INNOVATIVE METHODS OF DIAGNOSIS OF CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY

Abstract


The article contains international data showing the violation of the humoral link of immunity in the pathogenesis of CIDP. There are results of our own investigation which purpose was to study the features of the clinical picture, electrophysiological indices, levels of the B-cell activation factor (BAFF) in the serum and cerebrospinal fluid in patients with CIDP. To improve the diagnosis of CIDP, the possibility of using the method of studying the blinking reflex, as well as determining the levels of BAFF in biological fluids, has been demonstrated.

Full Text

Этиология и патогенез хронической воспали- тельной демиелинизирующей полиневропатии (ХВДП) остаются окончательно не изученными. В последнее время в патогенезе ХВДП значительная роль отводится гуморальному звену иммунного ответа при участии В-лимфоцитов. Доказательством роли В-клеток в патогенезе ХВДП является осаждение иммуноглобулинов и комплемента на периферических нервах, а также наличие комплемент связанных антител против миелин-ассоциированного гликопротеина (Anti-MAG) и ганглиозидов [3]. Важным фактором, контролирующим рост, выживание, дифференци- ровку и созревание аутореактивных В-клеток, является фактор активации В-клеток (BAFF - B-cell activation factor), который является цитокином, относящимся к семейству фактора некроза опухоли альфа [6].Основ- ными рецепторами для BAFF служат BAFF-R (рецептор BAFF, BR3), которые экспрессируются на мембране В-клеток, плазматических клеток и отдельных субпопу- ляций Т-клеток [7]. У BR3-дефицитных мышей значи- тельно уменьшалось количество зрелых В-клеток [9]. При введении анти-BAFF-R антител мышам выявля- ется истощение различных популяций В-клеток путем ингибирования BAFF сигналов и активации анти- тело-зависимой клеточной цитотоксичности [5]. По данным исследований in vitro, BAFF является сильным костимулятором активации В-клеток, индуцирующим пролиферацию, дифференцировку, выживание плаз- матических клеток и переключение синтеза IgG [6]. Результаты исследований на животных моделях пока- зали, что увеличение экспрессии BAFF может приво- дить к системному аутоиммунному заболеванию [4]. Сандра Бик и соавт. (2013), впервые показали, что уровень BAFF в сыворотке крови повышен у паци- ентов с ХВДП, а лечение внутривенными иммуно- глобулинами привело к значительному снижению их уровня [2]. В дальнейшем в 2014 году, Кристиан Риттер и соавторы, в своем исследовании подтвердили повы- шенный уровень BAFF при ХВДП на большей когорте пациентов (23 чел.). Кроме того, этими учеными выяв- лена прямая корреляция между уровнем BAFF в сыво- ротке крови и степенью тяжести клинических прояв- лений ХВДП. Авторы предположили, что если эти данные подтвердятся на большей когорте пациентов, то уровень BAFF может служить биомаркером актив- ности ХВДП [8]. Наиболее полными и достоверными электрофизио- логическими критериями диагностики ХВДП явля- ются критерии, разработанные Европейской Федера- цией Неврологических Сообществ (EFNS) в 2010 году. Но, даже использование этих критериев приводит к диагностическим ошибкам до 30% случаев [1]. По нашему мнению, актуальным является усовер- шенствование протокола ЭНМГ-исследования при ХВДП в направлении расширения использования методик, позволяющих объективизировать жалобы пациента, а также способных выявлять изменения на доклинической стадии поражения нервов. Одной из таких методик является исследование мигательного рефлекса (МР). Несмотря на то, что существуют обще- принятые ЭНМГ-признаки демиелинизации, сложно верифицировать тип нарушения проведения по пери- ферическому нерву (аксональный или первично де- миелинизирующий) при наличии низких М-ответов или при их полном отсутствии. Подобная картина наблюдается у пациентов с длительным анамнезом заболевания, когда имеется выраженная вторичная аксонопатия. Учитывая, что характер периферичес- кой демиелинизации при ХВДП носит генерализо- ванный характер, обоснованным является решение использовать методику исследования МР для опре- деления первичного характера поражения перифери- ческих нервов. В подтверждение этому, в 2017 году, опубликованы результаты исследования пациентов с тяжелыми наследственными полиневропатиями. Учитывая выраженные изменения в периферических нервах, у данной группы пациентов, при проведении стимуляционной ЭНМГ, достоверно определить тип поражения (первично демиелинизирующий или аксо- нальный) было затруднительно. С помощью методики МР авторам удалось определить первичный характер поражения при данной патологии, аргументируя свои выводы увеличенной латентностью R1 компонента МР выше 13 м/с [10]. По нашему мнению, результаты данного исследования дискутабельны, так как не было проведено корреляционного анализа латентности R1 компонента МР с основными ЭНМГ-признаками деми- елинизации периферических нервов (увеличение СПИ или увеличение латентности F-волны), в связи с чем нельзя быть уверенным, что изменения R1компонента МР соответствуют демиелинизации периферических нервов. Целью исследования являлось изучение особенно- стей клинической картины, результатов электронейро- миографии (ЭНМГ), уровней BAFF в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с ХВДП. Материалы и методы. С ноября 2014 г. по декабрь 2016 г. в неврологических отделениях 5-й клинической больницы г. Минска наблюдали 59 пациентов (жен- щин - 26, мужчин - 33) в возрасте от 36 до 77 лет (средний возраст - 58,2±17,2 года), соответствующих международным критериям диагностики ХВДП (EFNS, 2010). Группу контроля (ГК) составили 31 человек. Неврологический статус оценивали по шкалам: TSS (TotalSymptomScore - общая шкала неврологичес- ких симптомов), NIS (Neuropathicimpairmentscore - шкала невропатических нарушений), LANSS (Leed Assesmentof Neuropathic Symptomsand Signs - шкала оценки невропатических симптомов и признаков), VAS (Visual Analogue Scale - визуальная аналоговая шкала). Объективизация степени двигательных и сенсорных расстройств, изучение характера повреждений пери- ферических нервов, а также исследование МР прове- дены с помощью стимуляционной ЭНМГ на нейро- физиологическом комплексе Нейро-МВП (Нейрософт, Россия). У всех пациентов основной группы (ОГ) и ГК определяли уровень BAFF в сыворотке крови. Уровень BAFF в ЦСЖ определен у всех пациентов ГК и у 37 пациентов ОГ. BAFF определяли методом иммунофер- ментного анализа с помощью наборов Human BAFF/ Blys/TNFSF13B Quantikine ELISA (R&D Systems, Inc.). Полученные клинические, электрофизиологичес- кие и лабораторные данные обрабатывали с исполь- зованием параметрических и непараметрических методов статистики (использовались программы «MS Excel» и «STATISTICA 6.0»). Результаты. Двигательные нарушения, на момент осмотра, представляли собой симметричные, преи- мущественно дистальные, периферические парезы конечностей. У 13 (22%) пациентов наблюдались клинические признаки поражения черепных нервов (тройничного и лицевого). Боль как симптом ХВДП была обнаружена у 42 (71,2%) пациентов в соответ- ствии с VAS, причем превалировал её нейропатиче- ский характер - у 31 (73,8%) в соответствии с LANSS. Средний уровень VAS для нейропатической боли (НБ) составил 6,38 [4,81; 7,43]. Были найдены корреляции между продолжительностью заболевания и степенью НБ (R= -0,32; p=0,042), а также между степенью НБ и степенью пареза (R= -0,46; p=0,029). Кроме того, найдены корреляции между НБ и амплитудой М-ответа (R=0,55; p=0,014) и амплитудой потенциала действия чувствительного нерва (ПДЧН) (R=0,67; p=0,009). Эти данные свидетельствуют о том, что при прогрес- сировании аксональной дегенерации периферических нервов уменьшается интенсивность боли у пациентов с ХВДП. У всех пациентов с ХВДП, кроме признаков деми- елинизации, выявлено снижение амплитуды М-ответа (медиана 1,69 мВ, 25% : 75% квартили - 0,32 : 2,31). При исследовании икроножных нервов выявлено существенное снижение амплитуды ПДЧН по срав- нению с группой здоровых лиц (p<0,05). В результате, выявленные особенности электрофизиологических показателей у пациентов с ХВДП свидетельствуют о наличии вторичной аксонопатии периферических нервов. У 55 (93,22%) пациентов ОГ было выявлено увеличение латентности R1 компонента МР (>13 м/с). У двух человек ГК латентность R1 компонента МР была >13 мс (6,45%). Статистически значимой разницы между латентностью правого и левого R1 компонента в ОГ и ГК выявлено не было, поэтому оценивался только правый R1 компонент. В ОГ медиана латентности правого R1 компонента составила 15,1 мс [13,9; 16,4]. В ГК медиана латентности правого R1 компонента составила 10,7 мс [10,2; 11,5]. Используя критерий Манна-Уитни было выявлено статистически значимое различие латентности правого R1 компонента ОГ в сравнении с ГК (p<0,001). Были выявлены прямые корреляционные зависимости правого R1 компо- нента с F-волной правого б/берцового нерва (r=0,317; p=0,023) и F-волной правого локтевого нерва (r =0,241; p=0,037). В ОГ медиана уровня BAFF в сыворотке крови составила 465,8 пг/мл [294,9; 596,8], а в ГК - 185,5 пг/ мл [100,5; 251,2]. Медиана уровня BAFF в ЦСЖОГ составила 68,8 пг/мл [52,4; 85,2], в ГК - 54,5 пг/мл [39,3; 62,5]. При использовании критерия Манна- Уитни выявлено статистически значимое различие содержания уровня BAFF в сыворотке крови у паци- ентов с ХВДП по сравнению с ГК (p=0,001) и содер- жания уровня BAFF в ЦСЖ пациентов ОГ по срав- нению с ГК (p=0,007). Выявлена прямая статистически значимая (p<0,05) зависимость между уровнем BAFF (в сыворотке крови и ЦСЖ) и общим баллом шкалы NIS. В то же время, имеется обратная корреляция между уровнем BAFF в сыворотке крови и ЭНМГ показателями (СПИ, амплитуда М-ответа). Для проверки диагностической эффективности определения BAFF в сыворотке крови и ЦСЖ был проведен ROC-анализ. ROC-анализ продемонстри- ровал, что при определении уровня BAFF в сыворотке крови, оптимальный порог составляет 294,9 пг/мл, чувствительность метода - 77,19%, специфичность метода - 80%, прогностическая эффективность маркера (площадь под ROC-кривой (AUC)) - 0,84, что является отличным классификатором. ROC-анализ определения BAFF в ЦСЖ определил оптимальный порог равный 58,03 пг/мл, чувствительность метода - 73,33%, спец- ифичность метода - 71,42%, прогностическая эффек- тивность маркера (AUC) - 0,75, что является хорошим классификатором. Выводы. Показано, что интенсивность нейропа- тической боли обратно пропорциональна степени дегенерации периферического нерва. В результате, чем более выражены парезы и признаки аксонопатии, выявляемые при ЭНМГ, тем меньше интенсивность нейропатической боли. В результате проведенного анализа подтвердились международные данные о том, что латентность R1 компонента при ХВДП выше, чем у здоровых лиц. Кроме того, выявленные корреляции, между R1 компонентом МР и F-волнами перифери- ческих нервов конечностей, позволяют думать о том, что R1 компонент может служить маркером демиели- низации при ХВДП. Таким образом, при увеличенной латентности R1 компонента и одновременном резком снижении или отсутствии М-ответа с периферических нервов (F-волна отсутствует либо анализ её становится недостоверным) правомочно думать о первично деми- елинизирующем процессе. Выявлено статистически значимое различие уровней BAFF в сыворотке крови и ЦСЖ у пациентов с ХВДП по сравнению с ГК. Данная особенность свидетельствует об участии в патогенезе ХВДП не только клеточного звена иммунитета (что подтверждается многочисленными исследованиями проведенными ранее), но и гуморального звена. Повы- шенные уровни BAFF в сыворотке и ЦСЖ свидетель- ствуют о наличии аутоиммунного компонента в пато- генезе заболевания. Поэтому оправдано использование BAFF, как биомаркера аутоиммунного воспаления при ХВДП. Результаты проведенного нами ROC-анализа показали достаточно высокую диагностическую значимость повышенных уровней BAFF как в сыво- ротке крови так и в ЦСЖ.

About the authors

Mikhail M Selitsky

Belarusian Medical Academy of postgraduate education

Email: m_sialitski@tut.by
220013, Minsk, p. Brovki str., 3, building 3

Vladimir V Ponomarev

Belarusian Medical Academy of postgraduate education

220013, Minsk, p. Brovki str., 3, building 3

References

  1. Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Аверьянова Л.А., Ахмедова Г.М. Хроническаявоспалительнаядемиелинизирующая полирадикулоневропатия и патогенетически близкие синдромы: диагностика и лечение // Практическая медицина. 2014. №2 (78). С. 21-30.
  2. Bick S., Tschernatsch M., Karg A. et al. Intravenous immunoglobulin inhibits BAFF production in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - a new mechanism of action? // J. Neuroimmunol. 2013. Vol. 256. P. 84-90.
  3. Dalakas M.C., Engel W.K. Immunoglobulin and complement deposits in nerves of patients with chronic relapsing polyneuropathy // Arch Neurol. 1980. Vol. 37. P. 637-640.
  4. Gross J.0., Johnston J., Mudri S. et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease // Nature. 2000. Vol. 404(6781). P. 995-999.
  5. Lin W.Y., Gong Q., Seshasayee D. et al. Anti-BR3 antibodies: a new class of B-cell immunotherapy combining cellular depletion and survival blockade // Blood. 2007. Vol. 110(12). P. 3959-3967.
  6. Moore P.A., Belvedere O., Orr A. BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator // Science. 1999. Vol. 285(5425). P. 260-263.
  7. Ng L.G., Mackay C.R., Mackay F. The BAFF/APRIL system: life beyond B lymphocytes // MolImmunol. 2005. Vol. 7(42). P. 763-772.
  8. Ritter C., Förster D., Albrecht P. et al. IVIG regulates BAFF expression in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // Journal of Neuroimmunology. 2014. Vol. 274. P. 225-229.
  9. Sasaki Y., Casola S., Kutok J.L. et al. TNF family member B cell-activating factor (BAFF) receptor-dependent and -independent roles for BAFF in B cell physiology // J Immunol. 2004. Vol. 4(173). P. 2245-2252.
  10. Wang W., Litchy W.J., Mandrekar J. et al. Blink reflex role in algorithmic genetic testing of inherited polyneuropathies // Muscle Nerve. 2017. Vol. 3(55). P. 316-322.

Statistics

Views

Abstract - 115

PDF (Russian) - 25

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Selitsky M.M., Ponomarev V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies