INNOVATIVE METHODS OF DIAGNOSIS OF CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY

Full Text

Этиология и патогенез хронической воспали- тельной демиелинизирующей полиневропатии (ХВДП) остаются окончательно не изученными. В последнее время в патогенезе ХВДП значительная роль отводится гуморальному звену иммунного ответа при участии В-лимфоцитов. Доказательством роли В-клеток в патогенезе ХВДП является осаждение иммуноглобулинов и комплемента на периферических нервах, а также наличие комплемент связанных антител против миелин-ассоциированного гликопротеина (Anti-MAG) и ганглиозидов [3]. Важным фактором, контролирующим рост, выживание, дифференци- ровку и созревание аутореактивных В-клеток, является фактор активации В-клеток (BAFF - B-cell activation factor), который является цитокином, относящимся к семейству фактора некроза опухоли альфа [6].Основ- ными рецепторами для BAFF служат BAFF-R (рецептор BAFF, BR3), которые экспрессируются на мембране В-клеток, плазматических клеток и отдельных субпопу- ляций Т-клеток [7]. У BR3-дефицитных мышей значи- тельно уменьшалось количество зрелых В-клеток [9]. При введении анти-BAFF-R антител мышам выявля- ется истощение различных популяций В-клеток путем ингибирования BAFF сигналов и активации анти- тело-зависимой клеточной цитотоксичности [5]. По данным исследований in vitro, BAFF является сильным костимулятором активации В-клеток, индуцирующим пролиферацию, дифференцировку, выживание плаз- матических клеток и переключение синтеза IgG [6]. Результаты исследований на животных моделях пока- зали, что увеличение экспрессии BAFF может приво- дить к системному аутоиммунному заболеванию [4]. Сандра Бик и соавт. (2013), впервые показали, что уровень BAFF в сыворотке крови повышен у паци- ентов с ХВДП, а лечение внутривенными иммуно- глобулинами привело к значительному снижению их уровня [2]. В дальнейшем в 2014 году, Кристиан Риттер и соавторы, в своем исследовании подтвердили повы- шенный уровень BAFF при ХВДП на большей когорте пациентов (23 чел.). Кроме того, этими учеными выяв- лена прямая корреляция между уровнем BAFF в сыво- ротке крови и степенью тяжести клинических прояв- лений ХВДП. Авторы предположили, что если эти данные подтвердятся на большей когорте пациентов, то уровень BAFF может служить биомаркером актив- ности ХВДП [8]. Наиболее полными и достоверными электрофизио- логическими критериями диагностики ХВДП явля- ются критерии, разработанные Европейской Федера- цией Неврологических Сообществ (EFNS) в 2010 году. Но, даже использование этих критериев приводит к диагностическим ошибкам до 30% случаев [1]. По нашему мнению, актуальным является усовер- шенствование протокола ЭНМГ-исследования при ХВДП в направлении расширения использования методик, позволяющих объективизировать жалобы пациента, а также способных выявлять изменения на доклинической стадии поражения нервов. Одной из таких методик является исследование мигательного рефлекса (МР). Несмотря на то, что существуют обще- принятые ЭНМГ-признаки демиелинизации, сложно верифицировать тип нарушения проведения по пери- ферическому нерву (аксональный или первично де- миелинизирующий) при наличии низких М-ответов или при их полном отсутствии. Подобная картина наблюдается у пациентов с длительным анамнезом заболевания, когда имеется выраженная вторичная аксонопатия. Учитывая, что характер периферичес- кой демиелинизации при ХВДП носит генерализо- ванный характер, обоснованным является решение использовать методику исследования МР для опре- деления первичного характера поражения перифери- ческих нервов. В подтверждение этому, в 2017 году, опубликованы результаты исследования пациентов с тяжелыми наследственными полиневропатиями. Учитывая выраженные изменения в периферических нервах, у данной группы пациентов, при проведении стимуляционной ЭНМГ, достоверно определить тип поражения (первично демиелинизирующий или аксо- нальный) было затруднительно. С помощью методики МР авторам удалось определить первичный характер поражения при данной патологии, аргументируя свои выводы увеличенной латентностью R1 компонента МР выше 13 м/с [10]. По нашему мнению, результаты данного исследования дискутабельны, так как не было проведено корреляционного анализа латентности R1 компонента МР с основными ЭНМГ-признаками деми- елинизации периферических нервов (увеличение СПИ или увеличение латентности F-волны), в связи с чем нельзя быть уверенным, что изменения R1компонента МР соответствуют демиелинизации периферических нервов. Целью исследования являлось изучение особенно- стей клинической картины, результатов электронейро- миографии (ЭНМГ), уровней BAFF в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с ХВДП. Материалы и методы. С ноября 2014 г. по декабрь 2016 г. в неврологических отделениях 5-й клинической больницы г. Минска наблюдали 59 пациентов (жен- щин - 26, мужчин - 33) в возрасте от 36 до 77 лет (средний возраст - 58,2±17,2 года), соответствующих международным критериям диагностики ХВДП (EFNS, 2010). Группу контроля (ГК) составили 31 человек. Неврологический статус оценивали по шкалам: TSS (TotalSymptomScore - общая шкала неврологичес- ких симптомов), NIS (Neuropathicimpairmentscore - шкала невропатических нарушений), LANSS (Leed Assesmentof Neuropathic Symptomsand Signs - шкала оценки невропатических симптомов и признаков), VAS (Visual Analogue Scale - визуальная аналоговая шкала). Объективизация степени двигательных и сенсорных расстройств, изучение характера повреждений пери- ферических нервов, а также исследование МР прове- дены с помощью стимуляционной ЭНМГ на нейро- физиологическом комплексе Нейро-МВП (Нейрософт, Россия). У всех пациентов основной группы (ОГ) и ГК определяли уровень BAFF в сыворотке крови. Уровень BAFF в ЦСЖ определен у всех пациентов ГК и у 37 пациентов ОГ. BAFF определяли методом иммунофер- ментного анализа с помощью наборов Human BAFF/ Blys/TNFSF13B Quantikine ELISA (R&D Systems, Inc.). Полученные клинические, электрофизиологичес- кие и лабораторные данные обрабатывали с исполь- зованием параметрических и непараметрических методов статистики (использовались программы «MS Excel» и «STATISTICA 6.0»). Результаты. Двигательные нарушения, на момент осмотра, представляли собой симметричные, преи- мущественно дистальные, периферические парезы конечностей. У 13 (22%) пациентов наблюдались клинические признаки поражения черепных нервов (тройничного и лицевого). Боль как симптом ХВДП была обнаружена у 42 (71,2%) пациентов в соответ- ствии с VAS, причем превалировал её нейропатиче- ский характер - у 31 (73,8%) в соответствии с LANSS. Средний уровень VAS для нейропатической боли (НБ) составил 6,38 [4, 81; 7, 43]. Были найдены корреляции между продолжительностью заболевания и степенью НБ (R= -0,32; p=0,042), а также между степенью НБ и степенью пареза (R= -0,46; p=0,029). Кроме того, найдены корреляции между НБ и амплитудой М-ответа (R=0,55; p=0,014) и амплитудой потенциала действия чувствительного нерва (ПДЧН) (R=0,67; p=0,009). Эти данные свидетельствуют о том, что при прогрес- сировании аксональной дегенерации периферических нервов уменьшается интенсивность боли у пациентов с ХВДП. У всех пациентов с ХВДП, кроме признаков деми- елинизации, выявлено снижение амплитуды М-ответа (медиана 1,69 мВ, 25% : 75% квартили - 0,32 : 2,31). При исследовании икроножных нервов выявлено существенное снижение амплитуды ПДЧН по срав- нению с группой здоровых лиц (p<0,05). В результате, выявленные особенности электрофизиологических показателей у пациентов с ХВДП свидетельствуют о наличии вторичной аксонопатии периферических нервов. У 55 (93,22%) пациентов ОГ было выявлено увеличение латентности R1 компонента МР (>13 м/с). У двух человек ГК латентность R1 компонента МР была >13 мс (6,45%). Статистически значимой разницы между латентностью правого и левого R1 компонента в ОГ и ГК выявлено не было, поэтому оценивался только правый R1 компонент. В ОГ медиана латентности правого R1 компонента составила 15,1 мс [13, 9; 16, 4]. В ГК медиана латентности правого R1 компонента составила 10,7 мс [10, 2; 11, 5]. Используя критерий Манна-Уитни было выявлено статистически значимое различие латентности правого R1 компонента ОГ в сравнении с ГК (p<0,001). Были выявлены прямые корреляционные зависимости правого R1 компо- нента с F-волной правого б/берцового нерва (r=0,317; p=0,023) и F-волной правого локтевого нерва (r =0,241; p=0,037). В ОГ медиана уровня BAFF в сыворотке крови составила 465,8 пг/мл [294, 9; 596, 8], а в ГК - 185,5 пг/ мл [100, 5; 251, 2]. Медиана уровня BAFF в ЦСЖОГ составила 68,8 пг/мл [52, 4; 85, 2], в ГК - 54,5 пг/мл [39, 3; 62, 5]. При использовании критерия Манна- Уитни выявлено статистически значимое различие содержания уровня BAFF в сыворотке крови у паци- ентов с ХВДП по сравнению с ГК (p=0,001) и содер- жания уровня BAFF в ЦСЖ пациентов ОГ по срав- нению с ГК (p=0,007). Выявлена прямая статистически значимая (p<0,05) зависимость между уровнем BAFF (в сыворотке крови и ЦСЖ) и общим баллом шкалы NIS. В то же время, имеется обратная корреляция между уровнем BAFF в сыворотке крови и ЭНМГ показателями (СПИ, амплитуда М-ответа). Для проверки диагностической эффективности определения BAFF в сыворотке крови и ЦСЖ был проведен ROC-анализ. ROC-анализ продемонстри- ровал, что при определении уровня BAFF в сыворотке крови, оптимальный порог составляет 294,9 пг/мл, чувствительность метода - 77,19%, специфичность метода - 80%, прогностическая эффективность маркера (площадь под ROC-кривой (AUC)) - 0,84, что является отличным классификатором. ROC-анализ определения BAFF в ЦСЖ определил оптимальный порог равный 58,03 пг/мл, чувствительность метода - 73,33%, спец- ифичность метода - 71,42%, прогностическая эффек- тивность маркера (AUC) - 0,75, что является хорошим классификатором. Выводы. Показано, что интенсивность нейропа- тической боли обратно пропорциональна степени дегенерации периферического нерва. В результате, чем более выражены парезы и признаки аксонопатии, выявляемые при ЭНМГ, тем меньше интенсивность нейропатической боли. В результате проведенного анализа подтвердились международные данные о том, что латентность R1 компонента при ХВДП выше, чем у здоровых лиц. Кроме того, выявленные корреляции, между R1 компонентом МР и F-волнами перифери- ческих нервов конечностей, позволяют думать о том, что R1 компонент может служить маркером демиели- низации при ХВДП. Таким образом, при увеличенной латентности R1 компонента и одновременном резком снижении или отсутствии М-ответа с периферических нервов (F-волна отсутствует либо анализ её становится недостоверным) правомочно думать о первично деми- елинизирующем процессе. Выявлено статистически значимое различие уровней BAFF в сыворотке крови и ЦСЖ у пациентов с ХВДП по сравнению с ГК. Данная особенность свидетельствует об участии в патогенезе ХВДП не только клеточного звена иммунитета (что подтверждается многочисленными исследованиями проведенными ранее), но и гуморального звена. Повы- шенные уровни BAFF в сыворотке и ЦСЖ свидетель- ствуют о наличии аутоиммунного компонента в пато- генезе заболевания. Поэтому оправдано использование BAFF, как биомаркера аутоиммунного воспаления при ХВДП. Результаты проведенного нами ROC-анализа показали достаточно высокую диагностическую значимость повышенных уровней BAFF как в сыво- ротке крови так и в ЦСЖ.

About the authors

Mikhail M Selitsky

Belarusian Medical Academy of postgraduate education

Email: m_sialitski@tut.by
220013, Minsk, p. Brovki str., 3, building 3

Vladimir V Ponomarev

Belarusian Medical Academy of postgraduate education

220013, Minsk, p. Brovki str., 3, building 3

References

Supplementary files