Современные регуляторные подходы к обеспечению безопасности лекарственных препаратов: контроль содержания примесей этиленгликоля и диэтиленгликоля

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В последние годы участились случаи контаминации лекарственных препаратов этиленгликолем (ЭГ) и диэтиленгликолем (ДЭГ) – токсичными многоатомными спиртами, представляющими серьезную угрозу для здоровья человека даже в минимальных концентрациях. Эти опасные вещества могут присутствовать в лекарственных препаратах в качестве примесей вследствие фальсификации сырья или использования недоброкачественных вспомогательных веществ. В ответ на эту глобальную угрозу международные регуляторные органы и национальные фармакопеи ввели требования, установив обязательное тестирование на содержание примесей ЭГ и ДЭГ. В данной статье рассмотрены современные регуляторные подходы к контролю примесей ЭГ и ДЭГ на глобальном и национальном уровнях. Основное внимание уделено анализу ключевых нормативных документов и инициатив последних лет. Приведены медицинские предупреждения ВОЗ (2022-2024), содержащие требования по обязательному тестированию всех партий потенциально опасных вспомогательных веществ, а также предупредительные письма FDA (2023–2024), адресованные производителям, нарушающим правила GMP при организации входного контроля сырья. Описаны отраслевое руководство FDA по тестированию наиболее подверженных контаминации ЭГ и ДЭГ вспомогательных веществ, а также методика ВОЗ, позволяющая контролировать эти примеси в лекарственных формах. Особый акцент сделан на гармонизированных фармакопейных требованиях: рассмотрены общие статьи различных фармакопей (США, РФ, Европейской, Белорусской, ЕАЭС, Республик Узбекистан и Казахстан), регламентирующие определение ЭГ и ДЭГ в этоксилированных субстанциях и устанавливающие предельно допустимые уровни их содержания – не более 0,1% для каждого из веществ. В частности, упоминается новая общая фармакопейная статья, введенная в фармакопею Республики Узбекистан, которая позволяет контролировать примеси ЭГ и ДЭГ в лекарственных формах. Особое внимание уделяется стратегиям минимизации рисков на всех этапах производства лекарственных средств и необходимости комплексного подхода к обеспечению безопасности лекарственных средств. Представленный анализ международного опыта и современных регуляторных практик позволяет сформулировать ключевые направления для обеспечения безопасности лекарственных препаратов, включая гармонизацию стандартов, усиление контроля качества и внедрение современных аналитических методик.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. Г. Паскарь

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: nnikpaskar@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6656-6667
SPIN-код: 8269-0440

студент Института Фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Н. В. Пятигорская

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: pyatigorskaya_n_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625
SPIN-код: 8128-1725

д.фарм.н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой промышленной фармации

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С. Д. Марченко

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: marchenko_s_d@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0177-6826
SPIN-код: 7605-2080

к.фарм.н., доцент кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Института профессионального образования

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Т. В. Потупчик

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: potupchik_tatyana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1133-4447
SPIN-код: 8353-3513

к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

А. П. Кондрахин

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова»; ГБУ «Госпиталь ветеранов войн № 2» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: 79104851199@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3439-8059
SPIN-код: 1402-2947

к.м.н., гл. внештатный специалист департамента здравоохранения города Москвы по клинической фармакологии Юго-Восточного административного округа г. Москвы, клинический фармаколог, ст. преподаватель кафедры фармакологии Института фармации и медицинской химии

Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 109472, Москва, Волгоградский пр-кт, д. 168

Список литературы

  1. Паскарь Н.Г., Пятигорская Н.В., Бахрушина Е.О. и др. Контаминация лекарственных препаратов этиленгликолем и диэтиленгликолем: глобальная проблема безопасности фармацевтической продукции. Фармация. 2025; (3): 21–26 https://doi.org/10.29296/25419218-2025-03-03.
  2. ОФС.1.2.2.2.0025. Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных субстанциях [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 15-е. URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-2/1-2-2/1-2-2-2/etilenglikol-i-dietilenglikol-v-etoksilirovannykh-substantsiyakh/ (дата обращения: 01.05.2025).
  3. United States Pharmacopeia. General Chapter <469> Ethylene Glycol, Diethylene Glycol, and Triethylene Glycol in Ethoxylated Substances. USP-NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeia, 2024. doi: 10.31003/USPNF_M6557_01_01.
  4. World Health Organization. Contaminated medicines affecting children: Q&A [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/contaminated-medicines-affecting-children (accessed: 05/01/2025).
  5. Ensuring Product Safety: U.S. FDA Guidance on Testing High-Risk Drug Components [Electronic resource]. USP Quality Matters. URL: https://qualitymatters.usp.org/ensuring-product-safety-us-fda-guidance-testing-high-risk-drug-components (accessed: 05/01/2025).
  6. Latest fatal incidents with contaminated medicinal syrup during 2022/2023 an updated IPEC Federation Position Paper [Electronic resource]. IPEC Federation. August 2023. URL: https://ipec-federation.org/wp-content/uploads/2023/08/20230830_IF-PP-Supply-Chain-security_FINAL.pdf (accessed: 05/01/2025).
  7. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 4/2024 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 10 октября 2024. URL: https://www.who.int/ru/news/item/10-10-2024-medical-product-alert-n-4-2024--falsified-usp-ep-propylene-glycol (дата обращения: 01.05.2025).
  8. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 1/2024 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 15 апреля 2024. URL: https://www.who.int/ru/news/item/15-04-2024-medical-product-alert-n-1-2024--falsified-(contaminated)-usp-ep-propylene-glycol (дата обращения: 01.05.2025).
  9. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Contaminated Propylene Glycol (Batch C815N30R41), allegedly produced by Dow Chemical Thailand [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/product_recalls/recall_alerts/rapid-alert-contaminated-propylene-glycol-batch-c815n30r41-allegedly-produced-by-dow-chemical-thailand/ (accessed: 05/01/2025).
  10. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Contaminated Propylene Glycol Identified and Confiscated [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/product_recalls/recall_alerts/rapid-alert-contaminated-propylene-glycol-identified-and-confiscated-2/ (accessed: 05/01/2025).
  11. Drug Regulatory Authority of Pakistan (DRAP). Rapid Alert: Recall of Contaminated Liquid Preparations [Electronic resource]. URL: https://www.dra.gov.pk/safety_info/pro-duct_recalls/recall_alerts/rapid-alert-recall-of-contaminated-liquid-preparations-2/ (accessed: 05/01/2025).
  12. Предупреждение о фальсифицированной медицинской продукции № 6/2022 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 5 октября 2022. URL: https://www.who.int/ru/news/item/05-10-2022-medical-product-alert-n-6-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  13. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 7/2022 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 2 ноября 2022. URL: https://www.who.int/ru/news/item/02-11-2022-medical-product-alert-n-7-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-liquid-dosage-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  14. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 1/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 11 января 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/11-01-2023-medical-product-alert-n-1-2023-substandard-(contaminated)-liquid-dosage-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  15. Предупреждение о некондиционной медицинской продукции № 4/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 25 апреля 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/25-04-2023-medical-product-alert-n-4-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  16. Предупреждение о фальсифицированной медицинской продукции № 5/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 19 июля 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/19-07-2023-medical-product-alert-n-5-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  17. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 6/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 7 августа 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/07-08-2023-medical-product-alert-n-6-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  18. Предупреждение о фальсифицированной или некондиционной медицинской продукции № 8/2023 [Электронный ресурс]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 7 декабря 2023. URL: https://www.who.int/ru/news/item/07-12-2023-medical-product-alert-n-8-2023--substandard-(contaminated)-syrup-and-suspension-medicines (дата обращения: 01.05.2025).
  19. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol: Guidance for Industry [Electronic resource]. 2023. URL: https://www.fda.gov/media/167974/download (accessed: 05/01/2025).
  20. Hechter S. Testing of high-risk drug components for diethylene glycol and ethylene glycol. American Pharmaceutical Review. 2024; 27(5): 44–45. ISSN 1099-8012. URL: https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/614416-Testing-of-High-Risk-Drug-Components-for-Diethylene-Glycol-and-Ethylene-Glycol (accessed: 05/01/2025).
  21. World Health Organization. WHO urges action to protect children from contaminated medicines [Electronic resource]. 23 January 2023. URL: https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines (accessed: 05/01/2025).
  22. О контроле наличия примесей этиленгликоля и диэтиленгликоля в лекарственных препаратах жидких лекарственных форм [Электронный ресурс]. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП). URL: https://www.regmed.ru/ads/primesi-etilenglikolya-i-dietilenglikolya-v-lekarstvennykh-preparatakh/ (дата обращения: 01.05.2025).
  23. Warning Letter: Champaklal Maganlal Homeo Pharmacy Pri-vate Limited (MARCS-CMS 652319) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 апреля 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/champaklal-maganlal-homeo-pharmacy-private-limited-652319-04102023 (accessed: 05/01/2025).
  24. Warning Letter: Champaklal Maganlal Homeo Pharmacy Private Limited (MARCS-CMS 656743) [Electronic re-source]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). May 18, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/champaklal-maganlal-homeo-pharmacy-private-limited-656743-05182023 (accessed: 05/01/2025).
  25. Warning Letter: LCC Ltd. (MARCS-CMS 657336) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). August 3, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/lcc-ltd-657336-08032023 (accessed: 05/01/2025).
  26. Warning Letter: Green Pharmaceutical Co. Ltd. (MARCS-CMS 663544) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). August 23, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/green-pharmaceutical-co-ltd-663544-08232023 (accessed: 05/01/2025).
  27. Warning Letter: Dextrum Laboratories Inc. (MARCS-CMS 666442) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 7, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/dextrum-laboratories-inc-666442-12072023 (accessed: 05/01/2025).
  28. Warning Letter: Woorilife & Health (MARCS-CMS 672936) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). December 28, 2023. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/woorilife-health-672936-12282023 (accessed: 05/01/2025).
  29. Warning Letter: Prime Lab LLC (MARCS-CMS 667057) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). January 2, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/prime-lab-llc-667057-01022024 (accessed: 05/01/2025).
  30. Warning Letter: Higley Industries, Inc. (MARCS-CMS 669170) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). February 22, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/higley-industries-inc-669170-02222024 (accessed: 05/01/2025).
  31. Warning Letter: Betone S.A. de C.V. (MARCS-CMS 674299) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). March 21, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/betone-sa-de-cv-674299-03212024 (accessed: 05/01/2025).
  32. Warning Letter: Kilitch Healthcare India Limited (MARCS-CMS 672956) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). March 28, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/kilitch-healthcare-india-limited-672956-03282024 (accessed: 05/01/2025).
  33. Warning Letter: FirstCham Co., Ltd. (MARCS-CMS 672903) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). April 3, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/firstcham-co-ltd-672903-04032024 (accessed: 05/01/2025).
  34. Warning Letter: C&T Dream Co., Ltd. (MARCS-CMS 678300) [Electronic resource]. U.S. Food and Drug Administration (FDA). April 11, 2024. URL: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/ct-dream-co-ltd-678300-04112024 (accessed: 05/01/2025).
  35. Testing of Ethylene Glycol and Diethylene Glycol in High-risk Excipients – A USP Perspective and Related Activities [Electronic resource]. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). URL: https://www.pmda.go.jp/files/000270494.pdf (accessed: 05/01/2025).
  36. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Letter [Electronic resource] / Jenny Liu. February 10, 2023. URL: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-involved/monograph-modernization/fda-letter_dietheylene-glycol_ethylene-glycol_jenny-liu.pdf (accessed: 05/01/2025).
  37. United States Pharmacopeia (USP). General Announcement: Polyethylene Glycol [Electronic resource]. September 29, 2023. URL: https://www.uspnf.com/notices/peg-gen-announcement-20230929 (accessed: 05/01/2025).
  38. United States Pharmacopeia. GC <470> Prospectus [Electronic resource]. January 26, 2024. URL: https://www.uspnf.com/notices/gc-470-prospectus-20240126 (accessed: 05/01/2025).
  39. United States Pharmacopeia (USP). A toolkit to address DEG and EG contamination [Electronic resource]. URL: https://www.usp.org/excipients/diethylene-glycol-resources (accessed: 05/01/2025).
  40. European Pharmacopoeia. 2.4.30. Ethylene glycol and diethylene glycol in ethoxylated substances.
  41. Фармакопея Евразийского экономического союза. 2.1.4.25. «Определение этиленгликоля и диэтиленгликоля».
  42. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  43. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  44. Государственная Фармакопея Республики Узбекистан. 2.4.30. «Этиленгликоль и диэтиленгликоль в этоксилированных веществах».
  45. Diqqat eslatma [Электронный ресурс]. Центр экспертизы качества лекарственных средств Узбекистана. 22 февраля 2024. URL: https://www.uzpharm-control.uz/news/view/2024-02-22-Diqqat_eslatma (дата обращения: 01.05.2025).
  46. Государственная фармакопея Республики Узбекистан. ОФС 42 Уз-0015-5346-2023 «Определение подлинности и количественного определения этиленгликоля и диэтиленгликоля в лекарственных препаратах».
  47. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Testing of Glycerin for Diethylene Glycol: Guidance for Industry [Electronic resource]. 2007. URL: http://academy.gmp-compliance.org/guidemgr/files/DIETHYLENE_GLYCOL_TESTING_FDA.PDF (accessed: 05/01/2025).
  48. World Health Organization. Tests for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol in Liquid Preparations for Oral Use: Working document QAS/22.922/rev4 [Electronic resource]. 17 July 2024. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/2024-07-17-deg-eg-inliquidoraldosageforms-qas22-922rev4-up.pdf?sfvrsn=b8225369_5 (accessed: 05/01/2025).
  49. ФС.2.1.0127. «Макрогол 3350» [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 15-е. URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/2/2-1/makrogol-3350/ (дата обращения: 01.05.2025).
  50. ФС.2.2.0006.15. «Глицерол» [Электронный ресурс]. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. 14-е. URL: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения: 01.05.2025).

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Фальсифицированный пропиленгликоль «DOW USP/EP PROPYLENE GLYCOL», выявленный в Пакистане: 1 – партия SS8900B3PPD5; 2 – партия F9600L7PPA4; 3 – партия C815N3OR41 [7, 8]

Скачать (263KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025