SEXUAL FEATURES OF SCHIZOPHRENIA: FOCUS ON PSYCHOENDOCRINOLOGY

Full Text

В настоящее время признано, что шизофрения является заболеванием с половым диморфизмом. Несмотря на мнения, что риск развития шизофрении [3, 44] и ее заболеваемость на протяжении жизни [19] сопоставимы у мужчин и женщин, выделяют половые различия возраста начала [19, 44], течения [19], клинической [40] и морфологической картины [42], эффективности [44] и переносимости терапии [16]. Есть данные, что заболеваемость шизофренией у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин [35]. Мужчинам свойственны более частые острые психотические эпизоды, в то время как женщины демонстрируют более высокий уровень преморбидного функционирования, бόльшую выраженность продуктивной и меньшую - первичной негативной симптоматики, лучший ответ на антипсихотики [49, 52]. Существуют значительные половые различия в возрастном распределении заболевания: у мужчин болезнь проявляется, в среднем, на четыре года раньше, чем у женщин; наблюдается преобладание болезни у мужчин в юношеском возрасте (около двадцати лет), у женщин - в среднем возрасте [5]. Есть мнение, что у женщин заболеваемость возрастает в возрасте от 45 до 54 лет [19]. В рамках изучения влияния половых гормонов на центральную нервную систему и психическое здоровье человека [19, 46] исследовалась роль эстрогена в патогенезе психозов, что привело к возникновению «гипотезы эстрогеновой защиты», или «гипотезы гипоэстрогении», как возможных объяснений гендерных различий при шизофрении [10, 18]. Так, женщины имеют двадцатикратное увеличение риска возникновения первого эпизода или рецидива психоза в послеродовой период, когда уровень эстрогена резко падает [13], в то время, как течение хронических психозов имеет тенденцию к улучшению во время беременности, когда уровень эстрогена повышен [46]. Кроме того, у женщин с шизофренией, психотические симптомы колеблются в течение менструального цикла. Эту тенденцию впервые отметил еще G. Krafft-Ebing (1896), описав так называемый «менструальный психоз». Современные исследования показывают, что в течение менструального цикла у пациенток с шизофренией высокой уровень эстрогена в лютеиновой фазе связан со значительными улучшениями психического состояния и функционирования по сравнению с периодом низкого содержания эстрогена в фолликулярной фазе [11, 15, 25, 48]. Женщины до менопаузы, как правило, имеют более благоприятное течение болезни, чем мужчины, обнаруживая меньшую выраженность психопатологической симптоматики и нейрокогнитивного дефицита, более низкий уровень инвалидности, лучший ответ на антипсихотические препараты [17, 41]. Однако в возрасте после 45 лет у женщин наблюдается нарастание случаев с выраженной симптоматикой и необходимостью применения высоких доз антипсихотиков [46]. Эти наблюдения дают основания полагать, что эстроген «защищает» женщин от тяжелого психоза в репродуктивный период, а его недостаток является фактором риска возникновения психоза у женщин с уязвимостью в отношении шизофрении [31, 39]. Рецепторы эстрогена можно найти в лимбической системе, базальных ганглиях, мозжечке, многих областях коры головного мозга [23, 57]. Посредством этих рецепторов, эстроген функционирует как «нейроактивный стероид», влияя на сигнальные пути и нейродегенеративные процессы в ЦНС [37]. Ряд исследований говорит о влиянии эстрогена на нейротрансмиттерную модуляцию. Ранние гипотезы дофаминергичес- кой гиперреактивности шизофрении все еще обсуждаются, но в настоящее время признается, что и другие системы нейромедиаторов, такие как серотонин и глутамат, участвуют в патофизиологии этого расстройства [50]. Большинство антипсихотических препаратов воздействуют на D2 рецепторы, при этом антипсихотики второго поколения также взаимодействуют с серотониновыми 5-HT2A и 5-HT1A рецепторами [21]. Установлено, что эстрадиол оказывает определенное влияние на дофаминергические, серотонинергические и глутаматергические системы [56]. Исследования, проводимые на животных, показали, что эстрадиол снижает активность моноаминоксидазы, повышает активность гидроксилазы триптофана, управляет экспрессией переносчика серотонина, подавляется рецепторами 5-HT1A, и активируется 5-НТ2А-рецепторами [29], усиливает NMDA-рецепторы, изменяет конфигурацию их субъединиц, а также увеличивает связывания агониста NMDA в мозге крыс [6]. В головном мозге больных шизофренией были зарегистрированы многочисленные анатомичес-кие аномалии, в том числе уменьшение объема серого и белого вещества в нескольких областях мозга, увеличение желудочков и нарушение медиальных отделов височных долей, префронтальной коры и мозжечка. Аномалия в цитоархитектонике связана с нерегулярной синаптической организацией, эктопической организацией нейронов и снижением экспрессии нейротрофических факторов. Эстрогенные соединения могут защитить клетки мозга от повреждений, окислительного стресса, воспаления, ишемии и апоптоза [7, 8, 14, 19]. Они также могут усиливать нейрогенез, ангиогенез, синаптическую плотность, пластичность и связи, аксоны и ремиелинизацию и экспрессию нейротрофических факторов [19, 27, 28, 58]. Психопротекторные свойства эстрогена могут быть связаны с их сохранением и укреплением нейронных функций митохондриями, так как митохондрии отвечают за регулирование жизнеспособности и гибель нейронов [53] и могут быть повреждены в мозге больных шизофренией [43]. Эти данные о психопротекторных свойствах эстрогена согласуются с представлением о том, что риск развития шизофрении у женщин связан со сниженным уровнем эстрадиола [33]. Данные о роли эстрадиола в развитии психоза у мужчин недостаточны и противоречивы. T.J. Huber et al. [22] исследовали гонадную функцию у мужчин с острыми психозами и с первым эпизодом шизофрении и выявили более низкие сывороточные уровни эстрадиола, эстрона, тестостерона и свободного тестостерона по сравнению с контролем. По мнению авторов, эстрогеновая гипотеза, постулирующая протективную роль эстрогенов в развитии шизофрении только для женщин, по-видимому, правомерна для обоих полов. Вместе с тем, в исследовании M. Segal et al. [51] не было найдено существенных различий уровней эстрадиола у мужчин с первым эпизодом шизофрении и здоровыми пробандами. У пациентов мужского пола отмечено значительное уменьшение концентрации циркулирующего эстрадиола в остром психотическом состоянии по сравнению с контрольной группой, а также обратная корреляция между уровнем эстрогена и негативными симптомами [22, 24]. Тем не менее, не ясно, является ли эта половая дисфункция причиной или следствием психоза. В настоящее время растет интерес и к другим нейроактивным стероидам с нейромодуляторными свойствами [36, 55]. Большинство исследований андрогенов и психического состояния было сосредоточено на предшественниках тестостерона - дегидроэпиандростероне (ДГЭA) и ДГЭА-сульфате (ДГЭАС), который является нейропротектором [32]. Нейроактивные стероиды играют важную роль в развитии головного мозга, опосредуя синаптические связи и дифференцировку нейронов, влияют на дофаминергические, глутаматергические и ГАМКергические нейромедиаторные системы, которые, как предполагается, участвуют в патофизиологии шизофрении. ДГЭА также действует как важный компонент стрессорного ответа, проявляя мощное антиглюкокортикоидное действие, которое защищает клетки гиппокампа от нейротоксических эффектов кортизола. В исследовании N.L. Hayes et al. было выявлено повышение уровня тестостерона в цереброспинальной жидкости у пациентов с первым психотическим эпизодом шизофрении, а также у лиц с повышенным риском развития психоза [20]. В систематическим обзоре, опубликованном в журнале Psychoneuroendocrinology, анализировались 34 исследования (1742 человека с шизофренией и 1604 - из контрольной группы), в которых оценивался уровень тестостерона, ДГЭА и ДГЭАС. У всех пациентов с шизофренией отмечался повышенный уровень ДГЭАС по сравнению с контрольной группой. У пациентов с первым эпизодом были повышены уровни свободного тестостерона. Обострение шизофрении также ассоциировалось с повышенным уровнем тестостерона. У пациентов, перенёсших несколько эпизодов шизофрении и находившихся на момент исследования в ремиссии, отмечались определённые половые различия в уровне свободного тестостерона: у женщин он был повышен, в то время как у мужчин, наоборот, снижен. Авторы также отметили, что такая разница между мужчинами и женщинами может быть связана с приёмом определённых антипсихотиков, повышающих уровень пролактина, что может оказывать противоположное действие на синтез тестостерона. Результаты данного исследования являются важными в свете физического здоровья пациентов с шизофренией, например, развития сексуальной дисфункции или снижения плотности костной ткани. Таким образом, по мнению авторов, измерение уровня тестостерона у пациентов с шизофренией, проходящих длительное антипсихотическое лечение, может иметь клиническое значение [38]. Нейростероид прегненолон и его метаболиты также обладают нейромодуляторными и нейропротекторными свойствами, оказывают положительный эффект на когнитивные функции и течение психоза в эксперименте [34]. Сывороточные уровни прегненолона ниже у пациентов с шизофренией, чем у здоровых людей, а антипсихотическая терапия ведет к увеличению количества прегненолона в головном мозге [47]. Обнаружен более низкий плазменный уровень прогестерона у больных шизофренией по сравнению со здоровыми [53], в то время как другие исследователи сообщают об антипсихотических свойствах прогестерона в поведенческой парадигме психоза [26, 30]. Отмечено, что более высокие уровни окситоцина в периферийных тканях были связаны со снижением тяжести симптомов у женщин с хронической шизофренией [48]. Различия в чувствительности к антипсихотикам, связанные с полом, обусловлены гендерными различиями в гипоталамо-гипофизарной регуляции выработки пролактина. В исследовании S. Szymanski et al. высокий уровень пролактина был обнаружен у страдающих психозами женщин, что, в отличие от мужчин, коррелировало с большей эффективностью и переносимостью терапии [54]. В популяции уровень пролактина в крови не имеет значимых гендерных различий, но в ответ на антипсихотическую терапию женщины обнаруживают более выраженное, чем мужчины, повышение его уровня. Поскольку выработка пролактина подавляется дофамином, особенно выраженное повышение гормона у женщин предполагает бόльшую чувствительность к блокаде дофаминовых рецепторов антипсихотиками, что, возможно, связано с антидофаминергическим эффектом эстрогена. Имеются данные, что частота формирования нейроэндокринных дисфункций (НЭД) при длительной (18 месяцев) монотерапии антипсихотиками второй генерации (оланзапин, рисперидон, клозапин, кветиапин, амисульприд) у женщин значимо превышала таковую у мужчин (43,6 против 18,2%). У женщин НЭД формируются достоверно чаще при монотерапии всеми указанными препаратами, за исключением кветиапина. Формирование НЭД у мужчин происходит практически с равной частотой при терапии рисперидоном, клозапином и кветиапином. При терапии оланзапином НЭД у мужчин формируются чаще, однако различия не достигают степени значимости, а при терапии амисульпридом - значимо реже по сравнению с пациентами, находящимися на терапии клозапином, рисперидоном и кветиапином. В процессе лечения антипсихотиками уровень пролактина может повышаться более чем в 10 раз по сравнению с нормой. Отмечено, что 48-93% женщин обнаруживают нарушения менструального цикла с сопутствующей галактореей или без нее и снижение либидо. У мужчин повышение пролактина ассоциируется с ослаблением либидо, импотенцией и стерильностью. При купирующей антипсихотической терапии нарушения менструального цикла у женщин часто формируются при терапии рисперидоном и амисульпридом (65 и 61%, соответственно). Женщины часто обнаруживают снижение либидо при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (56, 56, 52 и 72%, соответственно), галакторею - при терапии рисперидоном, амисульпридом, галоперидолом и оланзапином (70, 57, 72 и 46%, соответственно). У мужчин купирующая нейролептическая терапия не оказывает заметного влияния на сексуальные функции и на развитие галактореи [2]. Однако B.R. Basson et al. [9], напротив, продемонстрировали, что мужчины в бόльшей степени подвержены нейроэндокринным нарушениям на фоне терапии антипсихотиками, в частности гиперпролактинемии и сексуальным дисфункциям. Авторами проводилось сравнение оланзапина с галоперидолом и оланзапина с рисперидоном в двух контролируемых двойных слепых исследованиях. Показано, что пол оказывал значимое влияние на прибавку веса, но только при терапии оланзапином, причем она была больше выражена у мужчин, чем у женщин, и не носила дозозависимого характера. В работе J. Bobes [12] было показано, что пол, исходная масса тела и длительность лечения служат факторами, влияющими на повышение индекса массы тела (ИМТ), причем риск повышения ИМТ при приеме атипичных антипсихотиков больше для женщин, чем для мужчин. По нашим данным, у женщин с первым эпизодом шизофрении вне зависимости от приема антипсихотиков первого или второго поколения частота побочных эффектов больше по сравнению с пациентами мужского пола. Увеличение массы тела среди мужчин наблюдалось только в случаях приема антипсихотиков второй генерации (10% случаев), в то время как у женщин прибавка веса отмечалась как на фоне терапии антипсихотиками первого (11%), так и второго поколения [4]. Усиление влияния гендерного фактора можно рассматривать как один из признаков современного патоморфоза шизофрении. Эффективность традиционных антипсихотиков за прошедшие 30 лет существенно снизилась у мужчин, но осталась без изменения у женщин. Если в 1968-1970 гг. при использовании традиционных антипсихотиков число респондентов среди мужчин достигало 33,3%, то в настоящее время - лишь 6,9%. В 1998-2000 гг. степень влияния гендерного фактора на результативность лечения возросла почти в 3 раза. Применение антипсихотиков второй генерации позволяет предполагать снижение влияния пола на эффективность терапии шизофрении, однако механизмы этого явления до конца не раскрыты [1].

About the authors

Natalia N Petrova

Saint Petersburg State University

Email: petrova_nn@mail.ru
Department of Psychiatry and Addictions University Embankment, 7/9, St. Petersburg, 199034

Anastasia I Vasilyeva

1) Psychiatric Hospital of Kaliningrad region №1; 2) Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: vasiljeva_anastasija@mail.ru
2) Therapy Department 1) Alexander Nevsky street, 78A, Kaliningrad, Kaliningrad region, 236008; 2) 236016, Kaliningrad, Alexander Nevsky street, 14

References

Supplementary files