SCHIZOPHRENIA AND ALCOHOL ABUSE: THE CLINICAL FEATURES OF THE COMORBIDITY IN THE CONTEXT OF THE CATECHOL-ORTHO-METHYLTRANSFERASE GENE POLYMORPHISM AND THE GENDER

Full Text

Острой проблемой современной психиатрии является вопрос полноценного социального функционирования пациентов. Особый интерес представляют пациенты, страдающие шизофренией. Ухудшение качества жизни такого контингента является тяжелым социально-экономическим бременем. Оценивая данные последних десятилетий, нельзя не отметить существенный рост алкоголизма, наркоманий и токсикоманий среди лиц, страдающих шизофренией [16, 17]. По некоторым данным число таких пациентов доходит до 20% [13]. Описаны различные виды патопластического взаимовлияния шизофрении и алкогольной зависимости [10]. При этом, данные проводимых исследований зачастую носят разнородный и противоречивый характер. Это может быть следствием отсутствия единого понимания патогенеза сочетанной патологии [1, 5, 6, 15]. Одна из основополагающих концепций развития шизофрении на сегодняшний день связана с нарушением обмена дофамина. Алкогольная зависимость также напрямую связана с «системой вознаграждения», опосредованной через нарушение передачи дофамина [9, 15]. Известна роль особенностей обмена дофамина в формировании зависимого поведения и его устойчивости к коррекции [3, 11]. По данным последних метаанализов можно проследить также определенную гендерную специфичность влияния обмена дофамина на симптоматику психических расстройств [19]. Ряд исследований указывает на общность патогенеза, приводящую к частой коморбидности шизофрении и алкогольной зависимости. Она реализуется посредством ферментативной активности моноаминооксидазы и катехол-орто-метилтрансферазы (СОМТ), в том числе с перекрытием ряда генов, их неполной пенетрантностью [8]. Данный фермент участвует в метаболизме дофамина, медиаторная роль которого доказана в развитии обоих обсуждаемых заболеваний. Особенности полиморфизма СОМТ напрямую связаны с уровнем утилизации дофамина [4]. Ген СОМТ локализован в области q11 хромосомы 22. В 472 позиции участка ДНК может присутствовать как аденин, так и гуанин. В результате возможен синтез двух вариантов фермен- та - с валином или метионином в 158 положении. Достоверно известно, что носители аллеля 158Met обладают сниженной в 3-4 раза ферментативной активностью. Установлено, что у гетерозигот Val158Met инактивация моноаминов ниже в 1,5- 2 раза, а у гомозигот по аллели 158Met - в 4 раза [4]. Учитывая вышеизложенное, представляется интересным оценить особенности клинической картины пациентов, страдающих шизофренией с учетом влияния полиморфизма СОМТ. Целью работы явилось изучение особенностей клинической картины шизофрении с сопутствующей алкогольной зависимостью, с учетом возможного влияния гендерных и генетических факторов. Задачи: 1) изучить особенности клинических проявлений шизофрении, сочетающейся с алкогольной зависимостью, 2) выявить особенности полиморфизма rs4680 Val158Met гена СОМТ у пациентов, страдающих шизофренией и алкогольной зависимостью, 3) определить гендерные особенности шизофрении в полученной выборке, 4) проанализировать возможное влияние полиморфизма гена СОМТ на особенности течения шизофрении с коморбидной зависимостью от алкоголя с учетом гендерного фактора. В исследовании приняли участие пациенты, находившиеся на лечении в Аксайском филиале ГБУ РО «Психоневрологический диспансер». Выборка была представлена 200 пациентами, 100 мужчин и 100 женщин. Критериями включения являлись наличие верифицированного по МКБ-10 диагноза «Параноидная шизофрения, эпизодичес- кий тип течения с нарастающим дефектом, эпизодический тип течения со стабильным дефектом, рекуррентный тип течения». Из исследования исключались пациенты при наличии актуального декомпенсированного соматического или неврологического расстройства. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено на заседании локального независимого этического комитета ФГБОУ ВО «Ростовского государственного медицинского университета» Минздрава России. Общая выборка была разделена на основную группу (ОГ), в которую вошли пациенты с коморбидным синдромом зависимости от алкоголя, и контрольную группу (КГ), состоящую из здоровых в наркологическом плане. Синдром зависимости от алкоголя выявлен у 44,5% (n=89). Из них 38,2% - женщины, 61,8% - мужчины. Полученные цифры существенно превосходят уровень алкоголизации среди населения [14]. Основные социодемографические характеристики исследуемых представлены в табл. 1. Больные шизофренией с сопутствующей алкогольной зависимостью достоверно реже состояли в браке на момент опроса (р=0,00001). Существенно (p=0,029) отличается гендерное распределение в группах сравнения с преобладанием мужчин в ОГ и женщин в КГ. Подобная картина соответствует особенностям употребления алкоголя в нашей стране. При этом пропорция смещена в сторону более высокой частоты алкоголизации среди женщин [12]. На момент исследования 48 (54%) пациентов ОГ и 58 (52,3%) в КГ получали терапию галоперидолом в дозе 7 (5-10) мг/сут. У 37 (41,6%) в ОГ и 49 (44,1%) в КГ имела место монотерапия трифлуоперазином в дозе 12 (7,5-15) мг/сут. Единичные случаи представлены приемом рисперидона и оланзапина. Проводимая терапия соответствовала клиническим рекомендациям и Стандартам оказания помощи. Достоверные различия по этому признаку в группах сравнения отсутствовали. Основным методом в исследовании являлся клинико-психопатологический. Для выявления особенностей полиморфизма Val158Met применялся генетический метод. Осуществлялся забор цельной крови при помощи вакуумных систем с ЭДТА. На базе Южного федерального университета проводилось осаждение клеток крови путем центрифугирования; с дальнейшим выделением ДНК из лейкоцитов при помощи реагента «ДНК - экспресс - кровь» (Литех, Россия). Полиморфизм Val158Met гена СОМТ анализировали методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с использованием реагентов «SNP-экспресс» (Литех, Россия). Для амплификации использовался термостат, программируемый для проведения ПЦР-анализа четырехканальный ТП4-ПЦР-01-«Терцик» (ДНК-Технология, Россия). Анализ продуктов амплификации проводили методом горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле. Статистическая обработка: использовалась программа Statistica 10. Для получения результатов в группах использовался пакет порядковых описательных статистик, учитывающий тип распределения. Для сравнения групп применялся критерий Манна-Уитни. Для сопоставления наблюдений применялся двусторонний критерий Фишера, критерий хи-квадрат. При анализе множественный сравнений применялся медианный тест. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (25%-75%). Уровень достоверности соответствовал p<0,05. Результаты. На момент включения в исследование пациентов ОГ длительность злоупотребления алкоголем составила 16,1 (10-22) года. При этом у мужчин алкогольный стаж был достоверно больше: 19,3 (12-25) года, тогда как у женщин он составил 15,2 (9-20) года (р=0,028). Толерантность на момент составляла 550 (300-700) мл/сут в водочном эквиваленте. Формы употребления алкоголя были представлены несистематическим частым злоупотреблением - 47,2%, систематическим частым злоупотреблением, в том числе с утренним опохмелением - 35,9%; запои были сформированы у 16,9%, продолжительность составляла 35 (21-40) дней. Алкогольные психозы имели место у 2 (5,9%) женщин и 5 (9,1%) мужчин среди лиц со сформированной алкогольной зависимостью. В подавляющем большинстве случаев их развитие предшествовало манифестному психозу. Нельзя не отметить, что мужчины достоверно (р=0,04) чаще женщин склонны к формированию алкогольной зависимости до дебюта шизофрении. При анализе гендерных особенностей алкоголизации было установлено, что 23 (67,7%) женщины из ОГ стали злоупотреблять спиртными напитками на фоне имеющегося процессуального заболевания. Из них у 4 (11,8%) женщин формирование синдрома зависимости от алкоголя пришлось на инициальный период. У оставшихся 11 (32,3%) женщин алкогольная зависимость имела место до заболевания шизо- френией. У мужчин в ОГ 36 (65,5%) лиц обнаруживали признаки синдрома зависимости от алкоголя до манифестного психоза. У 6 (10,9%) пациентов из этой группы удалось достоверно установить связь формирования алкогольной зависимости с инициальным этапом шизофрении. У остальных 19 (34,5%) синдром зависимости развился на фоне текущего шизофренического процесса. Группы достоверно отличались по возрасту (р=0,02), что позволяет говорить о более раннем начале заболевания среди лиц с коморбидным синдромом зависимости от алкоголя. Средний возраст дебюта шизофрении составил 23,0 (19-30) в ОГ и 26,0 (20-35) в КГ. Отмечается тенденция к более легкому течению у женщин, что согласуется с литературными данными [2]. Типы течения шизофрении в полученной выборке были представлены эпизодическим с нарастающим дефектом: 46 (46%) мужчин и 38 (38%) женщин, эпизодическим со стабильным дефектом: 40 (40%) мужчин и 36 (36%) женщин и рекуррентным типом: 14 (14%) у мужчин и 26 (26%) у женщин. Продолжительность приступов в обеих группах сравнения была сопоставима, составила 2 (1-2) месяца. Различие между группами недостоверно, поэтому можно предполагать, что факт алкоголизации непосредственно не оказывает существенного влияния на длительность обострения. Частота обострений также была сопоставима в обеих группах сравнения. Так средняя длительность ремиссии в ОГ составила 16,3 (12-18) месяца, в КГ 17,8 (9-24) месяца, различие недостоверны. Касательно качества ремиссии получены следующие результаты. Качественная стойкая ремиссия в ОГ обнаруживалась у 28 (31,5%) пациентов, в КГ - у 42 (37,8%). Неполная ремиссия с остаточной резидуальной симптоматикой была выявлена у 61 (68,5%) пациента в ОГ и 69 (62,2%) в КГ. Различия носят недостоверный характер. Полученные данные не подтверждают гипотезу о значимом влиянии алкоголизации на стойкость и продолжительность ремиссии. Структура преобладающих синдромов в обострении в группах сравнения носит следующий характер. Преобладание аффективно-бредовой картины имело место у 25 (28,1%) пациентов ОГ, галлюцинаторно-параноидная симптоматика отмечалась у 61 (68,5%), оставшиеся единичные случаи (3,4%) были представлены преимущественно психопатоподобной симптоматикой. В КГ аффективно-бредовая симптоматика преобладала у 35 (31,5%), галлюцинаторно-параноидная у 76 (68,5%). Достоверных отличий по этому признаку не выявлено. Резюмируя вышесказанное, можно связать злоупотребление алкоголем с более ранним началом шизофренического процесса, при этом в рамках настоящего исследования нам не удалось выявить иные признаки существенного патопластического влияния коморбидной алкоголизации на клиничес- кие особенности течения шизофрении. При анализе клинико-динамических особенностей шизофрении с учетом гендерного фактора получены следующие результаты. Достоверно различался возраст дебюта шизофрении, причем в ОГ у женщин он составил 25,0 (20,0-33,0) года, а у мужчин 23,0 (18,0-27,0) года (р=0,04). В КГ у женщин средний этот показатель находился на уровне 30,5 (23,0-38,0) года, а у мужчин, в 22,0 (18,0-27,0) года (р=0,00001). Это согласуется с данными литературы [7], однако не позволяет говорить о модифицирующем влиянии пола на возраст дебюта шизофрении у пациентов с сопутствующей алкогольной зависимостью. Качество ремиссии у мужчин в обеих группах сравнения было достоверно хуже (ОГ: р=0,0009; КГ: р=0,002). Качественная ремиссия наблюдалась в ОГ у 10 (18,18%) мужчин и 18 (52,94%) женщин. Остаточная симптоматика определялась у 45 (81,82%) мужчин и 16 (47,06%) женщин. В КГ качественной ремиссии достигли 9 (20,00%) мужчин и 33 (50,00%) женщин. Неустойчивая некачественная ремиссия имело место у 36 (80,00%) мужчин и оставшейся половины женщин. В КГ продолжительность приступа у женщин была достоверно меньше (р=0,04): 2 (1-2) месяца против 2 (2-2) у мужчин. Длительность обострения в рамках гендерных подгрупп в ОГ была сопоставима и достоверно не различалась: у женщин 2 (1-3) месяцев, у мужчин 2 (2-2) месяцев. Таким образом, можно говорить о сравнительно большей продолжительности приступа шизофрении у женщин, имеющих зависимость от алкоголя. Результаты, полученные при анализе гендерного влияния на преимущественную структуру синдрома в обострении, представлены в табл. 2. Во всех случаях отмечается тенденция к преобладанию галлюцинаторно-параноидной симпто-матики. Достоверных различий как между группами сравнения в рамках одного гендера, так и между мужчинами и женщинами выявлено не было. Таким образом, в рамках настоящего исследования не выявляется определяющего влияния пола на особенности структуры синдрома. Вместе с тем, прослеживается отчетливая связь между психопатоподобной клинической картиной, мужским полом и злоупотреблением алкоголем. В связи со скудной выборкой результаты недостоверны, однако представляется интересным проведение более масштабного исследования по этой теме. Общие результаты распределения особенностей полиморфизма Val158Met гена СОМТ, представлены в табл. 3. В обеих группах сравнения у носителей аллеля Val158Met женщины демонстрировали достоверно более поздний дебют. В ОГ показатель составил 29 (21-39) лет у женщин против 22 (17-25) лет у мужчин (р=0,004); в КГ женщины заболевали в 30 (23-38) лет, в мужчины в 21 (18-27) лет (р=0,001). В общих группах сравнения достоверные отличия не выявлены. Это можно объяснить версией о попытке нормализовать уровень дофамина в мезокортикальной области посредством «самолечения алкоголем». Нельзя также исключить связь уровня дофамина с особенностями утилизации нейромедиатора у носителей различных вариантов полиморфизма. У лиц, с генетически детерминированной более низкой активностью СОМТ может сохраняться сравнительно более высокий уровень дофамина в «системе вознаграждения». У пациентов с вариантами гена СОМТ, обусловливающего более высокую активность фермента, дофамин на фоне алкоголизации может быстрее деградировать в мезокортикальной области, что является условно протективным фактором в отношении более раннего развития психоза. Длительность приступа в группах, сформированных по полиморфизму Val158Met гена СОМТ, представлена в табл. 4. Достоверных отличий не выявлено. При рассмотрении качества ремиссии пациентов сквозь призму полиморфизма Val158Met гена СОМТ, получены следующие результаты. Обнаружены достоверные различия, заключающиеся в худшем качестве ремиссии у мужчин с полиморфизмом Val158Met, сопоставимые в обеих группах сравнения. В ОГ у мужчин качественная ремиссия наблюдалась у 6 (10,91%), остаточная симптоматика обнаружена у 27 (49,09%). У женщин эти показатели составили 10 (29,41%) и 9 (26,47%) соответственно (р=0,01). В КГ у мужчин стойкая ремиссия выявлялась у 5 (11,12%), нестойкая у 23 (51,12%). У женщин картина была представлена 16 (24,24%) и 19 (28,79%) соответственно (р=0,03). В общих группах сравнения в ОГ среди носителей гомозиготного аллеля 158Met качественная ремиссия наблюдалась у 6 (6,74%); среди лиц, имеющих гомозиготный аллель Val158 у 12 (13,48%); у пациентов с гетерозиготным аллелем - 16 (17,98%). Остаточная психопродуктивная симптоматика в группах носителей гомозиготных аллелей выявлялась в варианте 158Met - у 6 (6,74%), Val158 у - 13 (14,6%); у пациентов с гетерозиготным аллелем у 36 (40,45%). В КГ качественная ремиссия среди лиц с гомозиготными аллелями составила в 158Met 9 (8,11%), в Val158 - 12 (10,81%); у носителей гетерозиготного аллеля была представлена 21 (18,92%). Неполная ремиссия наблюдалась у 13 (11,71%) лиц с Met158Met; 14 (12,61%) с Val158Val и у 42 (37,83%) носителей гетерозиготного аллеля. Различия, как между группами сравнения, так и по генотипу не являются достоверными. Таким образом, отмечается ассоциация аллеля Val158Met гена СОМТ с ухудшением качества ремиссии среди всех пациентов, а также с более ранним дебютом шизофрении у мужчин. Отчетливой связи с алкоголизацией при этом не выявляется. Изучая особенности структуры синдромов в обострении с учетом особенностей полиморфизма Val158Met гена СОМТ, мы получили следующие результаты (табл. 5). Достоверных отличий между группами не выявлено, в том числе с учетом возможного влияния гендерного фактора (p>0,05). Сохраняется выявленная ранее тенденция, в рамках которой преобладающими являются проявления галлюцинаторно-параноидной симпто- матики. Важно отметить, что ни половые особенности, ни изучаемый генетический аспект не оказывают достоверного влияния на клинические особенности обострений в обеих группах сравнения. Исходя из полученных результатов, можно сформулировать следующие выводы: У женщин наличие сопутствующей алкогольной зависимости сопровождается удлинением приступов, у мужчин этой закономерности не выявлено. Выявлена связь аллеля Val158Met гена СОМТ со сравнительно более ранним дебютом шизофрении и худшим качеством ремиссии среди мужчин, ассоциированная с более длительным алкогольным стажем, у женщин этой закономерности не выявлено. Развитие алкогольной зависимости у пациентов, страдающих шизофренией, ассоциировано с более ранним дебютом процессуального заболевания.

About the authors

Artem A Buleyko

Rostov State Medical University

Email: artem.buleyko@gmail.com
Russia, Rostov-on-Don, Nakchichevanskiy street, 29

Viktor A Soldatkin

Rostov State Medical University

Russia, Rostov-on-Don, Nakchichevanskiy street, 29

Elena V Mashkina

South State University

Russia, Rostov-on-Don, Bolshaya Sadovaya street, 105/42

Veniamin V Kushchenko

South State University

Russia, Rostov-on-Don, Bolshaya Sadovaya street, 105/42

References

Supplementary files