TYPES OF CLINICAL COURSE OF NEUROLOGICAL FORMS AT HEPATOLENTICULAR DEGENERATION

Full Text

Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) - болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма меди, приводящее к ее накоплению в различных органах и тканях. Среди всей наследственной патологии оно занимает особое место. Это связано с тем, что, оказавшись в числе наследственных болезней, для которых разработана эффективная патогенетическая терапия, ГЛД не имеет четких критериев диагностики на ранних этапах развития и отличается непредсказуемостью течения в дальнейшем. Трудности своевременной диагностики зависят не только от необычайного разнообразия ее клинических проявлений, но и от отсутствия единой системы оценки показателей методов обследования [3, 5].Открытие гена АТР7В и обнаружение частоты его гетерозиготного носительства с широким спектром мутаций с одной стороны разрешило уточнить природу многообразия клинических проявлений ГЛД, с другой - указало на невозможность использовать ДНК-анализ в качестве основного критерия диагностики заболевания [11, 12, 16, 17]. За последние десятилетия интерес к изучению всех аспектов ГЛД усилился [1-5, 9]. В 2004 г. был основан Европейский комитет по проблеме ГЛД. Главной проблемой его исследований стало уточнение критериев ранней диагностики и неблагоприятного прогноза этого заболевания в различных территориальных зонах. В нашей стране в 2013 г. Национальным Советом экспертов по редким болезням был разработан Проект рекомендаций по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова («Проект МЗ РФ» от 05.12.2013) [8]. С целью формирования единого подхода к оценке тяжести клинических проявлений ГЛД, в нем было рекомендовано использовать балльную шкалу Гольдштейна в модификации В.В. Полищука [7]. Это стало основой создания единой системы отбора критериев диагностики ГЛД у больных, проживающих в различных регионах страны. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей течения неврологических форм ГЛД для определения критериев ее неблагоприятного прогноза. В статье представлены данные обследования 47 пациентов с неврологическими формами ГЛД, находившихся на лечении в лечебных учреждениях Приморского края и под наблюдением с 2011 по 2015 г. Критериями включения больных в исследование являлись клинические проявления ГЛД, наличие кольца Кайзера-Флейшера (КФ) при офтальмологическом исследовании, показатели лабораторных методов обследования: низкий уровень сывороточного церулоплазмина (меньше 170 мг/л), увеличение экскреции меди с мочой (более 1,26 мг/л) и визуализация изменений в глубинных структурах головного мозга при МРТ-исследовании. Определение неврологических форм ГЛД проводилось, согласно классификации В.Н. Коновалова [6], с учетом выделения аритмогиперкинетической, экстрапирамидно-корковой, дрожательной и дрожательно-ригидной форм, которые были обозначены как I, II и III группы, соответственно перечисленным формам (в III группу были включены больные с дрожательной и дрожательно-ригидной формами). Оценка тяжести клинических проявлений ГЛД проводилась по шкале Н.П. Гольдштейна в модификации В.В. Полищука [8]. Сумма баллов ниже 10 соответствовала легкой степени, от 11 до 24 баллов - средней, более 25 - тяжелой. Тип течения ГЛД устанавливали на основании прогрессирования клинических проявлений патологии и отрицательной динамики в показателях лабораторных и инструментальных методов обследования. Для лечения использовали d-пеницилламин (купренил) и сульфат цинка, или их совместное применение с учетом индивидуальной реакции пациентов на эти препараты. Для статистики учетных признаков использовались абсолютные значения и процентные взаимоотношения. При сравнении параметрических данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера. Различия между сравниваемыми величинами считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Распределение 47 больных ГЛД по группам позволило выделить среди обследованных три группы: 1-я - 20 пациентов с аритмогиперкинетической, 2-я - 16 больных с экстрапирамидно-корковой, 3-я - 11 пациентов с дрожательной и дрожательно-ригидной формами. Средний возраст больных составил 33,4±6 лет, давность диагностики заболевания колебалась от 4 до 60 лет (в среднем 18 лет). Пациентов женского пола было 19, мужского - 28. Молекулярно-генетическое исследование гена АТР7В позволило установить носительство трех мутаций, наиболее часто выявляемых у пациентов ГЛД в Восточной Европе (Gly1267Arg; His1069Gly; delC340) в 32 наблюдениях (68,08%). В табл. 1 представлены основные показатели обследования пациентов всех групп к началу исследования. Среди обследованных преобладали пациенты в возрасте до 20 лет (51,06%) с давностью диагностики неврологической стадии ГЛД более 5 лет (68,08%). Тяжесть клинических проявлений ГЛД в большинстве случаев (у 24 - 51,06%) соответствовала тяжелой степени, реже (у 18 пациентов - 38,29%) - средней степени и только в 5 (10,6%) наблюдениях - легкой. Частота визуализации на МРТ морфологических дефектов в структурах мозга достигала 91,48% (в 31,9% случаев они отражали сочетание дистрофических изменений в базальных ганглиях с атрофическими в нервной ткани). Частота обнаружения сформированного кольца Кайзера-Флейшера или его фрагментов при офтальмологическом обследовании также составляла 91,48%, в 40,4% случаев наблюдалось его полное формирование. Расстройства психики наблюдались в 82,97% (у 39) случаев, стабильно проявляя себя умеренной степенью в 74,46% (у 29), и достигали степени деменции в 21,2% (у 10). Признаки поражения печени были установлены в 82,9% наблюдений. В 14,89% случаев они носили выраженный характер. Моторные экстрапирамидные дефекты носили выраженный характер у 37 (79%) больных. За 4-летний период наблюдений ухудшение состояния возникло в 25,5% (у 12 пациентов) случаев, среди которых прогрессирование неврологического дефекта и психических расстройств развилось в 21,27% (у 10), летальный исход - в 4,25% (у 2). Стабилизация клинических проявлений наметилась в 48,9% (у 23), регресс патологических симптомов - в 25,5% (у 12). Это позволило выделить два типа течения неврологических форм ГЛД: благоприятный (с регрессом патологических проявлений или их стабилизацией) - в 36 (74,46%) наблюдениях и неблагоприятный (с прогрессированием патологических проявлений или летальным исходом) - в 12 (25,53%). В табл. 2 представлено распределение пациентов с разными типами течения ГЛД по группам, а на рисунках 1, 2, 3, 4 - распределение частоты регистрации основных показателей обследования у больных с разным типом течения патологии. Неблагоприятный тип течения достоверно чаще развивался у больных I и III групп. В III группе он был зарегистрирован в 54,5% случаев, в I - в 20%, во II - только в 12,5%. Различий в числе мужчин и женщин среди больных с разными типами течения выявить не удалось: в случаях с неблагоприятным течением их соотношения составили 58,3% к 41,6%, в наблюдениях с благоприятным течением - 54,28% к 45,7%, соответственно числу мужчин и женщин (рис. 1). Средний возраст больных к периоду диагностики неврологического дефекта составил у пациентов с неблагоприятным течением 54,3 года, в случаях со стабилизацией неврологических проявлений - 27,7 года, у больных с регрессом патологических симптомов - 25 лет. Во всех наблюдениях с развитием неблагоприятного типа течения ГЛД диагностика неврологической стадии, а, следовательно, и лечение запаздывали. Неврологическая стадия в 100% случаев была диагностирована после 21 года (в зрелом возрасте). Патология к этому периоду в 83,3% наблюдений уже соответствовала тяжелой степени, а случаи с задержкой включения в комплекс лечения медьэлиминирующих препаратов, превышающей 20 лет, составили 33,3%. Среди пациентов со стабилизацией неврологического дефекта больных с задержкой лечения, превышающей 20-летний период, зарегистрировано только 4,34%. В случаях с регрессом патологических симптомов таковых не оказалось совсем, и у большинства из них (в 66,6%) начало патогенетической терапии пришлось на первые годы развития неврологического дефекта (рис. 2). Частота развития психических расстройств к периоду диагностики неврологического дефекта также достигала высоких уровней. При стабилизации патологических проявлений в 21,7% (у 5 больных) случаев они проявили себя деменцией, в 69,56% (у 16) носили выраженный характер, и только - в 8,69% (у 2) не отличались стабильностью. У пациентов с регрессом патологических проявлений ГЛД в 58,3% (у 7) наблюдений изменения психики отсутствовали, в 33,3% (у 4) возникали периодически и только в 8,3% (у одного) продуктивная психопатологическая симптоматика опередила другие проявления болезни (рис.3). Среди больных с неблагоприятным типом течения оказалось не только большое число с длительной задержкой назначения патогенетической терапии, но и с нарушением ее приема при своевременном назначении медьэлиминирующих препаратов. В 66% (у 8) случаев нарушались схемы приема и не осуществлялся контроль за их применением, в 33,3% (у 4) - медьэлиминирующие препараты были исключены из комплекса лечебных средств по различным причинам (рис. 4). В случаях с неблагоприятным типом течения ГЛД не только преобладали больные I и III группы, но и те из них, у которых к периоду диагностики неврологической стадии выраженность моторного экстрапирамидного дефекта уже достигала тяжелой степени. У больных I группы тяжелая степень моторного дефекта наблюдалась во всех случаях (100%), в III группе она была зарегистрирована в 36,3% наблюдений, во II, несмотря на развитие неблагоприятного типа течения в 2-х случаях, не оказалось пациентов с тяжелыми проявлениями моторного дефекта. Психические расстройства у больных с неблагоприятным типом течения к периоду диагностики неврологической стадии уже носили выраженный характер. В 10 (83,3%) случаях они были стабильными, в 2 (16,6%) - достигли степени деменции. Среди пациентов с благоприятным типом течения в показателях обследования наблюдались иные соотношения. Неврологическая стадия ГЛД была диагностирована после 20 лет в 31,4% случаев, клинические проявления у большинства (48,57%) соответствовали средней степени тяжести. Нарушение схем приема медьэлиминирующих препаратов и контроля за их применением было зарегистрировано в случаях со стабилизацией неврологических проявлений в 47,8% (у 11), у пациентов с регрессом патологических симптомов - в 25% (у 3). Исключение медьэлиминирующих препаратов из комплекса лечебных средств в наблюдениях со стабилизацией неврологических препаратов - в 21,7% (у 5), среди больных с регрессом патологических симптомов таковых не оказалось. Таким образом, установлено, что неблагоприятный тип течения ГЛД чаще возникает у пациентов с аритмогиперкинетической, дрожательной и дрожательно-ригидной ее формами. Это согласуется с результатами исследований Н.В. Коно- валова (1960), З.А. Заляловой (2003), А.А. Камаловой (2010), Т.С. Четкиной (2011), И.К. Волошина-Гапонова (2014); Н.П. Волошиной (2015) и др. [1-6, 9]. В основном он развивается в случаях с поздней диагностикой ГЛД у пациентов зрелого возраста, которые длительное время лечились по поводу других заболеваний и не получали патогенетической терапии. Уже к периоду диагностики неврологической стадии болезнь отличается тяжестью клинических проявлений и выраженностью моторного дефекта. Такие данные опровергают традиционное мнение о короткой продолжительности жизни больных с ГЛД после ее диагностики, но совпадают с исследованиями P. Ferenci (2007), который, обследуя 1223 больных с ГЛД, выявил в их числе 1053 пациентов в возрастной группе старше 40 лет и отметил, что при диагностике ГЛД позднее начало упускается, а тяжелые длительно протекающие неврологические формы требуют особого внимания, т.к. могут выявляться к зрелому возрасту [12]. Это не противоречит мнению A.B. Talyetal (2007, 2009) о том, что у лиц старших возрастных групп неврологическая патология становится основой выявления ГЛД и поэтому «при диагностике ГЛД после 30 лет на долю неврологических форм приходится 69,1%» [7, 16, 17]. Больные с неблагоприятным типом течения отличаются частотой расстройств психики и высоким процентом их развития в дебюте заболевания, что согласуется с исследованиями V. K. Katyal et al. (2013), N. Gutierrez-Avilaetal (2014) и др. [13, 14]. Возможность развития неврологических форм ГЛД с неблагоприятным течением без признаков поражения печени (в 17,1%) и без сформированного кольца Кайзера-Лейшера (в 8,5%) согласуется с мнением T. Litwinetal. (2013), P. Ferenci (2014), A.B. Talyetal. (2009), объясняющих этот феномен индивидуально обусловленной высокой чувствительностью нервной ткани к медной токсичности, которая при ГЛД определяет возможность первоочередного поражения головного мозга без участия в патологии печени и других органов [10, 11, 15, 17]. Исследования показывают, что предикторами тяжести клинических проявлений неврологических форм ГЛД являются: характер формирования церебрального дефекта, отражающий ту или иную его форму, задержка ее диагностики, тяжесть клинических проявлений патологии к периоду формирования неврологической стадии заболевания, длительность задержки назначения патогенетической терапии и выраженность психических нарушений. При этом факторами риска развития неблагоприятного течения, помимо тяжести клинических проявлений заболевания и выраженности расстройств психики, становятся длительность задержки назначения медьэлиминирующей терапии, откликаемость на нее и нарушение схем проведения. Проведенные исследования подтверждают мнение Н.П. Волошиной (2015) о необходимости создания такого алгоритма диагностики ГЛД, который при учете основных клинико-лабораторных и инструментальных его критериев, будет доступным для использования на ранних этапах обследования больного [2]. Только ранняя диагностика ГЛД обеспечит своевременное назначение медьэлиминирующей терапии, профилактику неблагоприятного течения и прогноза заболевания. Тогда успех в лечении ГЛД и в благоприятном прогнозе будет зависеть от того на сколько удастся внедрить такие алгоритмы в практику здравоохранения.

About the authors

Aleksey V Ovchinnikov

Departmental Clinical Hospital at Vladivostok station joint stock company «Russian rail ways»

Email: vladannamail-primorye-ru2014@yandex.ru
690003, Vladivostok, Verhneportovaya str., 25

Vladimir V Shprakh

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education

Email: irkmapo@irk.ru
664049, Irkutsk, Ubileinii district, 100

References

Supplementary files