The effect of botulism toxin on the central nervous system, in comparison with the effect of some other nerve toxins

Full Text

Въ виду того¹, что въ настоящее время все тверже устанавливается ученіе объ интоксикаціи и аутоинтоксикаціи организма, какъ причинномъ моментѣ весьма многихъ нервныхъ и душевныхъ заболѣваній, изученіе вліянія токсиновъ на нервную систему съ каждымъ днемъ пріобрѣтаетъ все большій интересъ; это изученіе имѣетъ не только теоретическое, но и важное практическое значеніе, такъ какъ, вызывая при помощи того или иного токсина извѣстное заболѣваніе, изучивъ вліяніе токсина на организмъ, мы пріобрѣтаемъ шансы выработать антитоксинъ, а, слѣдовательно, обогатить клинику новымъ раціональнымъ лечебнымъ средствомъ; кромѣ того, обладая токсиномъ, мы можемъ вызывать и изучать клиническую и патологоанатомическую картину болѣзни на животныхъ во всякій данный моментъ, что особенно цѣнно при изученіи натуры рѣдко встрѣчающихся болѣзней.

Приведу результаты своихъ изслѣдованій надъ вліяніемъ токсина ботулизма на центральную нервную систему и, охарактеризовавъ его, попытаюсь сравнить съ данными, полученными по отношенію къ другимъ нервнымъ токсинамъ, какъ токсины тетануса, бѣшенства, отчасти дифтеріи и стрептококковый.

Ботулизмъ или алліантіазисъ, заболѣваніе, развивающееся вслѣдъ за отравленіемъ мясными и рыбными продуктами, подвергающимися особаго рода порчѣ, извѣстенъ уже давно; но лишь въ концѣ 1895 и въ началѣ 1896 г. бельгійскій профессоръ ѵап Егтепдет открылъ анаэробный бациллъ, названный имъ bacillus botulinus, продукты жизнедѣятельности котораго вывывали типичную картину ботулизма; бациллъ былъ выдѣленъ ѵап Егтепдет" омъ изъ сырой соленой ветчины, послужившей въ бельгійской деревнѣ Ellezelle причиною цѣлой эпидеміи ботулизма, жертвою которой сдѣлались члены одного музыкальнаго кружка; 21 человѣкъ изъ нихъ, ѣвшихъ эту ветчину, заболѣли болѣе или менѣе тяжко, въ зависимости отъ количества съѣденной ветчины; трое умерло, десять человѣкъ подвергались смертельной опасности, восемь отдѣлались легкимъ заболѣваніемъ; бациллъ ботулизма былъ выдѣленъ Егтепдет* омъ, какъ изъ ветчины, такъ и изъ органовъ погибшихъ отъ заболѣванія.

Естественно, что Ermen gern, предъ глазами котораго протекъ цѣлый рядъ заболѣваній ботулизмомъ, далъ прекрасную клиническую картину этой болѣзни, характеризующуюся слѣдующими главными симптомами, проявляющимися черезъ промежутки времени отъ 20—36 часовъ послѣ отравленія и достигающими особенно отчетливаго развитія черезъ 48 часовъ: больные жалуются на затуманеніе зрѣнія, скоро перестаютъ узнавать окружающихъ и неотчетливо различаютъ находящіеся вблизи ихъ предметы; къ этому же времени развивается болѣе или менѣе рѣзко выраженное внутреннее косоглазіе при явленіяхъ бинокулярной диплопіи; кромѣ того, объективно отмѣчается: сильное расширеніе зрачковъ съ полнымъ исчезновеніемъ реакціи ихъ на свѣтъ, двухстороннее опущеніе (птозисъ) верхняго вѣка, неподвижность глазныхъ блоковъ, придающая особое, какъ бы окаменѣлое выраженіе взгляду больного; проглатываніе пищи затрудняется иногда до полной невозможности глотательнаго акта, вызывающаго опасные приступы удушья; голосъ становится глухимъ, вслѣдствіе парэза голосовыхъ связокъ, иногда дѣло доходитъ до полной афоніи; артикуляціярѣчи нарушается, повидимому, въ зависимости отъ парэза языка; выдѣлительная дѣятельность слизистыхъ оболочекъ рѣзко разстраивается и задерживается; нерѣдко наблюдается задержка акта мочеиспусканія и запоры; въ смертельныхъ случаяхъ бульбарныя явленія усиливаются, появляется разстройство дѣятельности сердца и дыханія, приводящее больныхъ къ коллапсу и смерти. Сознаніе больныхъ,- кромѣ комы въ смертельныхъ случаяхъ, остается нетронутымъ, равно какъ не бываетъ и повышенія температуры. Въ началѣ заболѣванія часто наблюдается безсонница. Параличей и атрофіи мышцъ туловища и конечностей не обнаруживается, но въ тяжелыхъ случаяхъ развивается крайняя мышечная слабость, сохраняющаяся долго и въ періодѣ выздоровленія; выздоровленіе начинается черезъ 2—3 недѣли, считая отъ момента заболѣванія; прежде всего улучшаются глазные симптомы, а именно, исчезаетъ амаврозъ, появляется свѣтовая реакція зрачкові, исчезаетъ постепенно параличъ вѣкъ, постепенно проходятъ и другіе болѣзненные симптомы, но полное выздоровленіе достигается лишь черезъ 6—8 мѣсяцевъ отъ начала заболѣванія.

Изъ представленной вкратцѣ клинической картины ботулизма настолько ясно, что при этой болѣзни имѣется дѣло съ тяжкимъ пораженіемъ центральной нервной системы, что нельзя не согласиться съ Еrтепgет'омь, отмѣчающимъ возможность смѣшенія этой болѣзни, при незнаніи анамнэза, съ астеническимъ бульбарнымъ параличемъ, подострымъ энцефалитомъ и др. Тѣмъ болѣе приходится сожалѣть, что Erzeugern, изслѣдовавшій патологоанатомически внутренніе органы погибшихъ больныхъ, относителъно центральной нервнной системы ограничился лишь краткой помѣткой, что въ веществѣ головного мозга наблюдались точечныя кровоизліянія.

Желая детальнѣе изучить патологію ботулизма, Ermengem  вызывалъ болѣзнь у цѣлаго ряда различныхъ животныхъ весьма различными способами, какъ кормленіемъ животныхъ ядовитой ветчиной, воднымъ экстрактомъ изъ этой ветчины, настоемъ, фильтратомъ воднаго настоя, культурами самого бацилла. Особенно типичное заболѣваніе развивалось у морскихъ свинокъ, кошекъ и обезьянъ. Клиническая картина, развивавшаяся у этихъ животныхъ, представляла полный параллелизмъ съ клинической картиной, наблюдавшейся у людей; лишь парэзы мышцъ, а именно мышцъ конечностей, выражены у животныхъ чрезвычайно отчетливо.

Центральная нервная система животныхъ, отравленныхъ ядомъ ботулизма, была изслѣдована Marinesco, Kempner’омъ совмѣстно съ Pollack’омъ и мною—въ лабораторіи проф. Мечникова при Пастеровскомъ Институтѣ въ Парижѣ. Marinesco  изслѣдовалъ мозги обезьянъ, отравленныхъ продуктами испорченной ветчины Ermengem’а, Kempner и Pollack изслѣдовали въ 1897 году мозги кошекъ, кроликовъ и морскихъ свинокъ, отравленныхъ уже токсиномъ ботулизма, добытымъ въ 1897 же году Brіеger’омъ и Kempner’омъ по методу Brieger-Baer'ь, осажденіемъ дѣйствующаго начала алкоголемъ, танниномъ и нейтральными солями,—способъ который былъ уже примѣненъ этими авторами для полученія токсиновъ дифтеріи и тетануса, по ихъ словамъ, и въ химическомъ отношеніи токсинъ ботулизма весьма близокъ къ токсинамъ дифтеріи и тетануса; я также изучалъ ботулизмъ на животныхъ, отравленныхъ токсиномъ, при чемъ въ моемъ распоряженіи находился жидкій токсинъ, одинъ куб. млм. котораго, будучи введенъ подъ кожу, убивалъ морскую свинку въ 3 дня; объектомъ изслѣдованія служили морскія свинки, кошки и обезьяны породы Macacus Rhesus.

Къ клинической картинѣ ботулизма, описанной Ermengem’омъ  у животныхъ, можно прибавить слѣдующее: прачки у животныхъ дѣйствительно расширяются весьма значительно, но реакція ихъ на свѣтъ не утрачивается абсолютно, она очень замедлена, вяла, по всетаки существуетъ; далѣе, иногда у кошекъ, въ числѣ первыхъ признаковъ отравленія (на другой же день послѣ инъекціи яда), наблюдается чрезвычайно рѣзко выраженный нистагмъ обоихъ глазныхъ яблоковъ, продолжающійся въ теченіе всего заболѣванія (около 3-хъ недѣлъ). Парэзы конечностей отчетливѣе всего выражены у свинокъ, часто дѣло ограничивается монопарэзами; если свинка отравлена слабой дозой токсина и живетъ отъ 6—8 дней, то можно наблюдать и полные параличи. У обезьянъ удается наблюдать картину остраго отравленія—заболѣвшая обезьяна погибаетъ менѣе, чѣмъ въ 24 часа.

Патологоанатомическое изслѣдованіе мозговъ погибшихъ животныхъ или убитыхъ въ послѣднихъ стадіяхъ заболѣванія макроскопически обнаруживаетъ ясную гиперемію мозговыхъ сосудовъ, мѣстами наблюдаются точечныя кровоизліянія въ вещество спинного мозга и мозгового свола.

Микроскопическое изслѣдованiе мозговъ животныхъ, погибшихъ отъ ботулизма, вполнѣ объясняетъ клиническіе симптомы болѣзни, какъ локализаціей пораженныхъ отдѣловъ центральной нервной системы, такъ и степенью пораженія нервныхъ элементовъ; этимъ токсинъ ботулизма чрезвычайно рѣзко отличается отъ дѣйствія тетаническаго токсина, который, какъ показали спеціальныя изслѣдованія, вызываетъ разсѣянныя пораженія нервныхь клѣтокъ, безъ строго опредѣленной локализаціи, и при которомъ отмѣчено отсутствіе параллелизма между степенью пораженья нервныхъ элементовъ и тяжестью клиническихъ симптомовъ; при ботулизмѣ поражается сѣрое вещество спинного мозга, продолговатаго, мозгового ствола, частью мозжечекъ; кора большого мозга почти свободна отъ пораженія; сильнѣе всего поражается спинной мозгъ, а именно, группы клѣтокъ переднимъ роговъ иннервирующія парализованныя конечности (я оттѣняю ото потому, что парезы и параличи мышцъ могутъ зависѣть и отъ пораженія периферическихъ нервовъ); явленія со стороны языка, сердца, глазъ, явленія афоніи и разстройства глотательнаго акта и дыханія объясняются пораженьемъ нервныхъ ядеръ подъязычнаго, блуждающаго, языкоглоточнаго, отводящаго и глазодвигательнаго нервовъ; въ перечисленныхъ отдѣлахъ мозга измѣненія нервныхъ клѣтокъ отличаются наибольшею тяжестью, но поражаются клѣтки спинного мозга вообще, также и продолговатаго, хотя и не въ такой сильной степени.

Что касается характера патологическихъ измѣненій центральной нервной системы, то первое, что привлекаетъ  вниманіе изслѣдователя, это рѣзко выраженныя явленія  фагоцитоза. При разсматриваніи микроскопическихъ препаратовъ нерѣдко все поле зрѣнія микроскопа представляется усѣяннымъ блуждающими элементами; эти элементы производятъ цѣлыя нападенія на нервныя клѣтки, облѣпляя ихъ со всѣхъ сторонъ; они проникаютъ въ самое вещество клѣтокъ, въ которыхъ ихъ нерѣдко можно видѣть цѣлыми группами.

Нервныя клѣтки претерпѣваютъ цѣлый рядъ измѣненій въ своей структурѣ, особенно отчетливо выступающихъ при обработкѣ препаратовъ но способу Nissl’я. Прежде всего наблюдается набуханіе Nissl’евскимъ тѣлецъ протоплазмы, утрачивающихъ вмѣстѣ съ тѣмъ свое правильное расположеніе и опредѣленность очертаній; они походятъ въ это время на безформенные комочки: некрасящееся вещество протоплазмы начинаетъ окрашиваться, вслѣдствіе растворенія въ немъ красящагося вещества; глыбки хроматофилънаго вещества начинаютъ стягиваться вокругъ ядра клѣтки, наступаетъ распаденіе хроматофильнаго вещества клѣтки на мелкія зерна, клѣтка выглядитъ какъ бы посыпанной мелкой пылью; пыль эта тоже мало-по-малу исчезаетъ, клѣтка пріобрѣтаетъ гомогенный видъ, наконецъ, видимъ лишь едва замѣтный, почти неокрашенный силуэтъ уя; вмѣстѣ съ НАЧАЛОМЪ ЯСНО выраженных явлений хроматолиза протоплазмы клѣтки измѣняются  и ея очертания: клѣтка теряет связь со своими отростками, закругляясь въ   мѣстахъ МѢСТАХЪ отхожденія отростковъ;  образуются лакуны и изъѣдины въ прежде ровныхъ краяхъ ея; въ клѣткѣ появляются вакуолы. Явленія хроматолиза, т, е., растворенія и исчезновения красящагося вещества клѣтки при ботулизмѣ чаще начинается съ периферіи клѣтки, нерѣдко отъ одного изъ ея полюсовъ; часто наблюдаются и явленія центральнаго хроматолиза.

Тяжкія измѣненія претерпѣваетъ и ядро нервной клѣтки: уже при началѣ набуханія красящихся элементовъ протоплазмы оно пріобрѣтаетъ неясныя, расплывчатыя границы, пріобрѣтетъ способность окрашиваться все гуще и гуще, такъ что нерѣдко съ трудомъ различается сидящее въ нёмъ ядрышко; ото послѣднее явленіе особенно рѣзко выступаетъ у морскихъ свинокъ, оно слабо выражено у кошекъ и обезьянъ; далѣе, ядро уменьшается въ объемѣ; постепенно ядро измѣ- няетъ свое положеніе въ клѣткѣ, отодвигаясь къ ея периферіи, мы видимъ затѣмъ, какъ ядро выпячивается изъ тѣла клѣтки, какъ бы удаляясь изъ нея и увлекая съ собою сидящее въ немъ ядрышко; ядрышко тоже измѣняетъ свое положеніе въ ядрѣ и набухаетъ; наконецъ, въ послѣднихъ стадіяхъ измѣненія клѣтки въ вей не видно ни ядра, ни ядрышка. Фагоциты играютъ важную роль въ структурныхъ измѣненіяхъ нервной клѣтки: видя, какъ тѣсно они облѣпляютъ клѣтку, какъ они проникаютъ въ ея протоплазму, видя фагоциты, сидящіе въ изъѣдинахъ, лакунахъ и вакуолахъ клѣтокъ, мы можемъ ясно представить себѣ, какъ разрушается и исчезаетъ нервная клѣтка не только въ зависимости отъ яда, какъ такового, но и уничтожаемая элементами самого организма. Остановлюсь па вопросѣ, какіе элементы выполняютъ фагоцитарную роль, освобождая нервную систему отъ отжившихъ и погибающихъ нервныхъ клѣтокъ, сдѣлавшихся ненужными, быть можетъ, даже вредными для организма; дѣло въ томъ, что за послѣдніе годы Nissl и Marinesco сильно умалили фагоцитарное значеніе лейкоцитовъ для центральной нервной системы, перенеся ихъ функцію на клѣтки неврогліи, а въ частности, при ботулизмѣ Marinesco совершенно исключилъ фагоцитарное значеніе ^- лейкоцитовъ. Мы не имѣемъ никакого права отрицать значеніе неврогліи, какъ за мѣстительницы погибшихъ нервныхъ элементовъ въ смыслѣ архитектурномъ, не исключаемъ и.ея фагоцитарнаго значенія, которое, по мнѣнію Мечникова, принадлежитъ различнымъ клѣткамъ организма, но мы не имѣемъ достаточно основаній, чтобы отрицать фагоцитарную роль лейкоцитовъ въ центральной нервной системѣ вообще и особенно при отравленіи ядомъ ботулизма; за то, что громадное большинство фагоцитовъ при этомъ процессѣ суть лейкоциты, говоритъ ихъ строеніе, присутствіе ихъ въ гиперэмированныхъ сосудахъ и около ихъ стѣнокъ, причемъ гиперэмія сосудовъ, кровоизліянія и набуханіе эндотеліальныхъ клѣтокъ служитъ указаніемъ на дѣятельное участіе сосудовъ, въ описываемомъ процессѣ; кромѣ того, рѣзко выраженныя явленія фагоцитоза въ мозгахъ животныхъ, погибшихъ менѣе чѣмъ черезъ сутки послѣ инъекціи токсина,—все это говоритъ за то, что и при этомъ процессѣ фагоцитарную роль выполняютъ лейкоциты, трудно допустить, чтобы клѣтки неврогліи могли такъ быстро размножаться и обладали бы такою подвижностью.

Коснемся вопроса, насколько специфическими можно признать измѣненія нервныхъ клѣтокь, развивающіяся подъ вліяніемъ отравленія токсиномъ ботулизма. Съ развитіемъ тонкихъ методовъ микроскопическаго изслѣдованія нервной системы, къ числу которыхъ безспорно принадлежитъ и методъ Nissl’я, многіе компетентные ученые, во главѣ съ самимъ Nissl’ewb и Marinesco, начали стремиться къ доказательству специфичности измѣненій нервной клѣтки подъ вліяніемъ различныхъ острыхъ и хроническихъ отравленій; Nissl, Marinesco, Claude, Babes, Golgi и пѣк. др. авторы, изучавшіе вліяніе токсиновъ тетануса, ботулизма и яда бѣшенства на центральную нервную систему, хотѣли видѣть нѣчто специфическое для указанныхъ ядовъ въ измѣненіи клѣтки подъ ихъ вліяніемъ и въ отношеніи къ клѣткѣ блуждающихъ элементовъ, фагоцитовъ. Если же мы ознакомимся съ работами указанныхъ авторовъ и цѣлаго ряда другихъ, возражающихъ противъ специфичности измѣненій нервной клѣтки при этихъ отравленіяхъ, то необходимымъ образомъ мы придемъ къ заключенію что при всѣхъ указанныхъ отравленіяхъ измѣненія клѣтокъ протекаютъ по одной и той же схемѣ, съ незначительными лишь варіаціями, выражаясь набуханіемъ Nissl`евскихъ тѣлецъ, ихъ коагуляціей, распаденіемъ на зерна, хроматолизомъ и т. под.; также и оцѣпленіе и облѣпливаніе клѣтокъ блуждающими элементами и прониканіе этихъ элементовъ въ перицеллюлярное пространство и въ вещество клѣтки наблюдается при всѣхъ этихъ заболѣваніяхъ, да и дѣйствительно, трудно допустить, чтобы клѣтка на каждый вредный агентъ реагировала специфическимъ, только этому агенту свойственнымъ способомъ; по крайней мѣрѣ, доступными намъ методами изслѣдованія не удается обнаружить этого; тѣмъ не менѣе, для всякаго очевидно,, что различные нервные яды дѣйствуютъ на организмъ различно, какъ показываетъ изученіе клинической картины отравленій; вотъ именно, стремленіе выяснить патологоанатомическій субстратъ клинической картины отравленія и должно лежать въ основѣ изученія специфичности дѣйствія яда на нервную систему; понятно, что степень пораженія клѣтки можетъ дать очень мало въ смыслѣ патогномоничности, такъ какъ она часто много зависитъ отъ тяжести и продолжительности отравленія, а не отъ качества яда; поэтому, главное вниманіе изслѣдователей должно быть сосредоточено на изученіи избирательнаго дѣйствія токсиновъ на нервную систему, на изученіи локализаціи пораженія нервной системы въ зависимости отъ того или другого токсина. Слѣдуя по этому пути, мы уже въ данный моментъ можемъ дать рядъ характерныхъ признаковъ, отличающихъ измѣненія нервной системы подъ вліяніемъ токсиновъ ботулизма, тетануса и бѣшенства. При ботулизмѣ мы находимъ тяжкія пораженія большихъ клѣточныхъ группъ, преимущественно, въ переднихъ рогахъ спинного мозга, пораженіе ядеръ продолговатаго мозга и мозгового ствола (ядра XII, X, IX, VI и III-ей пары черепно-мозговыхъ нервовъ) — бульбарныя пораженія; въ спинномъ мозгу особенно тяжко страдаютъ группы клѣтокъ, иннервирующія конечности и мышцы шеи. Пораженіе клѣтокъ при тетанусѣ не отличается такою тяжестью, какъ при ботулизмѣ; пораженіе неопредѣленной локализаціи, разсѣяннаго характера, часто въ переднихъ рогахъ спинного мозга и въ области центральнаго сѣраго вещества поражены лишь отдѣльныя нервныя клѣтки, находятся онѣ, большею частью, въ самыхъ различныхъ стадіяхъ патологическаго измѣненія; пораженныя клѣтки находятся и въ мозговой корѣ (Веск и Nissl, Marinesco, Goldscheider и Flatau, Hunter, Claude, Chantemesse и Marinesco, Matthis, Donetti, Pechoutre, Bispat, Fageotte и Etttinger, Courmont, Doyon и laviot, Nuck и Moor, Жуковскій). Въ послѣднее время по отношенію къ яду бѣшенства все чаще и чаще встрѣчаются указанія на характеристичность пораженія подъ его вліяніемъ клѣтокъ ganglion nodosum блуждающаго нерва, узловъ симпатическаго нерва и межпозвоночныхъ узловъ (Felis, Van Gebuchten и Gratia, Hebvant, Degive, Crocq, Bavenei и Cavthy). Токсины дифтеріи и стрептококковый, отличающіеся меньшимъ сродствомъ къ центральной нервной системѣ, чѣмъ предыдущіе, тѣмъ не менѣе могутъ быть характеризованы, первый—болѣе или менѣе ясно выраженнымъ пораженіемъ клѣтокъ переднихъ роговъ и рѣзко выраженнымъ пораженіемъ двигательныхъ периферическихъ нервовъ (Щербакъ, Courmont, Doyon и Paviet, Муравьевъ), второй—гнѣздными пораженіями, большею частью, соотвѣтственно спинно-мозговымъ центрамъ нижнихъ конечностей, а также пораженіемъ клѣтокъ въ восходящемъ направленіи, а особенно, пораженіемъ центральныхъ отростковъ клѣтокъ межпозвоночныхъ узловъ при отсутствіи измѣненій въ периферическихъ нервахъ (Roger, Bourges, Vidal и Bezancon, Sabrages и Mongour, Remlinger, Babes и Varnali, Vaillard и Vincent, Claude, Муравьевъ),

Указанные признаки могутъ служить для дифференціальной діагностики вліянія на нервную систему упомянутыхъ токсиновъ; конечно, и имѣя ихъ въ виду, мы не избѣгнемъ ошибокъ, во всетаки при анализѣ ихъ мы достигнемъ болѣе вѣрныхъ результатовъ въ патолого анатомической діагностикѣ, чѣмъ основываясь на измѣненіяхъ въ нервныхъ клѣткахъ. Итакъ, при изученіи дѣйствія токсиновъ на нервную систему слѣдуетъ изучать вопросъ съ точки зрѣнія избирательнаго дѣйствія токсина на нервную систему, а не съ точки зрѣнія специфичности реакцій нервной клѣтки на тотъ или иной токсинъ.

¹ Настоящая статья случайно запоздала печатаніемъ всл. чего в ней не приведены нѣкоторыя изъ позднѣе появившихся работъ по затрагиваемому вопросу. В.О.

About the authors

Victor P. Osipov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Professor of the Department of Psychiatry

References

Supplementary files