PREMOTOR STAGE OF PARKINSON’S DISEASE: FROM HYPOTHESES AND THEORIES TO CLINICAL PRACTICE

Full Text

Болезнь Паркинсона (БП) является распростра- ненным нейродегенеративным заболеванием нервной системы, которое характеризуется преиму- щественно моторными проявлениями. Распространен- ность БП достаточно высока и колеблется от 67 до 350 случаев на 100 тыс. населения [10]. Средний возраст начала заболевания около 55-60 лет [11], но примерно в 2% случаев заболевание возникает в более раннем возрасте (до 40 лет). Этиология данного заболевания на сегодняшний день широко обсуждается, однако единой точки зрения нет. Считается, что БП - это результат сложного пато- логического взаимовлияния факторов риска и анти- риска, биохимических и метаболических нарушений, генетического дефекта [38]. Диагноз БП исключительно клинический и уста- навливается при наличии определенных двигательных нарушений. К моменту реализации двигательных симптомов у пациентов с БП дегенерация нигростри- альных нейронов достигает 70-80% [21]. В связи с фактом существования длительной стадии «предболезни» и для ее обозначения было предложено множества терминов. Интересную классификацию предложили Stern с сотрудниками в 2004-2010 гг. [27]. Авторы назвали это состояние «синдромом риска БП» и выделили следующие стадии: • префизиологическая - наличие только опре- деленной генетической предрасположенностью к развитию БП, без каких-либо маркеров текущего нейродегенертивного процесса; • преклиническая - проявление первых ПЭТ/ ОФЭТ признаков нигростриатроного дефицита, без клинических признаков нейродегенертивного процесса; • премоторная - проявления тех или и иных недвигательных симптомов БП. Данная стадия может иметь продолжительность до 20 лет; • предиагностическая - выявление опреде- ленных «мягких» неврологических симптомов, недо- статочных для постановки точного диагноза. Двигательные расстройства при БП объясняются нарушением функционирования корково-подкор- ковых кругов [3]. В описании теории упоминается пять кругов, два относятся к регуляции двигательных функций (моторный и окуломоторный), а три круга - к регуляции когнитивных и поведенческих функций [12]. Функционирование корково-подкорковых кругов осуществляется посредством нейротрансмиттерных систем [2]. Медиаторную функцию нейронных проекций в системе базальных ганглиев выполняют дофамин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, ГАМК [14]. Патогенез БП лежит не только в пределах дофаминергических нейронов субстанции нигра, но в областях нервной системы, не касавшейся двига- тельной функции вообще. С поражением эктракрани- альных структур связаны немоторные проявления. В патогенезе БП основную роль отводят форми- рованию нейротоксических агрегантов небольшого нейронального белка альфа-синунуклеина, который участвует в разрушении и гибели нейронов черной субстанции и других отделов центральной нервной системы. Чрезмерное накопление нерастворимых агре- гантов альфа-синонуклеина нарушает функции клеток, и в конечном итоге приводит к их гибели, предположи- тельно за счет апоптоза [8]. Первостепенное нарушение обоняния при БП дока- зано многими исследованиями, начиная с 1975 г. [1]. Позднее было обнаружено накопление альфа синону- клеина в обонятельных луковицах. Предполагается, что альфа-синуклеин, образуясь в эпителии обоня- тельных луковиц под влиянием факторов внешней среды (например, вируса герпеса 1 типа и др.), затем трансневрально распространяется на структуры мозга, имеющие связи с обонятельными луковицами. Стадий- ность распространения патологического процесса с постепенным вовлечением образований ствола мозга, лимбической системы и коры подтверждается гипо- тезой Н. Braak (2002 г.). H. Braak et al. выделили 6 стадий развития патоло- гического процесса при болезни Паркинсона [40]. Первая стадия характеризуется дегенерацией обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра, которая клинически может проявляться гипос- мией, запорами, нарушением симпатической иннер- вации миокарда (вазодилатацией, снижением силы сердечных сокращений, расстройством вариабель- ности сердечного ритма, ортостатической гипотен- зией) [40]. Вторая стадия характеризуется вовлечением ядер ствола мозга, контролирующих аффективные, веге- тативные функции, цикл сна и бодрствования, и может проявляться расстройством поведения во сне с быстрым движением глаз, депрессией, запорами. Моторные проявления болезни Паркинсона возни- кают на 3 и 4-й стадиях по Braak, что связано с распро- странением дегенеративного процесса на чёрную субстанцию. На 5 и 6-й стадиях тельца Леви появляются в лимби- ческих структурах и коре головного мозга, что приводит к развитию когнитивных, поведенческих и психотиче- ских расстройств [13]. Кроме того, в основе модели H. Braak лежит оценка накопления a-синуклеина, которое может не коррелировать с нейродегенерацией. В одной из работ говорится о том, что даже значительное нако- пление синуклеина может иметь место без паркинсо- низма или деменции [25]. Если структуры субстанции нигра в случае нарушения метаболизма синуклеина дегенерируют с большей скоростью, чем другие струк- туры ствола мозга, моторные изменения должны были проявляться раньше, чем немоторные симптомы. Также неизвестна скорость развития ранней стадии болезни - если она высокая, то продромальный интервал немо- торных изменений будет коротким, что ограничивает эффективность прогностических маркеров. Вторая гипотеза, «двойного удара» Hawkes &Braak (2010 г.) основана на первично инфекционном генезе БП. Предполагается проникновение вирусного нейро- тропного агента в нервную систему двумя путями [18]: 1) назальным - с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами; 2) гастроинтес- тинальным, который формируется в результате скла- дывание назального секрета с пенетрацией в Мейсне- ровское сплетение и структуры n. vagus с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола. Есть третья, наверное, самая спорная теория, относящая БП к классу прионных [24, 30, 31]. Прионы, открытые Прузинером, представляют собой аномальные белки (протеины), которые разрушают нормально построенные протеиновые молекулы. При неблагоприятных условиях вместо шарообразных строений или структур выстраивались открытые, вытянутые молекулярные цепи. Нормальные моле- кулы белка, контактируя с измененными, сами превра- щаются в таковые, деформируя свою объемную струк- туру. Причем механизм процесса изменений до сих пор не изучен, и остается только принять как аксиому, что прион, как самый настоящий переносчик инфекции, заражает нормальные молекулы, запуская цепную, разрушительную для клеток реакцию. Со временем нейроны будут погибать один за другим. Но, несмотря на то, что данная гипотеза подтверждена предпо- ложительными клиническими и морфологическими данными, экспериментально подкреплена мало. Основной задачей исследовательского поиска в настоящее время, является выявление маркеров ранней диагностики БП. Как мы знаем, до возникно- вения моторных проявлений заболевания, у пациентов с болезнью Паркинсона есть так называемая продро- мальная фаза, которая проявляется множеством не двигательных симптомов, таких как: потеря обоняния, депрессия, тревога, нарушение моторики желудочно- кишечного тракта, нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (НПБДГ), инсомнии [27] (см. табл.). Обоняние. Снижение обоняния при БП было впер- вые описано в 1975 г. Последующие исследования показали, что примерно у 70-90% людей страдающих БП, развиваются обонятельные нарушения, предше- ствующие проявлениям моторных симптомов. При исследовании обонятельной функции оказа- лось, что только 40% лиц с БП замечают снижение обоняния. Проспективное исследование Понсен и др. [26] показало, что 40 из 78 родственников пациентов с PD были гипоосмиками, и у 4 из них через 2 года разви- лась БП. Зоммер и др. [39] исследовали 30 человек с идиопатической аносмией, из которых 11 имели аномальные признаки черной субстанции по резуль- татам ультразвукового исследования, и у 5 были обна- ружены отклонения от нормы транспортера допамина. Позднее у двоих появились клинические признаки БП и еще у двоих - пограничные признаки. Проспективное исследование в Азии (Honolulu Asia Aging Study, 39) с использованием краткого теста на идентификацию запахов (BSIT-12-odours) охватывало 2267 мужчин, включая последующее наблюдение за ними в течение 7 лет. Через 4 года у 19 из них развилась БП и этот диагноз коррелировал с исходно низкими показате- лями по BSIT [33]. Здоровый человек мог бы дожить до возраста 106-160 лет, и не иметь микроосмию той степени, которая характерна для типичного пациента с БП в возрасте 60 лет. Если у пациента подозревается БП, но на тести- ровании обнаруживается нормальная обонятельная функция, диагноз должен быть рассмотрен повторно. Микросмия является чувствительным (более 80%), не специфическим признаком БП. Изменение обоняния отмечено при семейных синдромах таких как: PARK1/4, PARK2, PARK6, PARK8 и PARK9, а также синдромах с мутациями гена глюкоцереброзидазы (GBA). Носители мутаций PARK2 и PARK8 (не имеющие их внешних прояв- лений), согласно данным одного исследования имели нормальное обоняние, тогда как носители мутации PARK6 имели его нарушения [23]. Эти наблюдения являются предварительными и основаны на анализе малых выборок, но нельзя в настоящее время исключать, что микросмия является надежным прогностическим маркером у носителей моногенной формы PD. Зрительные нарушения. Так как чаще всего диагноз БП ставится пожилым людям, нужно прежде всего исключить возрастные патологии зрения (катаракты, макулярные дегенерации, глаукому), и лишь затем рассматривать данные симптомы как признаки, предше- ствующие БП. Наиболее значимым нарушением зрения при БП является снижение визуальной контрастной сенситивности [9]. Если развивается деменция, диапазон зрительных проблем зачастую расширяется, включая нарушения восприятия и сложные зрительные галлюцинации. Вовлечение зрительной системы в патогенез при БП может иметь место на разных точках прохождения зрительного сигнала, от сетчатки до высших корковых областей зрительного анализатора. Дофамин найден в сетчатке, прежде всего в амакри- новых клетках подтипа. Нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (НПБДГ). Нару- шение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (НПБДГ) относится к парасомниям, характеризу- ется нарушением поведения во сне вследствие отсут- ствия физиологической атонии в фазу сна с быстрыми движениями глаз [36]. Распространённость идиопати- ческого НПБДГ в популяции точно не установлена, и часто упоминаемое значение в 0,4% может быть зани- женным [17]. У половины пациентов с БП отмечаются симптомы НПБДГ: вскрикивания, движения рук и ног, падения с кровати во сне; по данным исследований с исполь- зованием полисомнографии, чёткие признаки НПБДГ наблюдаются при БП в 25-50 % случаев [15]. Возможности НПБДГ для идентификации продро- мальных фаз нейродегенеративных заболеваний были установлены в 3 когортных исследованиях [20, 26, 28]. Все отобранные для исследования пациенты имели нарушения сна. В дальнейшем у 28-45% паци- ентов наблюдалось развитие нейродегенеративных синдромов в течение 5-летнего периода после иссле- дования, а у 40-65%о - в течение 10-летнего. В двух группах, в которых проводили нейропсихологическое исследование, примерно у половины пациентов разви- вался паркинсонизм, у половины - деменция. В этих исследованиях было получено два ключевых резуль- тата, указывающих на потенциальную роль НПБДГ как продромального маркера БП: 1. Риск нейродегенерации высок. Одно из самых больших ограничений клинических маркеров продро- мального периода БП - это отсутствие специфичности. Например, от аносмии, запоров и депрессии страдают от 20% до 40% населения, но только у небольшого числа будет развиваться БП [32]. Напротив, имея такие высокие оценки риска (65%), НПБДГ, безусловно, является самым сильным из доступных клиниче- ских предикторов нейродегенеративных заболеваний. Другими словами, специфика НПБДГ в диагностиро- вании продромального периода БП является высокой (хотя чувствительность низкая, так как только у поло- вины пациентов с БП есть НПБДГ). Это подразумевает, что если будут разработаны нейропротективные сред- ства, то пациенты с идиопатическими НПБДГ могли бы быть потенциальными кандидатами для терапии. 2. Время ожидания клинических проявлений болезни велико. Оценка продолжительности латент- ного периода в 13 лет указывает на длинное временное окно, во время которого можно использовать нейро- протекторную терапию. Это может сделать НПБДГ идеальным показателем для профилактической терапии. Однако никакой маркер не является идеальным кандидатом. Во-первых, большинство пациентов с НПБДГ не обращаются к врачам. По состоянию на 2011 г. самая большая выборка пациентов с идиопатическим НПБДГ включала 93 пациента [29]. Это является основной проблемой для тех, кто хотел бы обнару- жить пациентов с RBD для дальнейшей нейропротек- торной терапии. Во-вторых, постановка диагноза RBD не проста - окончательный диагноз в настоящее время требует проведения полисомнографии. Хотя сложность постановки диагноза не является главным практиче- ским барьером для испытаний нейропротекторных средств, она может стать барьером для возможного скрининга на НПБДГ для нейропротекторной терапии. Скрининг на НПБДГ с помощью анкетных опросов может частично решить эту проблему, хотя необхо- димо определить прогностическую ценность такого метода (особенно для нетипичных случаев) [25]. Депрессия - один из часто встречающихся из «немо- торных» синдромов БП наблюдающийся в 7-70% случаев, по данным разных авторов [41]. Депрессия при БП связана с множественными дисфункциями нейромедиаторов, включая дофамин, серотонин (ядро шва), и норадреналин (голубое пятно). Вовлечение как ядра шва, так и голубого пятна в патогенез на стадии 2 по Брааку может указывать на депрессию, как продромальный симптом БП. Депрес- сивные признаки предшествуют моторным признакам у 30% пациентов с PD (95), а у 12-22% пациентов отмечено предъявление жалоб (96-7). Однако, из-за отсутствия единого оценочного инструмента выяв- ления наличия и степени выраженности депрессии при БП, сложно точно определить частоту встречаемости. На данный момент наиболее распространенными шкалами, которые используются в крупных научных исследованиях являются: UPDRS, части I и шкала Гамильтона и Бека. Второе обстоятельство, которое осложняет частоту выявления депрессии, это наличие когнитивных нару- шений у пациентов с БП. В исследовании, в которое вошли 74 пациента с БП обоего пола, которые нахо- дились на амбулаторном наблюдении в Консульта- тивно-диагностическом центре экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии РТ (РКДЦЭПиБТ), признаки депрессии наблюдались у 39,6% пациентов с БП на ранних стадиях заболевания. Феноменология проявлений депрессии при БП представлена пони- женным настроением, преимущественно ранней и поздней бессонницей, заторможенностью и психи- ческой тревогой. Для депрессии у пациентов с БП не характерно чувство вины и суицидальные тенденции, а также такие симптомы большой депрессии как депер- сонализация и дереализация [4]. С другой стороны, если учитывать то, что депрессия широко распростра- нена среди населения, можно заключить, что депрессия сама по себе вряд ли будет полезна как маркер продро- мальной БП (другими словами, она имеет низкую специфичность). Вегетативные нарушения. К вегетативным нару- шениям относятся запоры, сексуальные расстройства, ортостатическая гипотензия, нарушения терморегу- ляции, дизурия [6]. Запор также является частым прояв- лением БП и встречается у 28-61% пациентов [24]. В одном исследовании с ретроспективным анализом медицинской документации выявилось, что на преди- агностическом этапе (за 20 и более лет до появления двигательных нарушений) запоры чаще встречались у субъектов, которым впоследствии был поставлен диагноз БП, по сравнению с группой контроля; отно- шение рисков развития/не развития БП при этом составляло 2,5 [34]. В исследовании, проведенном в Гонолулу, паци- ентам задавался единственный вопрос относительно частоты их стула. Те, кто сообщали о частоте стула реже одного раза в день, имели риск развития в дальнейшем БП в 2,3 раза выше, чем пациенты с ежедневным стулом. Другие вегетативные нарушения усилива- ются по мере прогрессирования болезни Паркинсона, например, ортостатическая гипотензия. Более ранние и выраженные проявления ортостатической гипотензии требуют дифференциальной диагностики с синдромом Шая-Драйджера [42]. Таким образом, методология оценки вегетативной нервной системы в настоящее время развивается недо- статочно, чтобы быть использованной для диагно- стики продромальной БП, хотя в этой области имеются многообещающие подходы. Как дополнительное огра- ничение, следует отметить, что специфичность вегета- тивной дисфункций, вероятно, низкая, так как другие часто встречающиеся состояния (например, диабет, медикаментозное лечение) могут также приводить к ее дисфункции. В премоторной фазе заболевания также может встречаться болевой синдром [16]. По результатам некоторых исследователей боли в плечелопаточной области, СБН могут быть предикторами БП [5]. Так же не стоит забывать про урологические нару- шения, которые могут быть обструктивными и ирри- тативными. К симптомам ирритации мочевого пузыря можно отнести учащенное мочеиспускание, ургентное мочеиспускание в сочетании с ургентным недержа- нием мочи или без него. К обструктивным симптомам относятся прерывистое мочеиспускание, ослабление струи мочи, ощущение неполного опорожнении моче- вого пузыря, использование экстравезикальных сил при мочеиспускании [7]. В заключение хочется отметить, что диагностика немоторных проявлений на сегодняшний день недо- статочно разработана. Немоторные нарушения отлича- ются большим разнообразием проявлений и сочетаний, но при этом являются облигатным признаком БП. Несмотря на то, что недвигательные проявления БП не являются специфичными, стоит обратить внимание на сочетание у пациентов более 10 различных немо- торных симптомов, что невозможно при естественном старении. Важно помнить, что ранняя диагностика БП увеличивает шанс пациента на благоприятное течение БП путем подбора грамотной фармакотерапии, что позволяет сохранять профессиональную и бытовую активность.

About the authors

Zuleikha A Zalyalova

1) Kazan state medical university; 2) The Republican Advisory-Diagnostic Center of extrapyramidal pathology and botulinum toxin therapy

1) department of neurology and rehabilitation 1) 420012, Каzan, Butlerov str, 49; 2) 420039, Каzan, Isajev str, 5

Nailya I Bagdanova

Kazan state medical university

Email: nelia_bagdanova@mail.ru
department of neurology and rehabilitation 420012, Каzan, Butlerov str, 49

References

Supplementary files