Антиамилоидная терапия болезни Альцгеймера: истоки возникновения, современное состояние и перспективы развития

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

За прошедший исторический период взгляды на терапию болезни Альцгеймера претерпели значительные изменения. Этому способствовали новые исследования в рамках изучения механизмов её развития. В настоящее время превалирующей остаётся «амилоидная гипотеза», центральное звено которой — накопление нерастворимого белка β-амилоида, провоцирующего последующий каскад патохимических реакций, приводящих к формированию деменции. Наличие достоверных доказательств существенного вклада β-амилоида в процессы нейродегенерации способствовало разработке терапевтических стратегий, направленных на нивелирование его патологического влияния. В этой связи предпринимают попытки разработки антител к β-амилоиду, создания ингибиторов β-секретазы и γ-секретазы, стимуляторов α-секретазы, а также синтеза препаратов, способных блокировать цинк- и медь-индуцированное образование токсических форм олигомеров и агрегацию β-амилоида. Наибольшие успехи были достигнуты при введении моноклональных антител к белку β-амилоиду. Именно в этом направлении сосредоточены наибольшие усилия учёных, направленные на создание нового эффективного средства лечения болезни Альцгеймера.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Сергей Владимирович Воробьев

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: sergiognezdo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4830-907X
SPIN-код: 3426-6511

докт. мед. наук, главный научный сотрудник, НИЛ неврологии и нейрореабилитации; проф., каф. клинической лабораторной диагностики

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Андрей Юрьевич Емелин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: emelinand@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4723-802X
SPIN-код: 9650-1368
Scopus Author ID: 35773115100
ResearcherId: I-8241-2016

докт. мед. наук, проф., доц., каф. нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Станислав Николаевич Янишевский

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: stasya71@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6484-286X
SPIN-код: 7379-4564
Scopus Author ID: 57200699871
ResearcherId: ABA-5695-2020

докт. мед. наук, доц.; зав. научно-исследовательской лаборатории неврологии и нейрореабилитации; доц., каф. нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Елена Владимировна Костина

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: lena241996@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4760-9927
SPIN-код: 5623-0172

клин. ординатор, каф. нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Анна Александровна Галаева

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: galaevaanna8@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2309-9413
SPIN-код: 2929-8342

клин. ординатор, каф. нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Воробьев С.В., Емелин А.Ю., Кузнецова Р.Н., Кудрявцев И.В. Роль иммунной реакции в патогенезе болезни Альцгеймера и возможности противовоспалительной терапии // Неврологический вестник. 2020. T. LII. Вып. 3. С. 55–62. doi: 10.17816/nb34654.
  2. Ricciarelli R., Fedele E. The amyloid cascade hypothesis in Alzheimer’s disease: It’s time to change our mind // Curr. Neuropharmacol. 2017. Vol. 15. N. 6. P. 926–935. doi: 10.2174/1570159X15666170116143743.
  3. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та; 2004. 200 с.
  4. Литвиненко И.В., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. и др. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прошлое и настоящее, надежды и разочарования // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 3. № 11. С. 4–10. DOI: 1014412/2074-2711-2019-3-4-10.
  5. Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Воробьев С.В. Когнитивные нарушения. Руководство для врачей. М.: Т8 Издательские Технологии; 2019. 416 с.
  6. Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Емелин А.Ю., Лапина А.В. Глимфатическая система мозга и её роль в патогенезе болезни Альцгеймера // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2019. Т. 1. №65. С. 230–236.
  7. Gilman S., Koller M., Black R.S. et al. AN1792 (QS-21)-201 study team. Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial // Neurology. 2005. Vol. 64. N. 9. P. 1553–1562. doi: 10.1212/01.WNL.0000159740.16984.3C.
  8. Kokjohn T.A., Roher A.E. Antibody responses, amyloid-beta peptide remnants and clinical effects of AN-1792 immunization in patients with AD in an interrupted trial // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2009. Vol. 8. N. 2. P. 88–97. doi: 10.2174/187152709787847315.
  9. Ketter N., Liu E., Di J. et al. A randomized, double-blind, phase 2 study of the effects of the vaccine Vanutide Cridificar with QS-21 adjuvant on immunogenicity, safety and amyloid imaging in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // J. Prev. Alzheimers Dis. 2016. Vol. 3. N. 4. P. 192–201. doi: 10.14283/jpad.2016.118.
  10. Pasquier F., Sadowsky C., Holstein A. et al. ACC-001 (QS-21) study team. Two phase 2 multiple ascending-dose studies of Vanutide Cridificar (ACC-001) and QS-21 adjuvant in mild-to-moderate Alzheimer’s disease // J. Alzheimers Dis. 2016. Vol. 51. N. 4. P. 1131–1143. doi: 10.3233/JAD-150376.
  11. Landen J.W., Andreasen N., Cronenberger C.L. et al. Ponezumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease: Randomized phase II PET-PIB study // Alzheimers Dement. (NY). 2017. Vol. 3. N. 3. P. 393–401. doi: 10.1016/j.trci.2017.05.003.
  12. Ultsch M., Li B., Maurer T. et al. Structure of Crenezumab complex with aβ shows loss of β-hairpin // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 39374. doi: 10.1038/srep39374.
  13. Tian Hui Kwan A., Arfaie S., Therriault J. et al. Lessons learnt from the second generation of anti-amyloid monoclonal antibodies clinical trials // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2020. Vol. 49. N. 4. P. 334–348. doi: 10.1159/000511506.
  14. Farlow M., Arnold S.E., van Dyck C.H. et al. Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. 2012 Vol. 8. P. 261–271. doi: 10.1016/j.jalz.2011.09.224.
  15. Siemers E.R., Sundell K.L., Carlson C. et al. Phase 3 sola-nezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer’s disease patients // Alzheimers Dement. 2016. Vol. 12. P. 110–120. doi: 10.1016/j.jalz.2015.06.1893.
  16. Honig L.S., Vellas B., Woodward M. et al. Trial of Sola-nezumab for mild dementia due to Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. N. 4. P. 321–330. doi: 10.1056/NEJMoa1705971.
  17. Ostrowitzki S., Lasser R.A., Dorflinger E. et al. SCarlet RoAD Investigators. A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease // Alzheimers Res. Ther. 2017. Vol. 9. N. 1. P. 95. doi: 10.1186/s13195-017-0318-y.
  18. Klein G., Delmar P., Voyle N. et al. Gantenerumab reduces amyloid-β plaques in patients with prodromal to moderate Alzheimer’s disease: a PET substudy interim analysis // Alzheimers Res. Ther. 2019. Vol. 11. N. 1. P. 101. doi: 10.1186/s13195-019-0559-z.
  19. Bard F., Cannon C., Barbour R. et al. Peripherally admini-stered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease // Nat. Med. 2000. Vol. 6. P. 916–919.
  20. Salloway S., Sperling R., Gilman S. et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease // Neurology. 2009. Vol. 73. P. 2061–2070. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181c67808.
  21. Abushouk A.I., Elmaraezy A., Aglan A. et al. Bapineuzumab for mild to moderate Alzheimer’s disease: A meta-analysis of randomized controlled trials // BMC Neurol. 2017. Vol. 17. N. 1. P. 66. doi: 10.1186/s12883-017-0850-1.
  22. Ferrero J., Williams L., Stella H. et al. First-in-human, double-blind, placebo-controlled, single-dose escalation study of aducanumab (BIIB037) in mild-to-moderate Alzhei-mer’s disease // Alzheimers Dement. (NY). 2016. Vol. 2. N. 3. P. 169–176. doi: 10.1016/j.trci.2016.06.002.
  23. Kuller L.H., Lopez O.L. ENGAGE and EMERGE: Truth and consequences? // Alzheimers Dement. 2021. Vol. 17. N. 4. P. 692–695. doi: 10.1002/alz.12286.
  24. Haeberlein S.B., von Hehn C., Tian Y. et al. EMERGE and ENGAGE topline results: two phase 3 studies to evaluate aducanumab in patients with early Alzheimer’s disease. San Diego, CA: 12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease; 2019. 25 p.
  25. Cummings J., Aisen P., Lemere C. et al. Aducanumab produced a clinically meaningful benefit in association with amyloid lowering // Alzheimers Res. Ther. 2021. Vol. 13. N. 1. P. 98. doi: 10.1186/s13195-021-00838-z.
  26. Editorial board. The battle over an Alzheimer’s treatment; Biogen’s promising drug is caught in the FDA’s political and bureaucratic limbo // Wall Street J. 2021. https://www.wsj.com/articles/the-battle-over-an-alzheimers-treatment-11618873596 (access date: 07.04.2022).
  27. Egan M.F., Kost J., Tariot P.N. et al. Randomized Trial of Verubecestat for mild-to-moderate Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. N. 18. P. 1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1706441.
  28. Egan M.F., Kost J., Voss T. et al. Randomized Trial of Verubecestat for prodromal Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. N. 15. P. 1408–1420. doi: 10.1056/NEJMoa1812840.
  29. Zimmer J.A., Shcherbinin S., Devous M.D.Sr. et al. Lanabecestat: Neuroimaging results in early symptomatic Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement (NY). 2021. Vol. 7. N. 1. e12123. doi: 10.1002/trc2.12123.
  30. Sperling R., Henley D., Aisen P.S. et al. Findings of efficacy, safety, and biomarker outcomes of Atabecestat in preclinical Alzheimer disease: a truncated randomized phase 2b/3 clinical trial // JAMA Neurol. 2021. Vol. 78. N. 3. P. 293–301. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4857.
  31. Vormfelde S.V., Pezous N., Lefèvre G. et al. A pooled analysis of three randomized phase I/IIa clinical trials confirms absence of a clinically relevant effect on the QTc Interval by Umibecestat // Clin. Transl. Sci. 2020. Vol. 13. N. 6. P. 1316–1326. doi: 10.1111/cts.12832.
  32. Lopez Lopez C., Tariot P.N., Caputo A. et al. The Alzheimer’s Prevention Initiative Generation Program: Study design of two randomized controlled trials for individuals at risk for clinical onset of Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. (NY). 2019. Vol. 5. P. 216–227. doi: 10.1016/j.trci.2019.02.005.
  33. Green R.C., Schneider L.S., Amato D.A. et al. Tarenflurbil Phase 3 Study Group. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities of daily living in patients with mild Alzheimer disease: A randomized controlled trial // JAMA. 2009. Vol. 302. N. 23. P. 2557–2564. doi: 10.1001/jama.2009.1866.
  34. Doody R.S., Raman R., Farlow M. et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. N. 4. P. 341–350. doi: 10.1056/NEJMoa1210951.
  35. Coric V., Salloway S., van Dyck C.H. et al. Targeting prodromal Alzheimer disease with Avagacestat: A randomized clinical trial // JAMA Neurol. 2015. Vol. 72. N. 11. P. 1324–1333. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.0607.
  36. Zhang X., Li Y., Xu H. The γ-secreatse complex: from structure to function // Front. Cell. Neurosci. 2014. Vol. 8. P. 427. doi: 10.3389/fncel.2014.00427.
  37. Marcade M., Bourdin J., Loiseau N. et al. Etazolate, a neuroprotective drug linking GABA(A) receptor pharmacology to amyloid precursor protein processing // J. Neurochem. 2008. Vol. 106. N. 1. P. 392–404. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05396.x.
  38. Vellas B., Sol O., Snyder P.J. et al. EHT0202/002 study group. EHT0202 in Alzheimer’s disease: a 3-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Curr. Alzheimer Res. 2011. Vol. 8. N. 2. P. 203–212. doi: 10.2174/156720511795256053.
  39. Obregon D.F., Rezai-Zadeh K., Bai Y. et al. ADAM10 activation is required for green tea (–) — epigallocatechin-3-gallate-induced alpha-secretase cleavage of amyloid precursor protein // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. N. 24. P. 16419–16427. doi: 10.1074/jbc.M600617200.
  40. Куликова А.А., Макаров А.А., Козин С.А. Роль ионов цинка и структурного полиморфизма β-амилоида в инициации болезни Альцгеймера // Молекулярная биология. 2015. Т. 49. № 2. С. 249–263. doi: 10.7868/S002689841502007X.
  41. Ritchie C.W., Bush A.I., Mackinnon A. et al. Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting A beta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease — A pilot phase 2 clinical trial // Arch. Neurol. 2003. Vol. 60. N. 12. P. 1685–1691. doi: 10.1001/archneur.60.12.1685.
  42. Jenagaratnam L., McShane R. Clioquinol for the treatment of Alzheimer’s Disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 1. CD005380. doi: 10.1002/14651858.CD005380.pub2.
  43. Lei P., Ayton S., Bush A.I. The essential elements of Alzhei-mer’s disease // J. Biol. Chem. 2021. Vol. 296. P. 100105. doi: 10.1074/jbc.REV120.008207.
  44. Родин Д.И., Шварцман А.Л., Саранцева С.В. Современные подходы к терапии при болезни Альцгеймера: от амилоида к поиску новых мишеней // Учёные записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2014. Т. 21. № 1. С. 6–10.
  45. Salloway S., Sperling R., Keren R. et al. ELND005-AD201 Investigators. A phase 2 randomized trial of ELND005, scyllo-inositol, in mild to moderate Alzheimer disease // Neurology. 2011. Vol. 77. N. 13. P. 1253–1262. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182309fa5.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Фрагмент патогенеза болезни Альцгеймера с точками приложения препаратов в рамках антиамилоидной стратегии

Скачать (193KB)
Метаданные

© Воробьев С.В., Емелин А.Ю., Янишевский С.Н., Костина Е.В., Галаева А.А., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 75562 от 12 апреля 2019 года.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах