пациен- тов после пересадки почки, которым назначались большие дозы гормонов. Была установлена четкая взаимосвязь между наличием специфических ну- клеотидных полиморфизмов гена, кодирующего транспорт P-гликопротеина, и резистентностью к НО. P-гликопротеин играет значительную роль в адсорбции и расщеплении лекарств. При этом из- вестно, что биодоступность иммуносупрессивных лекарственных препаратов определяется активно- стью P-гликопротеина: если она высока, то клиренс принимаемых кортикостероидов увеличивается, а их уровень в сыворотке крови соответственно сни- жается. Более того, установлено, что у людей с ге- нотипом С3435ТТ (полиморфизм гена, кодирующе- го P-гликопротеин) значительно выше активность P-гликопротеина и значительно ниже частота остеонекроза. Таким образом, авторами доказана генетическая связь между НО, индуцированным кортикостероидами, и генотипом С3435ТТ. W. He и K. Li установлено, что полиморфизм гена АВСВ1, модулирующего внутриклеточный захват глюкокортикоидов, возможно, ассоцииро- ван со стероидиндуцированным НО [55]. При срав- нении пациентов с длительным приемом кортико- стероидов и контрольной группы авторы выявили взаимосвязь между однонуклеотидным полимор- физмом G2677T/A и развитием стероидиндуциро- ванного НО. Таким образом, проведенные в последние де- сятилетия фундаментальные генетические иссле- дования позволяют с уверенностью говорить, что в основе патогенеза остеонекроза головки бедрен- ной кости лежат полиморфизмы генов ферментов метаболизма стероидов и алкоголя, а также генов, обеспечивающих коагуляционный каскад; изучены некоторые аспекты нарушений ангиогенеза, мета- болизма, воспалительного ответа при остеонекрозе. В то же время следует признать, что точный па- тогенез НО не до конца понятен, в связи с чем за- труднен поиск мер эффективной профилактики и/ или лекарственной терапии данного заболевания. К сожалению, на сегодняшний день в основном с эффектом применяются хирургические методы лечения: разгружающая остеотомия, васкуляризо- ванные костные аутотрансплантаты, эндопротези- рование тазобедренного сустава [8, 56, 57]. В то же время многообещающими в плане профилактики и лечения НО являются выявленные эффекты статинов и низкомолекулярных гепаринов.

About the authors

M. A Panin

Russian University of Peoples’ Friendship

Email: panin-mihail@yandex.ru
cand. med. sci., chair of traumatology and orthopaedics, RUDN University Moscow, Russia

N. V Zagorodniy

Russian University of Peoples’ Friendship

Moscow, Russia

N. N Karchebnyi

Moscow City Clinical Hospital # 17

Moscow, Russia

I. A Sadkov

Russian University of Peoples’ Friendship

Moscow, Russia

A. S Petrosyan

Moscow City Clinical Hospital # 17

Moscow, Russia

A. R Zakirova

Russian University of Peoples’ Friendship

Moscow, Russia

References

Supplementary files