Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (клиническое наблюдение с кратким обзором литературы)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) — крайне редкое орфанное генетически обусловленное заболевание опорно-двигательного аппарата, характеризующееся прогредиентным развитием гетеротопических оссификатов в области мышц, фасций и сухожилий, а также врождёнными и формирующимися в течение жизни деформациями скелета, которое приводит к тяжёлой инвалидности и сокращению продолжительности жизни.

Болезнь встречается с частотой менее одного случая на 1 млн населения, не зависящей от пола или расовой принадлежности, возникает чаще спорадически и характеризуется аутосомно-доминантным наследованием [1, 2]. В основе заболевания лежат мутации гена рецептора активина А 1-го типа (ACVR1). Первые описания случаев заболевания в литературе относятся к 1692 (J. Patin) и 1740 гг. (J. Freke) [цит. по 1, 3]. Современное название сформировалось благодаря работам Bauer и Bode в 1940 г., McKusick в 1960 г. [цит. по 1].

В неонатальном периоде в абсолютном большинстве случаев обнаруживается деформация первых пальцев стоп, обычно характеризующаяся их клинодактилией и укорочением, а также поражением первых плюснефаланговых суставов, что является высокопатогномоничным признаком [4].

Второй высокопатогномоничный клинический признак заболевания — возникающие с раннего возраста эпизоды формирования в мягких тканях воспалительных инфильтратов, проявляющихся болезненностью и отёком, частота которых значительно варьирует не только между разными пациентами, но и у одного индивида. Провоцирующими факторами являются перенапряжение или перерастяжение мышц и сухожилий, травмы, внутримышечные инъекции, вирусные инфекции, живые вакцины. Однако отмечено, что в значительном числе случаев установить провоцирующий фактор не удаётся [5, 6].

В течение нескольких месяцев на месте инфильтрата по ходу мышц формируются гетеротопические оссификаты, в итоге приводящие к контрактурам и деформациям скелета. Развитие оссификатов не затрагивает диафрагму, мышцы языка, глазного яблока, сердечную и гладкие мышцы. В начале развития заболевания превалируют поражения осевого скелета, в последующем оссификаты развиваются и на конечностях. Вовлечение паравертебральной зоны приводит к деформациям позвоночника и ограничению движений в нём, нарушению баланса. Оссификация мышц грудной клетки сопровождается развитием синдрома торакальной недостаточности, мышц шеи и подчелюстной области — ограничением движений нижней челюсти, что в итоге обусловливает развитие угрожающих жизни пациента состояний. Множественные контрактуры резко ограничивают функциональные возможности больного, приковывают его к инвалидной коляске, лишают возможности самообслуживания [6–8].

Помимо описанных выше симптомов, заболевание сопровождается в той или иной степени выраженными дополнительными клиническими проявлениями.

В неонатальном периоде могут развиваться плотные инфильтраты свода черепа, впоследствии регрессирующие. С возрастом часто выявляются изменение конфигурации тел шейных позвонков и утолщение их задних элементов, анкилозы межпозвонковых и рёберно-позвонковых суставов в шейном и грудном отделах, мальформация темпоромандибулярных суставов, остеохондромы проксимальных отделов большеберцовых костей, нарушение костной структуры метафизов области коленного сустава, деформации тазобедренного сустава и шеек бедренных костей, синостозы костей различных отделов скелета; часто отмечаются синовиальный хондроматоз, разреженность волос и бровей вплоть до алопеции, кондуктивные нарушения слуха, глаукома, повышен риск развития нефролитиаза, при МРТ головного мозга обнаруживаются деформация моста, очаги демиелинизации. Деформации скелета приводят к раннему развитию дегенеративно-дистрофических изменений суставов [9–12].

Возможности общепринятой лекарственной терапии пациентов с ПОФ на сегодня заключаются в симптоматическом назначении нестероидных противовоспалительных препаратов, а при травмах и остром развитии инфильтратов — коротких курсов глюкокортикоидов в высоких дозах. Попытки хирургического удаления гетеротопических оссификатов заканчиваются обратным эффектом — развитием на их месте новых, ещё более массивных [6].

Медиана продолжительности жизни, по разным данным, составляет от 40 до 56 лет. Смерть наступает чаще всего от осложнений, вызванных синдромом торакальной недостаточности (нарушения дыхательной функции, сердечно-сосудистых расстройств), нередко — вследствие невозможности полноценного приёма пищи [13–15].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Нами наблюдался пациент с ПОФ в возрасте 29 лет с жалобами на множественные деформации скелета, резкое ограничение движений в позвоночнике и крупных суставах, нарушение походки, потерю возможности самообслуживания, необходимость в постоянной посторонней помощи.

Из представленной медицинской документации известно, что в возрасте 1 года и 3 месяцев у него впервые появилось уплотнение в области правой лопатки, имели место проявления воспаления — отёк, повышение местной и общей температуры тела. Впоследствии в области всей спины периодически возникали аналогичные инфильтраты, превращавшиеся в образования костной плотности. В дальнейшем отмечалось прогрессирующее развитие оссификатов в области туловища, ограничение движений в шейном отделе позвоночника. К 6–8-летнему возрасту деформации скелета усилились, появились костные разрастания в области локтевых cуставов, плеч, стали нарастать контрактуры.

При обследовании в 11-летнем возрасте на рентгенограммах и томограммах обнаружены синостоз 2–5- го шейных позвонков, деформации их тел, сколиоз, множественные гетеротопические оссификаты в области позвоночника, локтевых и плечевых суставов, выраженное ограничение движений в позвоночнике и крупных суставах рук. По описанию рентгенограмм стоп, основные фаланги первых пальцев синостозированы с первыми плюсневыми костями, первые пальцы укорочены и вальгизированы. На рентгенограммах кистей определялись укорочение и расширение первых пястных костей. Выявлены гетеротопические оссификаты при рентгенографии костей таза. Жизненная ёмкость лёгких составляла 56%, полная жизненная ёмкость — 75%. По результатам клинического и лучевых методов исследования у пациента была впервые диагностирована прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия. Проведено генетическое обследование, подтвердившее диагноз, — выявлена мутация ACVR1 c.617G>A;p.R206H.

При осмотре больной ходит с большим трудом, походка скованная. Определяется ригидная многоплоскостная деформация позвоночника с нарушением сагиттального и фронтального баланса, резким ограничением движений. Пальпируются множественные образования туловища, верхних и нижних конечностей костной плотности. Движения нижней челюсти ограничены — рот открывает до 12 мм. Имеют место выраженные сгибательные контрактуры локтевых суставов, комбинированные контрактуры плечевых, лучезапястных, тазобедренных и коленных суставов.

На контрольных рентгенограммах выявляются множественные гетеротопические оссификаты осевого и периферического скелета, подчелюстной области, многоплоскостная деформация позвоночника (рис. 1–3). Особенностью синостоза 2–5-го шейных позвонков у этого пациента явилось выявленное на КТ слияние не только их задних элементов, но и тел между собой (рис. 4, 5). Одно из частых проявлений заболевания, синовиальный хондроматоз, обнаружен при исследовании тазобедренных суставов (рис. 6). Наряду с внутрисуставными хондромными телами гетеротопические оссификаты в области тазобедренных суставов полностью блокировали движения в этом отделе скелета и резко затрудняли ходьбу (рис. 7, 8).

 

Рис. 1. Рентгенограмма локтевого сустава: массивный гетеротопический оссификат плеча и предплечья, вызвавший контрактуру локтевого сустава.

Fig. 1. Radiograph of the elbow joint: massive heterotopic ossification of the shoulder and forearm causing contracture of the elbow joint.

 

Рис. 2. Рентгенограмма плечевого сустава: гетеротопический оссификат, исходящий из плечевой кости и ограничивающий движения в плечевом суставе.

Fig. 2. Radiograph of the shoulder joint: heterotopic ossificatum emanating from the humerus and restricting movement in the shoulder joint.

 

Рис. 3. Рентгенограмма грудной клетки: многоплоскостная фиксированная деформация позвоночника, множественные гетеротопические оссификаты грудной стенки и паравертебральной области, деформация грудной клетки.

Fig. 3. Chest radiograph: multiplanar fixed deformity of the spine, multiple heterotopic ossifications of the chest and paravertebral region, thoracic deformity.

 

Рис. 4. КТ шейного отдела позвоночника, сагиттальная проекция: синостоз тел и задних элементов С2-С5 позвонков, гетеротопические оссификаты мышц шеи.

Fig. 4. CT scan of the cervical spine, sagittal view: synostosis of the bodies and posterior elements of the C2-C5 vertebrae, heterotopic ossifications of the neck muscles.

 

Рис. 5. Трёхмерная реконструкция КТ шейного отдела позвоночника, вид спереди: синостоз тел С2-С5 позвонков.

Fig. 5. Three-dimensional CT reconstruction of the cervical spine, anterior view: synostosis of the C2-C5 vertebrae.

 

Рис. 6. Рентгенограмма тазобедренных суставов: определяются выраженный синовиальный хондроматоз обоих тазобедренных суставов, гетеротопические оссификаты в области таза и тазобедренных суставов.

Fig. 6. Radiography of hip joints: marked synovial chondromatosis of both hip joints, heterotopic ossificates in the pelvis and hip joints.

 

Рис. 7. Трёхмерная реконструкция КТ тазобедренных суставов, вид спереди: выраженный синовиальный хондроматоз.

Fig. 7. Three-dimensional CT reconstruction of the hip joints, anterior view: marked synovial chondromatosis.

 

Рис. 8. Трёхмерная реконструкция КТ тазобедренных суставов, вид сзади: определяется оссификат, вызывающий синостоз между крестцом и проксимальным отделом бедренной кости.

Fig. 8. Three-dimensional CT reconstruction of the hip joints, posterior view: ossificatum is identified causing synostosis between the sacrum and the proximal femur.

 

При обследовании в биохимических анализах обнаружены умеренно повышенные уровни маркеров остеорезорбции и костеобразования: β-кросслапса и P1NP крови, дезоксипиридинолина мочи, что косвенно свидетельствовало об активно протекающем процессе гетеротопической оссификации.

Следует отметить, что попыток проведения патогенетически обоснованной фармакотерапии на протяжении жизни у пациента не было, а осуществляемые уход за ним и профилактика осложнений не могли препятствовать прогредиентному развитию новых оссификатов, ухудшению функционального состояния и способности к самообслуживанию. К сожалению, получить сведения о последующем течении заболевания и методах лечения этого пациента нам не удалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Аспекты этиопатогенеза

В развитии тканей и органов, поддержании тканевого гомеостаза, воспалительной реакции, клеточной пролиферации и апоптозе важная роль отводится мультифункциональному цитокину гликопротеину активину А, который относится к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Рецептор ACVR1 участвует в передаче сигнала костных морфогенетических протеинов, поэтому патогенетически задействован в процессе эктопического хондрогенеза и эндохондрального окостенения. Типичная форма ПОФ характеризуется точечной гетерозиготной мутацией Arg206His (происходит замена гуанина на аденин в 617-м положении) в 6-м экзоне гена, что приводит к изменению кодируемой консервативным 206-м кодоном аминокислоты аргинина на гистидин. Выявленные в последние годы приблизительно у 3% пациентов другие мутации этого гена характеризовались атипичными клиническими проявлениями — стёртыми либо более резко выраженными по сравнению с обычным течением [1, 16].

Мутация гена рецептора ACVR1 при ПОФ приводит к потере способности отвечать на блокирующий эффект активина А и даже, наоборот, способствует активации базовой активности при отсутствии стимулирующего влияния и усиленному положительному ответу на факторы, возникающие в случаях воспалительной, иммунной реакций и тканевой гипоксии в мягких тканях скелета [17, 18].

Более того, генетический дефект ACVR1 обусловливает повышенную секрецию моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, выявляемых, в том числе, в сыворотке крови, что способствует развитию гипертрофированной воспалительной реакции, усугубляемой тканевой гипоксией, в ответ на травмирующие и иммунные воздействия. Морфологическое исследование воспалительных инфильтратов у пациентов с ПОФ обнаруживает большое количество макрофагов, лимфоцитов, в периваскулярных пространствах — тучных клеток [19–22].

Катаболическая фаза на раннем этапе развития инфильтрата сопровождается гибелью тканевых структур в патологическом очаге. Последующий анаболический этап заключается в ангиогенезе, пролиферации фибро-адипогенных клеток-предшественников в мышечной и соединительной тканях и дальнейшем их развитии по пути эндохондрального окостенения [23]. В анализах крови пациентов в период от 3 недель до 3 месяцев от возникновения воспалительного инфильтрата в случае формирования гетеротопического оссификата отмечается повышенный уровень маркера хондрогенеза — чувствительного к ретиноевой кислоте хрящевого протеина (CD-RAP), уровень которого снижается к 6 месяцам [24].

Эксперименты на клеточных культурах с характерной для ПОФ мутацией выявили резкую активацию метаболических путей механотрансдукции, что дополнительно стимулирует развитие клеток-предшественников по остеогенному пути и ограничивает тормозящее влияние мягкотканного микроокружения на гетеротопический рост [25].

Хрящевая матрица оссификата в течение нескольких месяцев постепенно приобретает строение обычной кости, замещающей поражённые отделы мышц.

Диагностика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Появление инфильтратов при столь редко встречающемся заболевании обычно заставляет врачей предположить воспалительный или опухолевый процесс, однако патогномоничные симптомы — характерная деформация стопы и (на более поздних сроках) множественные гетеротопические оссификаты — дают возможность избежать ошибок в процессе диагностики. Проведение биопсии обосновано только после полноценного неинвазивного обследования, не позволяющего исключить опухоль, поскольку травматизация инфильтрата при ПОФ сопровождается существенным увеличением размеров формирующегося гетеротопического оссификата [6, 26].

Для объективной визуализации и проведения дифференциальной диагностики при развитии инфильтрата может использоваться такой доступный метод, как ультрасонография, однако ввиду его ограничений при исследовании костных структур и глубоко расположенных тканей большей чувствительностью и точностью обладает МРТ.

МРТ, помимо своей дифференциально-диагностической значимости, помогает более тонко оценить выраженность и границы отёка тканей в начальный период формирования инфильтрата, хотя и не позволяет достоверно прогнозировать процесс последующего формирования гетеротопического оссификата при ПОФ [26, 27].

Локализовать гетеротопические оссификаты, определить их объём и динамику развития с течением времени позволяет низкодозная КТ [26, 28].

Однако наиболее чувствительным и точным методом как раннего выявления гетеротопических оссификатов при ПОФ, так и определения его дальнейшего прогрессирования является [18F-NaF] ПЭТ-КТ, которая позволяет визуализировать формирующиеся оссификаты на самой ранней стадии за счёт высокой тропности иона F к гидроксиапатиту [29, 30].

Клиническая классификация прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Для объективной оценки тяжести функциональных нарушений у пациентов в настоящее время разработана подробная клиническая классификация ПОФ. Она учитывает локализацию и распространённость оссификатов, вовлечённость грудной клетки, способность к самообслуживанию и передвижению, наличие осложнений, а также разработанную для ПОФ кумулятивную шкалу поражения суставов CAJIS и включает пять стадий [31, 32].

Лечение пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства являются ярко выраженным травмирующим воздействием, запускающим патологическую цепь событий, ведущих к формированию гетеротопических оссификатов при ПОФ. Попытки хирургического лечения у пациентов с этим заболеванием сопровождаются формированием новых, зачастую ещё более массивных гетеротопических оссификатов и в абсолютном большинстве случаев приводят к утяжелению клинических проявлений [6, 33].

Показания к плановым хирургическим вмешательствам у этих пациентов резко сужены, проводимые же экстренно или по жизненным показаниям должны выполняться минимально травматичными способами. Проведение анестезиологического пособия на фоне выраженных ограничений подвижности нижней челюсти и шейного отдела позвоночника вызывает большие трудности, а катетеризация глубоких вен и артерий может сопровождаться последующей гетеротопической оссификацией. В связи с этим оперативные вмешательства при ПОФ должны выполняться только с привлечением анестезиолога, имеющего опыт в оказании помощи данной группе пациентов [6].

Фармакотерапия

На сегодня общепринятой этиопатогенетически обоснованной терапии пациентов с ПОФ не разработано. Согласно имеющимся международным клиническим руководствам, рекомендуется симптоматическое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (предпочтение отдаётся селективным ингибиторам циклооксигеназы 2-го типа), миорелаксантов при возникновении болезненных воспалительных инфильтратов, а также для купирования болевого синдрома, вызванного вторичным дегенеративно-дистрофическим поражением суставов и деформациями скелета [6].

С учётом ведущего значения воспалительных проявлений для формирования оссификатов в самом начале их развития, а также при значимом травматическом воздействии (включая хирургические вмешательства) рекомендуются короткие 3–4-дневные курсы глюкокортикоидов в больших дозах. Клинический эффект заключается в снижении выраженности инфильтративных изменений, уменьшении болевого синдрома, но частый или длительный приём глюкокортикоидов сопровождается развитием серьёзных побочных действий [6].

Реабилитация и уход

В связи с формирующимися деформациями скелета, контрактурами суставов, нарушением баланса тела важную роль играют наблюдение и регулярно оказываемая помощь со стороны реабилитолога. Щадящая лечебная физкультура, трудотерапия позволяют улучшить функциональный статус пациентов. Для компенсации ограниченной жизненной ёмкости лёгких, задействовании в дыхательной функции диафрагмы проводится дыхательная гимнастика, рекомендуются использование стимулирующего спирометра и регулярное пение [6].

Ограничение подвижности нижней челюсти приводит к трудностям при осуществлении гигиенических процедур, оказании стоматологической помощи, последняя также должна осуществляться специалистом, знакомым с ПОФ [6].

Располагающиеся поверхностно оссификаты могут приводить к развитию пролежней и последующих тяжёлых гнойных осложнений [33]. Профилактикой служат использование противопролежневых матрасов, помощь со стороны ухаживающего персонала для своевременного регулярного переворачивания пациента [6].

Перспективы лечения пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией

Статистически значимая оценка эффективности использования тех или иных лекарственных препаратов в предыдущие годы была затруднена малой выборкой из-за крайней редкости заболевания. Спорадические сообщения касались случаев применения бисфосфонатов, пересадки костного мозга, химиотерапевтического воздействия и лучевой терапии, однако положительный результат этих методов либо отсутствовал, либо не мог быть оценён достоверно, а реальные либо потенциальные серьёзные побочные эффекты часто препятствовали их использованию при ПОФ [6].

Однако изучение этиопатогенеза ПОФ, проводимое в последние годы, позволяет рассмотреть ряд мишеней для эффективного воздействия на ключевые процессы, приводящие к развитию гетеротопических оссификатов. Прежде всего это касается применения в терапии больных ПОФ таргетных лекарственных препаратов, которые способны целенаправленно влиять на критически важные начальные точки патогенетического процесса заболевания, повышая эффективность лечения.

Блокирование янус-киназ, как показали исследования, приводит к нарушению передачи метаболического сигнала целым рядом интерлейкинов и интерферонов, что обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект, отмеченный ранее при ревматоидном артрите [34]. Так, в ретроспективном наблюдательном исследовании И.П. Никишиной с соавт. проведена оценка возможностей таргетной терапии высокоселективным ингибитором янус-киназ, иммунодепрессантом тофацитинибом, при ПОФ. Препарат применён у 13 пациентов с ПОФ в возрасте от 2,2 до 19,6 года. При длительности лечения до 24 месяцев на его фоне отмечено значимое резкое уменьшение медианы развития воспалительных инфильтратов — с 10 (от 2 до 14) до 0 (от 0 до 4) в среднем за год. В четырёх исследованных случаях из пяти отмечено снижение уровня IL1RA сыворотки крови в ходе терапии. Функция суставов по шкале CAJIS за период наблюдения незначительно ухудшилась лишь у одного пациента, у четверых (31%) увеличился объём движений. Существенных побочных эффектов препарата не выявлено, более того, применение тофацитиниба позволило полностью отказаться от использования глюкокортикоидов и значительно сократить приём нестероидных противовоспалительных средств [35].

Назначение антагонистов интерлейкина-1 канакинумаба и анакинры в описании единичного клинического случая R. Haviv с соавт. привело к существенному снижению активности заболевания у пациента детского возраста. Кроме того, авторы обнаружили, что формирование воспалительных инфильтратов сопровождалось значительным ростом содержания интерлейкина 1-β в плазме крови и его нормализацией в ходе терапии, что может свидетельствовать о потенциале применения этого показателя в качестве маркера активности заболевания [36].

Длительно используемый в лечении ряда заболеваний ингибитор тирозинкиназы иматиниб, обладающий комбинированной противовоспалительной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью, применён в работе, включившей 7 больных ПОФ детского возраста с активным течением, не поддающимся высоким дозам глюкокортикоидов. Назначение препарата в стандартной дозировке в сроки до 32 месяцев, по данным авторов, привело к существенному уменьшению выраженности и снижению частоты возникновения воспалительных инфильтратов [37].

Известный иммуносупрессор рапамицин в экспериментах приводил к ограничению роста гетеротопических оссификатов различного генеза. При исследовании на хрящеобразующих клеточных линиях с мутацией ACVR1, характерной для ПОФ, были подобраны низкомолекулярные ингибиторы сигнального модулятора mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), подавляющие образование гетеротопических оссификатов на мышиных моделях ПОФ [38].

К сожалению, оценка влияния самого рапамицина на течение ПОФ в клинических условиях у двоих пациентов детского возраста в работе F.S. Kaplan с соавт. не дала однозначного результата. Для подбора оптимальной дозировки и режимов использования препарата, оценки его эффективности требуется проведение клинических испытаний [39].

Проведённые работы по применению иммуносупрессивной терапии свидетельствуют о возможности купирования или смягчения клинических проявлений воспалительных инфильтратов у больных ПОФ за счёт воздействия на самый ранний этап формирования гетеротопических оссификатов. Однако достоверная количественная оценка влияния лечения этой группой препаратов на формируемый объём оссификатов, улучшение качества и продолжительность жизни больных требует дальнейших исследований.

Изучаются возможности патогенетического воздействия и на более поздний этап хондрогенеза при развитии гетеротопического оссификата.

Известно, что активация гамма-рецепторов ретиноевой кислоты приводит к блокированию ранних и поздних стадий хондрогенеза, тормозя процесс гетеротопической оссификации [40, 41]. В связи с этим их селективный агонист паловаротен был исследован на мышиной модели ПОФ. Препарат в значительной степени ограничивал развитие гетеротопических оссификатов на фоне воспалительной инфильтрации мышц, а при назначении в неонатальном периоде также уменьшал развитие деформаций скелета [41, 42].

Проводимые клинические испытания препарата у пациентов с ПОФ с оценкой влияния на отёк мягких тканей и развитие оссификатов по данным КТ и МРТ подтверждали его эффективность и хорошую переносимость [43]. Комбинация паловаротена с глюкокортикоидами в другом исследовании обладала синергетическим эффектом, свидетельствуя о перспективности комбинированной терапии при ПОФ [44].

К настоящему времени паловаротен получил официальное разрешение на применение при ПОФ в некоторых странах [45].

В аналитической статье F.S. Kaplan с соавт. рассматривается ряд новых, не только возможных патогенетически, но и этиологически обоснованных областей приложения терапии: блокирование активности мутантного гена за счёт ингибиторов сигнальной трансдукции, блокирующая аллель-специфичная рибонуклеиновая кислота, блокирующие моноклональные антитела к мутантному рецептору, блокирующие мутантный рецептор лиганды, блокирующие моноклональные антитела к активину А, подавление активности мастоцитов и макрофагов, подавление активности клеток-предшественников, формирующих оссификаты, таргетное подавление активности индуцируемого гипоксией фактора-1α [46].

Обнаружение мутации гена ACVR1 позволило точно смоделировать заболевание благодаря созданию линий мутантных животных, что расширило возможности для изучения патогенеза ПОФ, поиска эффективных методов диагностики и лечения [47–49].

В 2010-е годы активизировались исследования, посвящённые применению вирусных векторов при моногенных заболеваниях и опухолях [50]. Полученные результаты позволили с оптимизмом смотреть на клиническое использование этого метода в будущем и у больных ПОФ [51]. Так, парентеральное введение тропных к мышечной и костной ткани аденоассоциированных вирусных векторов со здоровым рекомбинантным геном на мышиной модели ПОФ служило профилактикой развития гетеротопических оссификатов, вызванных травматическим воздействием [48].

В эксперименте моноклональные антитела к активину А на мышиной модели ПОФ блокировали развитие гетеротопических оссификатов, что свидетельствует о перспективности развития этого варианта терапии [52]. В клинических условиях препарат моноклональных антител к активину А гаретосмаб уменьшал выраженность и число случаев воспалительной инфильтрации у больных ПОФ, а обследование методом ПЭТ-КТ с 18F-NaF подтверждает торможение процесса формирования гетеротопических оссификатов на фоне лечения [53].

Экспериментальное исследование низкомолекулярного ингибитора протеинкиназ саракатиниба на модели ПОФ в терапевтических дозировках показало блокирование мутантного гена ACVR1 на фоне воздействия активина А и прекращение формирования гетеротопических оссификатов, вызванных повреждением мышцы; препарат не оказывал отрицательного влияния на рост экспериментальных животных и набор ими веса. В настоящее время саракатиниб также рассматривается как перспективный препарат для лечения пациентов с ПОФ, требующий проведения клинических испытаний [54, 55].

В последние годы ряд лекарственных препаратов, имеющих патогенетически обоснованный механизм действия, проходит клинические испытания 1–3-й стадий, что свидетельствует о скором расширении терапевтического арсенала врачей, осуществляющих лечение пациентов с ПОФ.

В клинических условиях опробовано проведение экстренных ортопедических оперативных вмешательств под прикрытием патогенетической лекарственной терапии паловаротеном и глюкокортикоидами. Несмотря на доказанную эффективность паловаротена в плане снижения активности гетеротопического костеообразования, фармакологическое воздействие не позволило полностью избежать формирования гетеротопических оссификатов в области операций, что, по мнению авторов, пока ограничивает показания к хирургическому лечению и свидетельствует о необходимости выбора наиболее щадящих его методик у пациентов с ПОФ [56].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия — генетически обусловленное орфанное медленно и неуклонно прогрессирующее заболевание, поражающее опорно-двигательный аппарат, приводящее пациентов к тяжёлым функциональным расстройствам, глубокой инвалидности и существенно ограничивающее продолжительность их жизни. Несмотря на возникновение клинических проявлений в детстве, ранняя диагностика в большинстве случаев затруднена, а неправильно проводимые лечебные мероприятия нередко приводят к прогрессированию заболевания и возникновению осложнений.

Выявление причины заболевания — генетического дефекта ACVR1 и изучение патогенеза ПОФ стали основой для осуществляемой в настоящее время разработки целого ряда потенциально эффективных лекарственных препаратов, способных затормозить развитие болезни и улучшить качество жизни больных.

Важным фактором успеха является переход от рассмотрения отдельных клинических случаев к многоцентровым исследованиям, позволяющим охватить сотни пациентов и использовать возможности доказательной медицины. Создание международных сообществ врачей и пациентов с орфанными заболеваниями, такими как ПОФ, — ещё один способ сконцентрировать научные усилия и повысить осведомлённость как медицинских работников, так и больных, улучшить результаты лечения и добиться большей социальной адаптации.

Кроме того, полученные при исследовании редких генетических заболеваний знания не являются самоцелью. Изучение их этиологии и патогенеза позволяет понять механизмы развития других, более распространённых болезней, помогает создавать более совершенные исследовательские технологии, разрабатывать принципиально новые терапевтические подходы для этиопатогенетически обоснованного лечения и обладает значительным мультипликативным эффектом, влияющим на медико-социальную сферу общества.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию его медицинских данных.

ADDITIONAL INFO

Autor contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. The authors state that there is no external funding when conducting the research and preparing the publication.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Consent for publication. The patient gave his written consent for publication of his medical data.

Об авторах

Александр Фёдорович Колондаев

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова

Email: osteopathology6@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4216-8800
SPIN-код: 4020-1743

канд. мед. наук

Россия, 127299, Москва, ул. Приорова, 10

Светлана Семёновна Родионова

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова

Автор, ответственный за переписку.
Email: rod06@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2726-8758
SPIN-код: 3529-8052

д-р мед. наук, профессор

Россия, 127299, Москва, ул. Приорова, 10

Список литературы

Дополнительные файлы