Растворимые формы рецептора PD-1 и лиганда PD-L1 у больных почечно-клеточным раком

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Исследование растворимых форм рецептора и лиганда контрольной точки иммунитета (КТИ) PD-1/PD-L1 считают одним из перспективных направлений при почечно-клеточном раке (ПКР). Эта система активно участвует в регуляции противоопухолевого иммунитета и включает в себя белок программируемой клеточной гибели клеток PD-1 (programmed cell death protein 1) и два лиганда PD-L1, PD-L2. Известно, что активация системы PD-1/PD-L1 одновременно стимулирует апоптоз антиген-специфичных Т-клеток и подавляет апоптоз регуляторных супрессорных Т-клеток, что позволяет «ускользать» опухоли от действия иммунной системы хозяина.

Цель работы – анализ сывороточных уровней sPD-1 и sPD-L1 у больных почечно-клеточным раком, их связь с клиническими и морфологическими характеристиками заболевания.

Материал и методы. Исследовали уровни sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови до лечения у 117 больных с новообразованием почки, в их числе 105 пациентов с почечно-клеточным раком (ПКР) (63 мужчины и 42 женщины) в возрасте от 33 лет до 81 года (медиана 60 лет) в различных стадиях заболевания. У 12 больных (3 мужчины, 9 женщин) в возрасте от 29 до 84 лет (медиана 48,5 лет) обнаружена доброкачественная опухоль почки (ДОП). Группу контроля составили 67 здоровых людей (27 мужчин, 40 женщин) в возрасте от 22 до 82 лет (медиана 53 года). Концентрацию sPD-L1 и sPD-1 определяли в сыворотке крови до лечения с помощью наборов реактивов Human PD-L1 Platinum ELISA и Human PD-1 ELISA kit (Affimetrix, eBioscience, США). Статистический анализ распределений изучаемых признаков проводили с помощью критерия согласия Колмогорова–Смирнова. Для выявления различий между значениями применяли однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. Все вычисления выполняли на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Statistica для Windows и SPSS.

Результаты. Обнаружена достоверно высокая медиана концентрации sPD-1 у больных ПКР, по сравнению с контролем; у больных ДОП медиана маркера не отличалась от контроля. Медиана сывороточного содержания sPD-L1 при ПКР оказалась значимо выше, чем в контроле и не отличалась от группы больных ДОП. Дисперсионный анализ показателей sPD-1, sPD-L1, sPD-1/sPD-L1 в сыворотке крови в контроле и у больных ПКР не выявил связи с возрастом. Показатель sPD-L1 у больных ПКР был достоверно выше у мужчин, по сравнению с женщинами. Индекс Т отражал показатель sPD-L1, его концентрации были достоверно выше у больных ПКР с метастазами в регионарных лимфоузлах. Индекс М у больных ПКР наибольшим образом отражал сывороточные уровни sPD-L1. Наименьшая медиана рецептора обнаружена при светлоклеточном ПКР. ROC-анализ указывает на перспективу дальнейших исследований sPD-L1 в качестве биомаркера в диагностике ПКР.

Выводы. Медианы sPD-1 и sPD-L1 достоверно выше у больных ПКР, чем в контроле. Дисперсионный анализ значений исследованных показателей в контроле и у больных ПКР не показал связи с возрастом. Индекс Т и М тесно связаны с уровнями sPD-L при ПКР. У больных ПКР выявлены достоверные различия уровней рецептора PD-1 между различными морфологическими вариантами опухоли. Анализ диагностической значимости sPD-L1 у больных ПКР указывает перспективу дальнейших исследований биомаркера в диагностике ПКР.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. Ю. Соколов

Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина

Автор, ответственный за переписку.
Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575
SPIN-код: 8065-2169

к.м.н., зав. онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 15

Россия, 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

О. В. Ковалева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: ovkovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6132-9924
SPIN-код: 9252-7995

д.б.н., ст. науч. сотрудник, лаборатория регуляции вирусных и клеточных онкогенов, НИИ канцерогенеза

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

С. Д. Бежанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: dmitrownaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7336-9210
SPIN-код: 4297-6163

к.м.н., врач-патологоанатом, отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

И. А. Климанов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: igorklimanov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8593-1098
SPIN-код: 7345-0808

к.м.н., зав. централизованным научно-клиническим лабораторным отделом

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

В. Б. Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: vsevolodmatveev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
SPIN-код: 1741-9963

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения онкоурологии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

Н. Е. Кушлинский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-код: 6225-1487

д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель клинико-диагностической лаборатории, зав. кафедрой клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24; 127006, Москва, улица Долгоруковская, 4

Список литературы

  1. Xing Y.F., Zhang Z.L., Shi M.H. et al. The level of soluble programmed death-1 in peripheral blood of patients with lung cancer and its clinical implications. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2012; 35: 102–106.
  2. Shi M.H., Xing Y.F., Zhang Z.L. et al. Effect of soluble PD-L1 released by lung cancer cells in regulating the function of T lymphocytes Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2013; 35: 85–88. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.02.002.
  3. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2017; 66: 877–990. doi: 10.1007/s00262-017-1987-x.
  4. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications. Biomedicines. 2025; 13: 500. doi: 10.3390/biomedicines13020500.
  5. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Грачев А.Н. и др. Факторы иммуносупрессии PD-1, PD-L1, IDO1 и колоректальный рак. Доклады Российской Академии Наук. Науки о жизни. 2021; 497: 160–164. [Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Gratchev A.N. i dr. Immunosuppression factors PD-1, PD-l1, IDO1 and colorectal cance. Doklady Rossijskoj Akademii Nauk. Nauki o zhizni. 2021; 497: 160–164.]. doi: 10.31857/S2686738921020153.
  6. Cui C., Yu B., Jiang Q., et al. The roles of PD-1/PD-L1 and its signaling pathway in gastrointestinal tract cancers. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2019; 46(1): 3–10. doi: 10.1111/1440-1681.13028.
  7. Wei F., Zhang T., Deng S.C., et al. PD-L1 promotes colorectal cancer stem cell expansion by activating HMGA1-dependent signaling pathways. Cancer Lett. 2019; 450: 1–13. doi: 10.1016/j.canlet.2019.02.022.
  8. Саламатин С.С., Ковалева О.В., Рябчиков Д.А. и др. Растворимые формы рецептора программируемой гибели клетки PD-1 и его лиганда PD-L1 при раке молочной железы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2024; 27(12): 3–9. [Salamatin S.S., Kovaleva O.V., Ryabchikov D.A. i dr. Soluble forms of programmed cell death receptor PD-1 and its ligand PD-L1 in breast cancer. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2024; 27(12): 3–9.]. doi: 10.29296/25877313-2024-12-00.
  9. Kim K.S., Sekar R.R., Patil D. et al. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7(4): e1413519. doi: 10.1080/2162402X.2017.1413519.
  10. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45(2): 183–192. [Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N. i dr. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45(2): 183–192. (In Russ.)]. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192.
  11. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей. Молекулярная медицина. 2022; 20(6): 25–32. [Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. i dr. Comparative study of the soluble forms of immune checkpoint proteins VISTA. Molecular medicina. 2022; 20(6): 25–32. (In Russ.)]. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.
  12. Кушлинский Н.Е., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., и др. Контрольные точки иммунитета и их растворимые формы при опухолях костей. Технологии живых систем. 2024; 21(3): 7–36. [Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Kuzmin Yu.B. i dr. Immune checkpoints and their soluble forms in bone tumors. Technologies of Living Systems. 2024; 21(3): 7–36. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202403-03.
  13. Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K. et al. Clinical Significance of PD-L1+ Exosomes in Plasma of Head and Neck Cancer Patients. Clin. Cancer Res. 2018; 24(4): 896–905.
  14. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. и др. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L. Технологии живых систем. 2021; 18(1): 5–17. [Alferov A.A., Efimova M.M., Kuzmin Yu.B. i dr. Key immune chekpoints and their inhibitors in the therapy of bone tumors. Part 1. Signaling sestem of programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L. Technologies of Living Systems. 2021; 18(1): 5-17. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202101-01.
  15. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol. 2001; 2: 261–268. doi: 10.1038/85330.
  16. Youngnak P., Kozono Y., Kozono H. et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 307: 672–677. doi: 10.1016/s0006-291x(03)01257-9.
  17. Kyi C., Postow M.A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBS Lett. 2014; 588(2): 368–376. doi: 10.1016/j.febslet.2013.10.015.
  18. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 23: 32–38. doi: 10.1016/j.coph.2015.05.011.
  19. Palucka A.K., Coussens L.M. The Basis of Oncoimmunology. Cell. 2016;164: 1233–1247. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.049.
  20. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 pathway in the immune response. Am J Transplant. 2012; 12: 2575–2587. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x.
  21. Zheng P., Zhou Z. Human Cancer Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Blockade. Biomark. Cancer. 2015; 7(Suppl 2): 15–18. doi: 10.4137/BIC.S29325.
  22. Hamanishi J., Mandai M., Matsumura N. et al. PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. Int. J. Clin. Oncol. 2016; 21:462–473. doi: 10.1007/s10147-016-0959-z.
  23. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017; 79(2): 48–52. [Bezanova S.D. Tumors of the kidney. The new 2016 WHO classification of tumors of the genitourinary system. Archiv Pathologii. 2017; 79(2): 48–52. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol201779248-52.
  24. Tominaga T., Akiyoshi T., Yamamoto N. et al. Clinical significance of soluble programmed cell death-1 and soluble programmed cell death-ligand 1 in patients with locally advanced rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. PLoS One. 2019; 14(2): e0212978. doi: 10.1371/journal.pone.0212978.
  25. Hamanishi J., Konishi I. Targeting the PD-1/PD-L1 immune checkpoint signal – a new treatment strategy for cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2014; 41(9): 1071–1076.
  26. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671–97682. doi: 10.18632/oncotarget.18311.
  27. Chen Y., Wang Q., Shi B. et al. Development of a sandwich ELISA for evaluating soluble PD-L1 (CD274) in human sera of different ages as well as supernatants of PD-L1+ cell lines. Cytokine. 2011; 56(2): 231–238. doi: 10.1016/j.cyto.2011.06.004.
  28. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health and Diseases. Cancers (Basel). 2021; 13(12): 3034. doi: 10.3390/cancers13123034.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Показатель sPD-1/sPD-L1 в группе контроля, при доброкачественных и злокачественных опухолях почки

Скачать (65KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Связь индекса Т с уровнем sPD-L1 у больных почечно-клеточным раком

Скачать (30KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Уровень sPD-L1 в сыворотке больных ПКР в зависимости от стадии заболевания

Скачать (42KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Анализ ROC-кривой для sPD-1 (а) и sPD-L1 (б) у больных раком почки

Скачать (267KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025