CHARACTERISTICS OF THE CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATYPICAL FORMS OF CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY

Full Text

Хроническая воспалительная демиелинизиру- ющая полиневропатия (ХВДП) представляет собой хроническую иммуноопосредованную потен- циально курабельную периферическую невропатию, поражающую миелиновую оболочку двигательных и/или чувствительных волокон и имеющую гетеро- генные клинические проявления. Несмотря на то, что ХВДП считается орфанным заболеванием (распро- страненность составляет от 1 до 8-9 на 100 тысяч) [2], она не теряет своей актуальности среди специалистов, занимающихся аутоиммунными нервно-мышечными болезнями. Актуальность обусловлена следующим: 1) неуточненные этиологические и патофизиологи- ческие механизмы развития заболевания; 2) клинические и параклинические трудности диагностики, в особенности атипичных форм; 3) как «полиневропатический синдром» требует обширного диагностического поиска, что влечет за собой большие финансовые затраты, зачастую со стороны пациента; 4) отсутствие характерного биомаркера, обладаю- щего высокой чувствительностью и специфичностью; 5) наличие коморбидных состояний, при которых ХВДП может скрытно прогрессировать. По современной классификации при ХВДП выде- ляют следующие формы [78]: 1) типичная; 2) атипичная: преимущественно дистальная (дистальная симме- тричная приобретенная демиелинизирующая полиней- ропатия, DADS); • фокальная (с вовлечением плечевого или пояснично-крестцового сплетения, или одного и более периферических нервов на одной руке или ноге); • мультифокальная приобретенная демиели- низирующая сенсо-моторная невропатия (MADSAM) или синдром Льюиса-Самнера; • чисто моторная; • чисто сенсорная, включая хроническую иммунную сенсорную полирадикулоневропатию (CISP). Типичная форма является предметом изучения ХВДП в целом, как «золотого стандарта», с наиболее четкой, яркой клинической симптоматикой, диагно- стика которой опирается на критерии, предложенные в 2010 г. Европейской федерацией неврологических обществ/Обществ периферической нервной системы (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nervous System, EFNS/PNS) [78]. Эти критерии оценки ХВДП EFNS/PNS обладают высокой чувствительно- стью (81%) и специфичностью (96%) [59] и валидизи- рованы для научных и клинических исследований [82]. Однако диагностика ХВДП, в особенности стертых и атипичных форм, до сих пор остается весьма затрудни- тельной в практической деятельности, что обуславли- вает необходимость ее изучения, поскольку типичная форма встречается примерно в половине случаев ХВДП [23, 61, 64]. По сообщениям разных авторов, распространенность атипичных форм колеблется в большом диапазоне - от 22% до 54% [48, 61]. При этом 20% пациентов с установленным диагнозом ХВДП не соответствуют его критериям [59]. Согласно критериям EFNS/PNS 2010 г., клиничес- кие проявления и стимуляционная электронейромио- графия (сЭНМГ) играют ведущую роль в диагностике ХВДП. Типичная ХВДП характеризуется увеличением дистальной латентности и низким индексом терми- нальной латентности, что свидетельствует о преобла- дании демиелинизации в дистальных отделах нерва (20%) или в дистальном и промежуточном сегментах (43%) [38]. Предыдущие исследования показали, что при синдроме Гийена-Барре (СГБ) преимущественно вовлекаются дистальные отделы нервов и корешки [15], что также характерно для типичной ХВДП. Однако в случаях стертой клиники и атипичных форм применение одной лишь сЭНМГ зачастую не позволяет установить точный диагноз. В таких случаях дополнительно используется определение уровня белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), магнитно-резонансная томография (МРТ) спинномоз- говых корешков/сплетений с контрастным усилением, соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) и биопсия нерва. В ряде литературных данных приво- дятся дополнения, которые направлены на улучшение диагностики ХВДП в тех случаях, когда имеются огра- ничения в применении критериев диагностики [7, 82]. Временной интервал нарастания клинической симптоматики (не менее 8 недель) также является условной границей для типичной формы ХВДП, поскольку существует атипичная форма ХВДП с острым началом, которая клинически неотличима от СГБ. Это обуславливает необходимость наблюдения за пациентами с СГБ после окончания курса лечения и при наличии эпизодов обострения - пересмотреть первичный диагноз. Ориентируясь на состояние дел с диагностикой полиневропатий в России, можно сказать о том, что далеко не каждый пациент с клиническими проявле- ниями полиневропатии проходит нейрофизиологичес- кое обследование, что значительно искажает объек- тивную картину распространенности заболевания. Согласно приказу Минздрава России «Об утверж- дении стандарта специализированной медицинской помощи при хронической воспалительной демиели- низирующей полиневропатии» от 2012 г. оказание помощи должно проводиться на любой стадии/фазе в условиях неотложной помощи в стационаре специ- ализированной медицинской помощи. В условиях стационара возможно проведение следующих инстру- ментальных исследований: сЭНМГ, игольчатая элек- тромиография (иЭМГ), ССВП, чрескожная магнитная стимуляция (ЧМС), МРТ одного отдела позвоночника и МРТ мягких тканей. О контрастном усилении при проведении МРТ и биопсии нерва не говорится, хотя эти исследования относятся к методам диагностики поддерживающим диагноз. Отдельно хочется сказать о таком важном критерии диагностики как «Ответ на специфическую терапию». В приказе регламентируется следующее: 100% паци- ентов должны получить глюкокортикостероиды (ГКС) (несмотря на то, что в ряде случаев состояние паци- ентов только ухудшается на фоне их приема), в 20% случаев возможно использование плазмафереза (ПФ) и иммуноглобулина человека нормальный (IVIg). Какой именно IVIg дόлжно использовать не регламен- тируется, однако на сегодняшний день показанием к применению при ХВДП обладают лишь Привиджен и Гамунекс-С. В целом, большинство пациентов (70-80%) отве- чает на специфическую терапию [4]. Исходя из всего вышесказанного, стоит отметить, что, несмотря на наличие мощного инструмента в диагностике ХВДП в виде критериев диагностики EFNS/PNS 2010 г., имеется ряд ограничений в их применении. Использование только электрофизио- логических критериев ХВДП затрудняет определение диагноза в следующих ситуациях [82]: • демиелинизация в проксимальном отделе нерва; • сопутствующее или вторичное аксональное повреждение; • превалирование поражения сенсорных волокон над моторными; • изменения проводимости по двигательным нервам не достигают значений, позволяющие устано- вить демиелинизирующий характер повреждения. Группа французских ученых по исследованию ХВДП создала рекомендации по диагностике в затруд- нительных случаях [7]. В ситуации, когда клинические проявления не соответствуют типичной форме ХВДП, электрофизиологические изменения не демонстри- руют демиелинизирующего поражения, исследование иных причин данной клинической картины не выявляет изменений, а клинические и электрофизиологические проявления не характерны для хронической идиопати- ческой аксональной полинейропатии (ХИАП), следует обратить внимание на наличие таких симптомов как: • молодой возраст в дебюте заболевания; • рецидивирующее течение; • быстрое вовлечение верхних конечностей или проксимальных сегментов; • более выраженные двигательные, чем чувстви- тельные симптомы; • вовлечение лица и/или туловища; • генерализованная арефлексия; • выраженная атаксия. При проведении сЭНМГ следует обращать внимание на: • снижение проводимости по двигательной порции в одном или двух нервах, что может указывать на аксональное повреждение; • нормальная амплитуда дистального М-ответа в слабой мышце; • S-ответ более изменен в верхних конечностях; • значительное снижение скорости распростра- нения возбуждения по сенсорным волокнам; • наличие жалоб на чувствительные нарушения и нормальный S-ответ. Если имеется один или более из этих клинических или электрофизиологических показателей, можно предположить диагноз ХВДП. Хорошим дополнением к диагностике атипичных форм может выступить МРТ спинномозговых корешков, плечевого и пояснично-крестцового спле- тений с контрастным усилением, поскольку МРТ - это неинвазивный метод и позволяет выявлять изме- нения при минимальных клинических проявлениях. Диффузная умеренная симметричная гипертрофия корешков - наиболее распространенный феномен, который был выявлен в 88% ХВДП [57, 65]. В будущем ультразвуковое исследование нерва высокого разре- шения может помочь в выявлении изменений в дистальных и средних отделах нерва в дополнение к МРТ-диагностике [82], однако на сегодняшний день лишь у 43-74% пациентов с ХВДП выявляется увели- чение площади поперечного сечения нерва [22, 50, 86]. Возможность применения биопсии нерва в диффе- ренциальной диагностике ХВДП остается спорным вопросом, поскольку выявляемые изменения неспец- ифичны для ХВДП, а отсутствие изменений в нерве не исключает диагноз [78]. К примеру, биопсия нерва не позволяет отличить демиелинизацию/ремиелини- зацию нерва при ХВДП и аксональную регенерацию при ХИАП [82]. Отсутствие единой позиции по вопросу диагно- стики ХВДП заставило нас взяться за анализ имею- щейся литературы по данной теме. Был проведен поиск с использованием электронных источников на базе PubMed и CyberLeninka с использованием ключевых слов по тематической рубрике «Медицина и здравоох- ранение»: «CIDP», «chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy», «pure motor», «pure sensory», «atypical form», «focal CIDP», «multifocal demyelinating polyneu- ropathy», «Lewis-Sumner syndrome», «ХВДП», «хрони- ческая воспалительная демиелинизирующая поли- нейропатия» и прочие варианты, позволяющие найти информацию по атипичным формам ХВДП. В обзор не включались статьи, имеющие необъ- ективные оценки, выводы проводимого исследования или описания случая из-за ограниченной информации по анамнезу развития заболевания, клиническим проявлениям, проведенным лабораторным и инстру- ментальным методам диагностики, проводимого лечения; статьи по исследованиям, в которых прово- дилось распределение пациентов по группам, не соот- ветствующие современным представлениям о ХВДП в вопросах классификации. I. «Чистый» (изолированный) сенсорный вариант. Встречаемость этого типа ХВДП варьирует от 5 до 35% по сообщениям разных авторов [11, 17, 26, 61]. В клинической картине ведущим является синдром чувствительных расстройств, выявляю- щийся в дистальных отделах конечностей с соответ- ствующими изменениями по данным неврологического осмотра. При этом допускается наличие легкой слабости в дистальных отделах конечностей, что ниве- лирует границу между чисто сенсорным вариантом и дистальной симметричной приобретенной демиелини- зирующей полинейропатией (DADS) [64]. При выявлении «чистого» (изолированного) сенсорного варианта возникают большие затруд- нения в вопросе формулировки диагноза, поскольку у всех пациентов с сенсорной формой при прове- дении сЭНМГ выявляются изменения проводимости по моторным волокнам [42]. Помимо этого описаны случаи отсроченного присоединения моторного дефи- цита к этому типу ХВДП [12]. Остается неясным - эта группа должна включать в себя пациентов без двига- тельных расстройств или только пациентов с изолиро- ванными клиническими и электрофизиологическими сенсорными нарушениями [51]. В связи с этим выде- ление данной формы сомнительно и в нашей работе все проанализированные случаи с подобными проявле- ниями трактовались как DADS, а не чисто сенсорный вариант. Начать рассмотрение этого варианта представля- ется более целесообразным с хронической иммунной сенсорной полирадикулоневропатии (ХИСП), поскольку этот подтип обладает особыми клиничес- кими проявлениями и диагностическими нюансами и в большей степени заслуживает именоваться «чистым» (изолированным) сенсорным вариантом ХВДП. Надо отметить, что в литературе имеется ограни- ченное количество статей относительно данной формы [11, 19, 20, 21, 35, 60, 68, 73]. Впервые данный термин был сформулирован Sinnreich [68]. ХИСП - это синдром, развивающийся в результате иммуноопосредованной демиелинизации, затрагивающий задние спинномозговые корешки проксимальнее от спинномозгового ганглия. Дебют преимущественно в молодом и среднем возрасте (≤ 55 лет). Течение хроническое прогрессирующее или рецидивирующе-ремиттирующее. В начале болезни сенсорные расстройства носят односторонний или асимметричный характер. В развернутой форме клини- ческой картины для этого синдрома характерны: • нарушение глубокой чувствительности в виде дефицита мышечно-суставного и вибрационного чувства, проявляющегося в сенситивной атаксии в ногах с возможным вовлечением рук и туловища; • угнетение сухожильных рефлексов разной степени; • сЭНМГ: нормальная или незначительно сниженная амплитуда S-ответа, по степени изменений контрастирующая с выраженными сенсорными нару- шениями; у части пациентов отмечалось незначи- тельное снижение дистальной амплитуды M-ответов по нескольким нервам; • выпадение или повышение латентности спинальных и кортикальных компонентов ССВП; • повышение уровня белка ЦСЖ; • утолщение спинномозговых корешков по данным МРТ; • положительная динамика на фоне иммуномо- дулирующей терапии. Помимо описанных выше признаков, характерно нарушение поверхностной чувствительности: паре- стезии в конечностях, грубое снижение тактильной и болевой чувствительности, преимущественно по типу «перчаток» и «чулок», болевой синдром легкий ляет изменения в 100% проанализированных случаев. Использование ССВП позволяет оценить проводи- мость в проксимальных сегментах периферического нерва и/или заднего корешка. Этот метод также позво- ляет выявить дисфункцию в проксимальном отделе сенсорного нерва в 83-100% у пациентов с типичной формой ХВДП [75, 76]. Ограничением к применению или умеренный с нейропатическим компонентом в дистальных отделах. Зачастую чувствительные расстройства с появлением в ногах в короткие сроки развиваются и на верхних конечностях. Возможны монопарез глазодвигательного нерва и/или нарушение поверхностной чувствительности в зоне иннервации тройничного нерва. Единично описаны ксерофтальмия и ксеростомия [68]. Основным диагностическим методом при данной форме считается исследование ССВП, которое выяв- ССВП является грубая деформация или отсутствие S-ответа в дистальных отделах конечности [82]. Повышение уровня белка ЦСЖ отмечается во всех случаях, кроме одного пациента в описании Sinnerich [68], что можно считать значимым диагностическим исследованием. МРТ лишь в одном случае не продемонстриро- вала утолщение спинномозговых корешков [60], в остальных случаях данный метод выявил характерные изменения. Результаты сЭНМГ при этой форме могут вводить в заблуждение, поскольку порой не демонстрируют изменений на фоне имеющегося сенсорного дефи- цита, а характерный для ХВДП демиелинизирующий паттерн отсутствует. У пациентов с данной формой демиелинизирующий характер повреждения можно пропустить вследствие неоднородного повреждения нервных волокон, вовлечения проксимальных отделов задних корешков или невозможности электрофизио- логической оценки необходимых сегментов [11]. Однако встречается другой признак, оцениваемый по сенсорным волокнам, ранее описанный как харак- терный и рекомендованный для подтверждения сенсор- ного варианта ХВДП: измененный S-ответ с сенсорной Эффективность глюкокортикостероидов (ГКС) оценить затруднительно, поскольку имелся разно- родный выбор терапии пациентов в виде назначения 60 мг или 1 мг/кг преднизолона pers os, 187 мг дексамета- зона внутривенно, 500 мг или 1000 мг метилпреднизо- лона внутривенно, поэтому требуется дополнительное исследование. Ряд авторов [11, 21, 60] сообщили об ухудшении симптоматики на фоне лечения ГКС, Chroni et. al. [20] сообщали об ухудшении имеющейся симптоматики с присоединением вовлечения III и V пар черепных нервов и возникновением моторного дефицита. В связи с этим рекомендуется с насторожен- ностью применять ГКС в лечении ХИСП. порции лучевого или срединного нерва/нормальный S-ответ с икроножного нерва - ARNS (abnormal radial/ normal sural) или AMNS (abnormal median/normal sural) паттерны [78]. AMNS паттерн демонстрирует чувстви- тельность 28-30% и специфичность 95% в сравнении с аксональными невропатиями [14, 58]. ARNS паттерн обладает чувствительностью 23-25% и специфич- ностью 100% [13, 58] для ХВДП в сравнении с аксо- нальными невропатиями. Для аксональных невро- патий характерен паттерн ASNR (abnormal sural/normal radial), который обладает чувствительностью 75% и специфичностью 80% [58], что также можно использо- вать при проведении дифференциальной диагностики. Дифференциальный диагноз проводится с большим спектром заболеваний, которые могут иметь схожую клинику (см. рис.): синдром Шегрена, моно- клональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ), паранеопластическая сенсорная ганглио- патия, синдром Миллера-Фишера, спиноцеребел- лярная атаксия, спинная сухотка, демиелинизирующие заболевания ЦНС, дисметаболические синдромы и др. [35, 69]. Из редких синдромов, которые имеют схожую клиническую симптоматику, выделяют хроническую сенсорную атактическую невропатию с офтальмопле- гией, IgM-парапротеинемией, холодовыми агглюти- нинами и анти-GD1b дисиалированными антителами (CANOMAD), сенсорную атактическую невропатию с дизартрией и офтальмопарезом (SANDO). Из-за малого количества случаев, сообщаемых в литературе, сложно оценить предпочтение в выборе лечения [20]. В целом, все описания продемонстриро- вали высокую эффективность IVIg. Плазмаферез (ПФ) оказался неэффективным [21], либо ухудшал симптоматику [40]. В одном случае зафиксировано использование ритуксимаба с положи- тельным эффектом [20]. Особенностью данной формы ХВДП является то, что при выполнении критериев диагностики EFNS/PNS установить диагноз возможно только путем рассмо- трения нескольких «поддерживающих критериев» и не может быть охарактеризован как «достоверный», «вероятный» или «возможный», поскольку электроди- агностические критерии не включают ССВП, которые представляют собой более чувствительный диагности- ческий инструмент [21]. II. Преимущественно дистальная форма (дистальная приобретенная демиелинизирующая симметричная полинейропатия - DADS). DADS клас- сифицируется на следующие фенотипы (табл. 1) [42]: МГНЗ устанавливается, если моноклональная секреция Ig носит доброкачественный характер и при комплексном гематологическом обследовании исклю- чены злокачественные лимфопролиферативные забо- левания (ЛПЗ) [4]. DADS-I рассматривается как вариант атипичной ХВДП и встречается в 1/3 всех случаев DADS [23]. DADS-I представляет собой медленно прогресси- рующее заболевание, которое обычно проявляется сенсорными нарушениями, что клинически имитирует большой спектр дисметаболических или токсических невропатий [5]. Описаны случаи развития DADS-I после вакцинации [27]. В отличие от остальных фено- типов, у DADS-I отсутствует взаимосвязь с полом и возрастом [43]. В клинической картине сенситивная атаксия явля- ется характерным проявлением заболевания. В целом, нарушения глубокой чувствительности преобладают над нарушениями поверхностной чувствительности, хотя имеется описание 10 случаев с преимущественным расстройством таковой [54]. Имеются описания развития выраженного невропатического болевого синдрома, аллодинии [39, 43]. Чувствительные нару- шения наиболее часто проявляются в нижних конеч- ностях [39]. Двигательный дефицит проявляется в легкой слабости в дистальных отделах конечностей, преимущественно в ногах, но может и отсутство- вать. Снижение сухожильных рефлексов варьирует от снижения ахиллова рефлекса до тотальной ареф- лексии. Имеется ограниченное количество данных о невропатическом треморе при DADS-I [16]. При проведении сЭНМГ отмечается непропорци- онально выраженный демиелинизирующий паттерн в дистальных отделах конечностей как по чувстви- тельным, так и по двигательным нервам. Особое внимание обращает непропорциональное увеличение дистальной латентности относительно скорости распространения возбуждения (СРВ) в проксимальных отделах. Блоки проведения нехарактерны. При серологической диагностике необходимо исключить наличие парапротеинемии, моно/поли- клональной гаммапатии и анти-MAG-АТ в сыворотке крови, поскольку последние могут выявляться даже при отсутствии М-градиента [52]. Подтверждением DADS-I служат повышение уровня белка в ЦСЖ и улучшение состояния в ответ на иммуномодулирующую терапию, аналогичную типичной форме ХВДП. Имеется описание случая трансформации DADS-I в типичную форму ХВДП, что заставляет сделать предположение о том, что DADS-I может являться начальным проявлением типичной формы ХВДП, а не отдельной формой [49]. Эффективность иммуномодулирующей терапии при DADS-I оценить затруднительно, поскольку в результате проведенного литературного обзора в подавляющем большинстве случаев оценка эффек- тивности терапии проводилась, включая DADS-M фенотип. В нашем обзоре к DADS фенотипу отнесена чисто сенсорная ХВДП с ЭНМГ демиелинизирующим паттерном по двигательным и сенсорным волокнам. Поэтому в плане лечения рекомендуется придержи- ваться рекомендаций EFNS/PNS [78]. У большинства (2/3) пациентов с DADS обнаружи- вается МГНЗ [34]. Чаще всего встречается κ-IgM пара- протеинемия, что обозначается как DADS-M фенотип, при котором в 2/3 случаев выявляется анти-MAG-АТ [64]. Клинические проявления DADS-МГНЗ ничем не отличаются от DADS-I. Но имеется ряд особенностей, характерных для данного фенотипа. Более 90% паци- ентов с DADS-M являются мужчинами, дебют забо- левания на шестом десятилетии или позже [24], хотя имеется сообщение о дебюте в более молодом возрасте [28]. В клинической картине, в отличие от DADS-I, характерным является наличие постурального тремора в руках, помимо нарушений глубокой чувствитель- ности отмечаются позитивные симптомы (боли, дизестезии, парестезии) и снижение поверхностной чувствительности [5]. По данным сЭНМГ выявляются аналогичные DADS-I изменения. Некоторые авторы [32, 74] рассматривают снижение индекса терми- нальной латентности (ИТЛ) по данным сЭНМГ как отличительный признак IgM-ассоциированной невро- патии с анти-MAG-АТ. Для дифференциальной диагностики между DADS-I и DADS-M возможно использование биопсии нерва. Помимо отложения IgM и компонентов компле- мента в миелинизированных волокнах биоптата икро- ножного нерва, биопсия кожи у пациентов с анти- МАG-нейропатией показывает отложения IgM на миелинизированных волокнах кожи на всех участках, с большей распространенностью на дистальных участках конечностей и уменьшением плотности эпидермальных нервных волокон, что является отра- жением аксонопатии [44]. В структуре DADS фенотипа стоит помнить о CANOMAD - хроническая сенсорная атак- тическая невропатия с офтальмоплегией, IgM-парапротеинемией, холодовыми агглютининами и анти-GD1b дисиалированными антителами. Клини- ческие проявления CANOMAD аналогичны синдрому Миллера-Фишера. При проведении дифференци- альной диагностики хронической атаксии и обнару- жении М-градиента стоит расширить лабораторную диагностику для выявления всех компонентов акро- нима, а не останавливаться на выявлении гематологи- ческого заболевания. Касательно лечения DADS-M с наличием и без анти-MAG-АТ ранее сообщалось, что имеется общее мнение о том, что ГКС, IVIg и ПФ не улучшают состо- яние пациентов [24]. Однако в Кохрановском обзоре от 2016 г. сообщается, что имеющиеся на сегодняшний день исследования по эффективности иммунотерапии IgM-парапротеинемической невропатии, ассоцииро- ванной с анти-MAG-АТ не позволяют судить об эффек- тивности или неэффективности какого-либо метода [45]. В связи с этим целесообразно придерживаться кратких рекомендаций, выпущенных EFNS/PNS, согласно которым назначение иммуномодулирующей терапии у пациентов с DADS-M, которые не имеют инвалидизирующей клинической симптоматики, не должно рассматриваться как выбор первой линии, а потенциальная польза должна быть сопоставлена с возможными побочными эффектами и медленной прогрессией заболевания [31]. При выраженном нару- шении двигательной функции препаратом первой линии является IVIg [1]. Другая группа МГНЗ представленная IgG или IgA, при исключении ЛПЗ, устанавливается как ХВДП, ассоциированная с МГНЗ [4]. IgA/IgG-невропатия, ассоциированная МГНЗ, входит в группу гетерогенных демиелинизирующих и аксональных невропатий [24]. Относительно лечения по данным Кохрановского обзора от 2015 г. [69] также отсутствуют объективные показатели эффективности какого-либо метода, лишь отмечен краткосрочный положительный эффект при проведении ПФ. III. «Чистый» (изолированный) моторный вариант. Этот тип, также как и чисто сенсорный вариант, имеет редкие описания случаев и исследований, всего обна- ружено 5 статей по этой теме [36, 62, 67, 70, 72]. Течение хроническое прогрессирующее или реци- дивирующе-ремиттирующее. Часто страдают лица молодого возраста. Среди описанных 19 пациентов с этим вариантом трое - дети (15,8%) [62, 67]. Выражен- ность симптомов - от легкой слабости в дистальных отделах конечностей до равномерного тетрапареза. Развитие заболевания вариабельное, чаще встреча- лось острое или постепенное развитие симметрич- ного дистального и проксимального тетрапареза, при дебюте со слабости в ногах - быстрое вовлечение рук. Kimura et al. [36] описали 5 случаев с дебютом слабости в руках, которая распространялась на ноги, при дальнейшим наблюдении парезы преобладали в руках. Рефлексы отсутствуют. Tataroglu et al. [70] описали пациента с моторной формой ХВДП, вовлече- нием диафрагмального нерва с развитием дыхательной недостаточности. Проведенная сЭНМГ во всех случаях проде- монстрировала демиелинизирующий паттерн по моторным волокнам при сохранности чувствительных волокон. Особенностью выявляемых изменений явля- ется наличие вероятных и определенных блоков прове- дения в среднем участке нерва, снижение скорости распространения возбуждения (СРВ), аномалии F-волн, при этом дистальные латентности и амплитуды М-ответов в дистальных отделах зачастую оставались интактными. Отмечалось увеличение уровня белка ЦСЖ в пода- вляющем большинстве случаев. Оценить диагностическую значимость МРТ корешков/сплетений и биопсии нерва весьма затрудни- тельно в связи с недостаточностью данных в литера- туре. Что касается лечения, имеются противоречивые сведения относительно возможности использования ГКС, ПФ, IVIg. Sabatelli et al. [62] описали положи- тельный эффект от лечения α-интерфероном. Отличительной особенностью моторной формы от мультифокальной моторной невропатии (ММН) явля- ется быстрое равномерное вовлечение всех конечно- стей, кроме того, в некоторых описаниях [17, 70, 72] приводилась информация о положительном эффекте использования ГКС. Однако в связи с тем, что до конца остается неясным, является ли моторная форма вари- антом ХВДП или же диффузным вариантом мультифо- кальной моторной невропатии [51], предпочтительным представляется использование IVIg, поскольку в боль- шинстве случаев их использование показало положи- тельный, хотя и неравнозначный, эффект. Все вышеперечисленные данные все еще остав- ляют много вопросов, в связи с чем необходимо нако- пление сведений по моторной форме ХВДП и глубокий анализ каждого описываемого случая. Помимо этого, остается неясным, основывается ли диагностика чисто моторного варианта на клинических феноменах или необходимо наличие нормальных показателей прово- димости по сенсорным волокнам по данным ЭНМГ [51]. Примером может послужить описание Kobayashi et al. [37], которые трактовали имеющиеся у пациентки слабость в верхних конечностях без клинических проявлений чувствительных расстройств и сЭНМГ характеристиками демиелинизирующего поражения моторных>сенсорных волокон верхних конечностей как преимущественно моторную форму ХВДП. Хотя по существующим на сегодняшний день критериям подобное описание логичнее отнести к фокальной форме, имеется неопределенность в том, к какой форме относить пациентов с аналогичными проявлениями - чисто моторной, фокальной или мультифокальной, что вновь поднимает вопрос о необходимости создания четких критериев. IV. Фокальная форма. Встречается в 1-2% случаев в популяции пациентов с ХВДП [26]. По определению EFNS/PNS фокальная форма проявляется в вовлечении плечевого или пояснично-крестцового сплетения, или одного и более периферических нервов на одной руке или ноге. Проведенный анализ литературных данных показал, что в большинстве описываемых случаев в дебюте заболевания возникало поражение одной конечности с возможным распространением на била- теральную конечность. Спектр начальных проявлений клинических симптомов значительно варьировался, соответственно с чисто сенсорными [8, 10, 33, 71], чисто моторными [37, 71, 82] и смешанными [2, 71, 82] проявлениями. Диагностика основывается на исключении иных причин, которые могли бы привести к аналогичной симптоматике (лимфома, онкологические заболевания и паранеопластические состояния, саркоидоз, болезнь мотонейрона, рассеянный склероз и пр.), поскольку описываемые проявления не специфичны для ХВДП. В качестве основных методов диагностики исполь- зуются: сЭНМГ, иЭМГ, МРТ позвоночника и спин- ного мозга, сплетений, ССВП, исследование уровня белка ЦСЖ. Значительную роль в диагностике данной формы играет МРТ спинномозговых корешков и спле- тений, поскольку, как и при ХИСП, сЭНМГ может не демонстрировать патологических изменений, харак- терных для демиелинизирующего процесса. В рамках современной классификации также оста- ются вопросы о границах, по которым можно было бы разделить фокальную форму от MADSAM. Причина селективного фокального поражения миелина остается неясной, учитывая современное представление о ХВДП, как о системной иммунной реакции на миелиновую оболочку нервов [51]. V. Мультифокальная приобретенная демиелини- зирующая сенсомоторная невропатия (MADSAM) или синдром Льюиса-Самнера. Распространенность MADSAM составляет 0,08-0,6 на 100000 населения [6] или 15% от всех случаев ХВДП [26]. Другие термины, описывающие идентичных пациентов, включают фокальную демиелинизирующую невропатию верхней конечности, вовлекающая преимущественно верхнюю конечность, мультифокальную хроническую воспа- лительную демиелинизирующую полиневропатию и мультифокальную воспалительную демиелинизиру- ющую невропатию [24, 64]. MADSAM представляет собой хроническую сенсо- моторную множественную мононевропатию, как правило, имеет острое начало и медленное прогрес- сирование. Клинические проявления включают сенсомоторный, cенсорный и моторный дефицит. Характерным является первоначальное вовлечение верхних конечностей [9, 83], затем возможно распро- странение заболевания на дистальные отделы ног. Не исключается дебют с одновременного асимметрич- ного вовлечения всех конечностей или поражения ног. Изначально клинические проявления изолированно затрагивают один и более периферических нервов, в дальнейшем процесс может прогрессировать до сливного и симметричного вовлечения, что не явля- ется обязательным. В качестве примера исследования Viala et al. [83] и Attarian et al. [9]. В первом случае 50% пациентов с MADSAM перешли в типичную форму ХВДП во время наблюдения в течение 4 лет, в то время как у остальных 50% сохранялось мульти- фокальное распределение поражения. Во втором, 80% пациентов с MADSAM сохраняли мультифокальное и асимметричное распределение поражения при наблю- дении на протяжении 10 лет. Martinez-Thompson et al. [47] отметили, что в их группе пациентов с перво- начальным диагнозом ММН 42% c анти-GM1-АТ и 7% без анти-GM1-АТ пациентов в дальнейшем были переквалифицированы в MADSAM в связи с присо- единением чувствительных нарушений. Помимо этого описан случай мультифокальной демиелинизирующей сенсорной невропатии [53]. Многие пациенты испыты- вают боль и парестезию. Черепные нервы поражаются у 15-26% пациентов [29, 83] с поражением II, III, IV, V, VII, IX, X, XII пар черепных нервов [41, 55, 79, 81, 84]. Сухожильные рефлексы снижаются или отсутствуют в пораженных конечностях. Спектр диагностических методов аналогичен описанным ранее, стоит отметить лишь следующие особенности для MADSAM: повышение уровня белка ЦСЖ встречается гораздо реже в сравнении с прочими формами - в 60-82% [25, 63]. Viala et al. [83] в своем исследовании и вовсе установили, что среди их паци- ентов уровень белка ЦСЖ был в пределах нормы у 67%. При проведении сЭНМГ имеется такой же процент нервов с вероятным блоком проведения или увеличе- нием минимальной латентности F-волны как и при типичной ХВДП, но меньший процент нервов, демон- стрирующих увеличение продолжительности дисталь- ного М-ответа, увеличение дистальной латентности и замедление СРВ [46]. При MADSAM в 65% деми- елинизация ограничена в промежуточном сегменте нерва [38]. Блоки проведения на проксимальном участке нерва выявляются в 18-33% случаев [81, 83]. Описанный ранее AMNS паттерн в большей степени характерен для пациентов с типичной формой, нежели с MADSAM (53% против 13%) [38]. Даже при наличии сенсорных жалоб параметры S-ответа могут оста- ваться в пределах нормы [85]. При проведении МРТ сплетений описана выра- женная гипертрофия сплетений с распространением на проксимальные участки периферических нервов [30, 57, 66]. Относительно оценки эффективности терапии проведено несколько крупных исследований. В целом положительный ответ на иммуномодулирующую терапию отмечается примерно у 73% [83]. В случае MADSAM, определение анти-GM1-АТ может ока- заться полезным для решения вопроса о назначении моно- или политерапии - ответ на лечение отмечается у 80% серопозитивных и у 59% серонегативных паци- ентов [47]. Эффективность терапии ГКС варьируется в большом диапазоне по сообщениям разных авторов - от 33% [83] до 72% [38, 63, 64], аналогичная ситуация с применением IVIg - от 37% [38] до 72% [9, 63, 64, 83]. Также имеется описание, что пациенты с преиму- щественным вовлечением верхних конечностей чаще отвечают на лечение ГКС, нежели на IVIg (74% против 52%), а у пациентов с преимущественным вовлече- нием нижних конечностей картина противоположна (25% против 80%) [56]. В случае, когда у пациента отмечается выраженный моторный дефицит, если на фоне приема предни- золона или IVIg развиваются рецидивы или если нет реакции на эти методы лечения, рекомендуется использование ПФ. Когда пациент не реагирует или не переносит методы первой линии (IVIg, ГКС, ПФ), могут быть использованы другие препараты: азатио- прин, циклофосфамид, циклоспорин, интерферон-α, интерферон-β, микофенолят и метотрексат [24]. Однако следует учитывать, что на сегодняшний день эффективность использования этих препаратов не доказала своей эффективности, поскольку не прово- дились качественные исследования с позиции доказа- тельной медицины. Заключение. На основании проведенного анализа литературных данных, можно сделать вывод, что современная классификация ХВДП EFNS/PNS в первую очередь основана на клинических проявле- ниях и данных сЭНМГ, которая не всегда позволяет подтвердить демиелинизирующее поражение. Вместе с тем, отсутствие четких критериев атипичных форм создает значительные трудности диагностики, что сказывается на выявлении и реальной оценке распро- страненности, а впоследствии и изучении ХВДП в целом. Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день существуют значительные трудности в система- тизации ХВДП, понимании патогенетических, пато- физиологических механизмов вовлечения различных участков периферической нервной системы (ПНС). В связи с этим, представляется необходимым создание новой классификации, которая будет учитывать не только клинические проявления, но и уровень пора- жения ПНС, выявляемый по результатам инструмен- тальных методов диагностики. Особенно актуальным это представляется на фоне описываемых новых форм ХВДП, таких как ХВДП с антителами к нейро- фасцину 155/186, ХВДП с антителами к винкулину, ХВДП с антителами к контактину I, ХВДП с пораже- нием миелина центральной нервной системы, ХВДП с острым началом и др.

About the authors

Roman S Chizh

Kazan state medical university

Email: chizh_romunas@mail.ru
department of neurology, neurosurgery and medical genetics 420012, Каzan, Butlerov str, 49

Eduard Z Yakupov

Kazan state medical university

department of neurology, neurosurgery and medical genetics 420012, Каzan, Butlerov str, 49

References

Supplementary files