New approaches to the treatment of multiple sclerosis

Abstract

Currently, multiple sclerosis (MS) is classified as an autoimmune disease with a specific genetic predisposition. T-lymphocytes play a leading role in its pathogenesis. The disease has a specific genetic predisposition.

Full Text

В настоящее время рассеянный склероз (PC) относят к аутоиммунным заболеваниям со специфической генетической предрасположенностью. В его патогенезе ведущую роль играют Т-лимфоциты. Заболевание обладает специфической генетической предрасположенностью. Риск развития заболевания тесно связан с геном комплекса человеческого лимфоцитарного антигена (HLA) шестой хромосомы, особенно с человеческим лимфоцитарным антигеном второго класса — ген DR15 DW2. Аутоиммунную природу заболевания подтверждает высокое содержание у больных PC активированных аутореактивных СD4-Т-клеток, способных реагировать с миелиновым антигеном — протеином, являющимся составной частью миелиновой оболочки аксона олигодендроцитов.

Предполагается, что аутореактивные Т-клетки могут быть стимулированы различными внешними раздражителями, в том числе вирусами, и могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Т-1-клетки-помощники (ТҺ- 1-клетки) при контакте с клетками, несущими антигены, такими, например, как перициты, микроглия или астроциты, высвобождают цитокины (опухолевый фактор некроза а — TNF-a, интерферон-g (IFN-g)), приводящие к развитию воспалительного процесса и фокальной демиелинизации. При этом всегда включаются механизмы, ограничивающие воспаление. К ним относится выработка «хорошего» цитокина интерлейкина-4 (IL-4) и интерлейкина-10 (IL-10) с активацией T-2-клеток-помощников, вырабатывающих противовоспалительные цитокины.

С приведенных позиций терапия PC может быть направлена на торможение, блокирование активированных миелин-специфических Т-клеток на периферии, воздействие на уровне ГЭБ, снижение локального воспаления и демиелинизации в ЦНС; на проведение неспецифических иммуносупрессивных мероприятий.

К неспецифическим иммунносупрессивным средствам, наряду с внутривенным введением иммуноглобулина G, плазмаферезом, относят кортикоиды, азатиоприн, цилосфосфамид, циклоспорин А, митоксантрон, метотрексат.

Препаратами первого выбора при острой атаке PC являются кортикоиды. Как показали впечатляющие исследования Queen’s Square-института в Лондоне с использованием ЯМТ в динамике (Miller), нарушения проницаемости ГЭБ при их применении исчезают в течение нескольких часов или дней. Однако это не исключает появление новых очагов демиелинизации даже при использовании больших доз метилпреднизолона (500 — 1000 мг в течение 5 дней).

Опыт применения азатиоприна при PC показал снижение количества обострений и замедление прогрессирования заболевания.

Внутривенное введение иммуноглобулинов с использованием плацебо и двойного слепого метода (Achiron, 1995, 40 пациентов; Pöhlau et al, 1995, 40 пациентов) продемонстрировало эффективность данного препарата при ремиттирующем течении PC: снизилась частота атак, уменьшилась степень прогрессирования заболевания. В настоящее время планируется испытание препарата при прогредиентном течении PC.

Кополимер 1 (СОР-1) — синтетический полипептид, состоящий из L-аланина, L-глютаминовой кислоты, L-лизина и L-тироксина в рандомизированной частоте расположения. Он обладает определенной общностью с основным белком миелина и в силу этого предотвращает деструкцию миелина. Помимо этого кополимер замещает основной белок миелина и другие энцефалогены в макрофагальном гистокомпатибилитетном комплексе (МСН) в клетках презентирующих антиген (АРС) при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (Teitelbaum et al., 1988; Fridkis et al., 1994).

Показано снижение частоты обострений при применении СОР-1 на 29% (Johnson et al., 1995). Наилучший эффект достигался у пациентов с незначительной инвалидизацией, но не при хронических прогредиентных формах заболевания. Кополимер обычно хорошо переносится больными. У небольшого числа из них наблюдались местные реакции, у 15 из 251 (Johnson et al., 1995) — системная постинъекционная реакция в виде одышки, чувства страха, сердцебиения, покраснения лица. Эти реакции проходили через 20 минут после инъекции и, вероятно, были связаны с внутривенным введением препарата.

Способ введения кополимера-1— ежедневно 20 мг/сутки подкожно.

Натуральный человеческий ß-интерферон гликолизирован (углеводная боковая цепь) и

содержит 166 аминокислот, получается из культуры диплоидных человеческих фибробластов. Его очищенный вариант (Frone), гарантированный от выработки антител, — n-ß-интерферон (n-IFN-ß), используется для интракраниального введения (1 раз в неделю) или внутривенно (2 раза в неделю).

Биотехнологически с помощью генной техники получены два вида рекомбинантного человеческого интерферона ß (r-IFN-ß): рекомбинантный человеческий ß-интерферон-1b (r-IFN-ß-lb) — бетазерон фирмы «Шеринг» и рекомбинантный человеческий ß-интерферон- la (r-IFN-ß-1а), идентичный натуральному ß-интерферону — ребиф фирмы «Сероно» или авонекс фирмы «Биоген».

Центральной реакцией аутоиммунного процесса при РС является образование тримолекулярного комплекса, состоящего из гистокомпатибилитетного комплекса (МНС) на поверхности клетки, презентирующей антиген (АРС); аутоантигенов (например, МБР, PLP, MAG, MOG) — протеинов миелиновой оболочки аксона и олигодендроглии и Т-1-клетки-помощника с Т-клеточным антигенным рецептором. Этот комплекс приводит к иммунной стимуляции со всеми механизмами защиты.

Механизм действия ß-интерферона достаточно сложен: он уменьшает экспрессию II макрофагального гистокомпатибилитетного комплекса (МНС), тем самым снижает уровень презентации антигена, стимулирует Т-супрессоры (Т-2-клетки-помощники), является антагонистом γ-интерферона, стимулирует апоптоз аутоагрессивных клеток.

Способ введения: интерферон-ß-lb (бетаферон) — каждый второй день подкожно (8 млн. международ. ед.) при охлаждении до 4— 8°С; интерферон-ß-la (ребиф) — каждый второй день подкожно (6 или 12 млн. международ. ед.) при охлаждении до 4—8°С; интерферон-ß-la (авонекс) — один раз в неделю внутримышечно (6 млн. международ. ед.) без охлаждения.

К побочным эффектам при применении перечисленных препаратов относятся гриппоподобное состояние, которое прослеживается в течение первых трех недель лечения и выражается в подъеме температуры, ломоте в теле, развитии местных реакций, вплоть до некроза. Последние уменьшаются при местном охлаждении кожи, массаже мест инъекций, смене игл. Локальные реакции менее выражены при применении ß-интерферона-1а (авонекс). Описаны депрессивные состояния, суициды. При применении авонекса зарегистрирован случай молниеносной эмболии легких.

При использовании бетаферона в течение первых двух лет наблюдения в 45% случаев отмечалось образование антител к препарату, в 22% — у лиц, получавших авонекс.

Сравнительный анализ эффективности бетаферонов показал, что при применении как ß-интерферона-1b (бетаферона), так и при применении ß-интерферона-1а достигается достоверное снижение числа обострений заболевания. С помощью ЯМТ доказано, что оба препарата предупреждают появление новых очагов демиелинизации. Активное вмешательство бетаферонов в процессы иммунопатогенеза РС доказывается результатами экспериментальных исследований (Rieckmann, 1996). Прогрессированию заболевания в большей степени препятствует ß-интерферон-1а. Единственным методом оценки эффективности действия препаратов в настоящее время можно считать ЯМТ. Вопрос о снижении результатов лечения при образовании антител в процессе лечения двумя препаратами, как и вопрос о применении бетаферонов при прогредиентном течении РС, следует считать открытыми. Для вынесения какого-либо окончательного об этом суждения необходимы дальнейшие исследования.