Новый антагонист рецепторов грелина агрелакс участвует в контроле эмоционально-исследовательского поведения и уровня тревожности у крыс
- Авторы: Лебедев А.А.1, Лукашкова В.В.1, Пшеничная А.Г.1, Бычков Е.Р.1, Лебедев В.А.1, Русановский В.В.2, Шабанов П.Д.1
-
Учреждения:
- Институт экспериментальной медицины
- Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
- Выпуск: Том 14, № 1 (2023)
- Страницы: 69-79
- Раздел: Экспериментальная нейропсихофармакология
- URL: https://journals.eco-vector.com/1606-8181/article/view/321624
- DOI: https://doi.org/10.17816/phbn321624
- ID: 321624
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. В настоящее время ощущается дефицит работ, посвященных роли системы грелина в механизмах подкрепления и эмоционального поведения. Ранее нами были изучены свойства антагониста GHSR1A [D-Lys3]-GHRP-6 снижать отрицательные эмоциональные состояния, вызванные стрессом.
Цель — изучение участия нового пептидного антагониста рецепторов GHSR1A агрелакса в механизмах контроля эмоционально-исследовательского поведения и уровня тревожности у крыс.
Материалы и методы. Опыты выполнены на 42 крысах-самцах линии Вистар. Интраназально за 10 мин до тестирования поведения вводили агрелакс 1 мкг/мл (или воду) объемом 20 мкл (по 10 мкл в каждую ноздрю). Использовали батарею поведенческих тестов: приподнятый крестообразный лабиринт, открытое поле, закапывание шариков, чужак — резидент, оценка тревожно-фобического состояния (ТФС).
Результаты. В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» время нахождения в светлом рукаве и число свешиваний с открытого рукава увеличивались по сравнению с животными, не получавшими препарат (p < 0,05). В тесте закапывания шариков число число подъемов с опорой на стенку камеры и число закопанных шариков снижались после введения агрелакса по сравнению с животными, не получавшими препарат (p < 0,05). В тесте «открытое поле» у крыс, которым вводили агрелакс, снижалось число обнюхиваний (р ≤ 0,01). В тесте ТФС у крыс после введения агрелакса снижалось время спуска с платформы по сравнению с контролем (р ≤ 0,05). В тесте «чужак — резидент» после введения агрелакса снижалось число актов индивидуального поведения (р ≤ 0,01) и число актов, относящихся к защитному поведению (р ≤ 0,05).
Заключение. Новый пептидный антагонист рецепторов GHSR1A агрелакс участвует в механизмах контроля эмоционально-исследовательского поведения у крыс. Агрелакс снижает уровень тревожности и исследовательскую активность. Полученные сведения дают основания для разработки новых подходов к лечению расстройств фобического спектра с использованием препаратов, модулирующих грелиновую регуляцию.
Ключевые слова
Полный текст
АКТУАЛЬНОСТЬ
Пептидный гормон грелин, открытый в конце ХХ в. [1], вырабатывается в слизистой оболочке желудка и кишечника, состоит из 28 аминокислот и включает три изоформы: ацилированный грелин, неацилированный (дезацил-грелин) и обестатин [2]. Грелиновый рецептор имеет две молекулярные формы: GHSR1A и GHSR1B, при этом биологическую активность связывают только с первой формой — GHSR1A. Рецепторы GHSR1A располагаются в основном в островках поджелудочной железы, надпочечниках, щитовидной железе, миокарде, а также структурах головного мозга, таких как передняя доля гипофиза, аркуатное ядро гипоталамуса, гиппокамп, черная субстанция, вентральная область по крышки [3]. В большинстве исследований показано, что грелин принимает участие в регуляции аппетита [4], контролирует поисковое поведение нахождения психостимуляторов [5] и алкоголя [6], участвует в физиологической реакции мозга на стресс [7]. Как возможные мишени участия грелина в стрессорной реакции рассматриваются кортиколиберин-продуцирующие нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса и ряда экстрагипоталамических структур расширенной миндалины (центральное ядро миндалины, прилежащее ядро, ядро ложа конечной полоски и безымянная субстанция), опосредующих механизмы подкрепления и зависимости [8]. Исследования показали, что периферическое и центральное введение грелина активирует кортиколибериновые нейроны [9] и, как следствие, гипоталамо-гипофизно-надпочечниковую систему [10]. Активация этой системы важна, если грелин может выполнять защитную роль против развития депрессивных симптомов при хроническом стрессе [11].
В настоящее время ощущается явный дефицит исследовательских работ, посвященных роли экстрагипоталамической системы грелина в эмоционально-исследовательской активности, не совсем ясны и механизмы влияния рецепторов грелина на системы подкрепления и эмоционального поведения при различных воздействиях среды. Ранее показано, что периферическое и центральное введение грелина активирует кортиколибериновые нейроны и, как следствие, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [12]. Исследователи подчеркивают, что грелин играет защитную роль против развития депрессивных симптомов при стрессе [13].
В ФБГНУ «Институт экспериментальной медицины» был создан пептидный антагонист грелина агрелакс, активный в отношении GHSR1A рецепторов грелина [14]. Ранее нами были изучены свойства антагониста GHSR1A [D-Lys3]-GHRP-6 снижать отрицательные эмоциональные состояния, вызванные стрессом [11]. Целью исследования было изучение участия нового пептидного антагониста рецепторов GHSR1A агрелакса в механизмах контроля эмоционально-исследовательского поведения и двигательной активности у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Опыты выполнены на 42 крысах-самцах линии Вистар массой 200–220 г. Животных содержали группами по 8–9 особей в клетках (53 × 32 × 19 см) при искусственном 12-часовом освещении и температуре 22 ± 2 °С. У крыс последовательно (с перерывами 24–48 ч) тестировали поведение, предварительно за 10 мин до тестирования интраназально вводили агрелакс, антагонист рецепторов грелина, в концентрации 1 мкг/мл (или воду) объемом 20 мкл (по 10 мкл в каждую ноздрю) [11]. Для достижения поставленной цели использовали батарею поведенческих тестов: открытое поле, крестообразный приподнятый лабиринт, тест закапывания шариков, тест «чужак — резидент», оценку тревожно-фобического состояния (ТФС). Выборка для каждой группы животных составляла не менее 8–10 крыс. Полученные данные обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента, а также дисперсионного анализа по методу ANOVA. Различия считали статистически значимыми при p < 0,01.
Исследование поведения крыс в «открытом поле»
Свободную двигательную активность животных исследовали в классическом тесте «открытое поле», представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см, ограниченную по окружности непрозрачными бортами высотой 30 см и имеющего 16 отверстий (норок) диаметром 3 см каждая. Освещенность открытого поля составляла 100 лк. Продолжительность одного опыта — 3 мин. Регистрировали горизонтальную и вертикальную двигательную активность, груминговые реакции, число болюсов дефекаций и уринаций, характеризующих эмоциональность.
Исследование агрессии в тесте «чужак — резидент»
К половозрелому самцу, находящемуся в клетке, подсаживали более мелкое животное. Регистрировали общее число поведенческих актов агрессии и защиты, а также общее количество поведенческих проявлений.
Исследования поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
Установка представляла собой лабиринт, который состоял из двух открытых рукавов 50 × 10 см и двух закрытых рукавов 50 × 10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, время свешивания в отрытых рукавах и число выглядываний из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.
Тревожно-фобическое состояние крыс
Тревожно-фобическое состояние крыс исследовали по видоспецифическим реакциям крыс на предъявление серии этологически приемлемых тест-стимулов, провоцирующих состояние тревожности и страха в специальной установке, подробно описанной в работе А.А. Лебедева и др. [15]. Суммировали баллы по каждому тесту, затем проводили их сравнение по группам животных.
Тест закапывания шариков
Тест рассматривается как модель обсессивно-компульсивного расстройства, связанного с навязчивыми идеями и действиями. В клетку размером 20 × 25 × 17 см помещали опилки слоем 5 см, сверху равноудаленно раскладывали 20 стеклянных шариков диаметром 1 см. Крысу помещали в клетку на 30 мин. По истечении этого времени подсчитывали число закопанных шариков, закрытых опилками более чем на 2/3. В данном эксперименте каждое животное тестировали 3 раза [16, 17].
Статистическая обработка полученных материалов
Для статистической обработки полученных данных применяли пакеты программ GraphPad Prizm v.5 и SPSS SigmaStat 3.0. Для оценки соответствия распределений случайных величин применяли критерий нормальности Колмогорова — Смирнова. Для сравнения контрольных и экспериментальных групп использовали непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений и метод однофакторного дисперсионного анализа с последующими множественными межгрупповыми сравнениями по критерию Ньюмана — Кейлса. Данные представлены в виде «среднее арифметическое ± среднеквадратичное отклонение».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» оценивалась анксиолитическая активность антагониста грелина. Фиксировали время нахождения в светлом и темном рукавах, количество свешиваний, груминг и количество перебежек. В контрольной группе крыс время нахождения в светлом рукаве и число свешиваний с открытого рукава составило соответственно 8,33 ± 6,55 и 5,45 ± 2,28 с. В группе животных, получавших интраназально антагонист рецепторов грелина агрелакс, время нахождения в светлом рукаве и число свешиваний увеличивались по сравнению с животными, не получавшими препарат, соответственно до 28,68 ± 7,85 и 28,68 ± 7,85 с (p < 0,05). После введения агрелакса у животных снижались время выглядываний (p < 0,01), нахождение в центре лабиринта (p < 0,05) и количество переходов из рукава в рукав (p < 0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Поведение животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» после интраназального введения агрелакса (M ± m)
Table 1. Animal behavior in the elevated cruciform maze test after the intranasal administration of agrelax (M ± m)
Время нахождения в отдельных отсеках лабиринта, с | Контрольные животные (Н2О) | Животные после введения агрелакса |
Центр | 16,61 ± 7,00 | 5,31 ± 1,66* |
Открытый рукав | 8,33 ± 6,55 | 23,97 ± 1,54* |
Свешивание | 5,45 ± 2,28 | 28,68 ± 7,85* |
Открытый рукав + свешивание | 13,78 ± 7,77 | 30,65 ± 7,23 |
Закрытый рукав | 208,26 ± 12,56 | 184,43 ± 7,57 |
Выглядывание | 61,36 ± 13,99 | 0,63 ± 0,53** |
Закрытый рукав + выглядывание | 269,62 ± 11,65 | 264,06 ± 7,99 |
Число переходов из рукава в рукав | 22,13 ± 3,07 | 11,75 ± 2,57* |
*р < 0,05; **р < 0,01 между сравниваемыми группами крыс.
В тесте закапывания шариков поведение крыс, которым интраназально вводили агрелакс, отличалось от поведения контрольных животных (табл. 2). В группе животных, получавших интраназально рецепторов грелина агрелакс, число закопанных шариков и число подъемов с опорой на стенку камеры снижалось по сравнению с животными, не получавшими препарат (p < 0,05).
Таблица 2. Поведение животных в тесте закапывания шариков после интраназального введения агрелакса (M ± m)
Table 2. Animal behavior in the balloon burial test after the intranasal administration of agrelax (M ± m)
Показатели | Контрольные животные (Н2О) | Животные после введения агрелакса |
Число закопанных шариков, n | 11,38 ± 0,90 | 9,88 ± 0,04* |
Число подъемов с опорой на стенку камеры, n | 7,12 ± 0,56 | 5,45 ± 0,13* |
*р < 0,05.
В тесте «открытое поле» (табл. 3) у крыс, которым интраназально вводили агрелакс, выявлено увеличение времени пробежек (р < 0,01), но число пересеченных квадратов не изменялось. Кроме того, у животных после введения препаратов по сравнению с крысами, которым вводили воду, достоверно (р < 0,01) снижалось время, количество и вероятность возникновения обнюхиваний, а также количество и время обнюхивания вокруг себя (р < 0,01). Общее количество актов за опыт у животных после интраназального введения агрелакса было достоверно ниже, чем у контрольных животных (р < 0,05).
Таблица 3. Поведение животных в тесте «открытое поле» после интраназального введения агрелакса (M ± m)
Table 3. Animal behavior in the open field test after the intranasal administration of agrelax (M ± m)
Паттерны | Контрольные животные (Н2О) | Животные после введения агрелакса | |
Локомоция | n | 19,00 ± 2,51 | 17,63 ± 2,64 |
p | 0,130 ± 0,014 | 0,138 ± 0,017 | |
t | 16,60 ± 1,98 | 40,84 ± 6,22** | |
Обнюхивание | n | 67,63 ± 2,69 | 55,00 ± 2,28** |
p | 0,472 ± 0,005 | 0,348 ± 0,009* | |
t | 115,17 ± 4,62 | 85,94 ± 5,99** | |
Движение на месте | n | 39,25 ± 2,41 | 25,75 ± 1,77** |
p | 0,277 ± 0,020 | 0,216 ± 0,024 | |
t | 23,35 ± 2,29 | 14,26 ± 1,92** | |
Груминг | n | 1,63 ± 0,53 | 3,13 ± 0,55 |
p | 0,012 ± 0,004 | 0,026 ± 0,005 | |
t | 9,27 ± 3,34 | 14,40 ± 2,62 | |
Вертикальные стойки | n | 2,13 ± 1,04 | 4,63 ± 1,61 |
p | 0,014 ± 0,007 | 0,036 ± 0,011 | |
t | 1,90 ± 1,20 | 5,68 ± 1,93 | |
Стойки с упором | n | 4,75 ± 1,18 | 5,75 ± 1,49 |
p | 0,033 ± 0,007 | 0,044 ± 0,010 | |
t | 5,29 ± 1,08 | 6,21 ± 1,57 | |
Исследование норок | n | 8,75 ± 1,09 | 11,25 ± 2,05 |
p | 0,060 ± 0,006 | 0,089 ± 0,014 | |
t | 7,50 ± 0,55 | 11,65 ± 2,42 | |
Фризинг | n | 0 | 0 |
p | 0 | 0 | |
t | 0 | 0 | |
Покой | n | 0,13 ± 0,12 | 0,25 ± 0,24 |
p | 0,002 ± 0,001 | 0,003 ± 0,002 | |
t | 0,92 ± 0,90 | 1,04 ± 1,01 | |
Сумма всех актов | n | 143,25 ± 5,38 | 123,38 ± 6,20* |
Пересеченные квадраты | 39,00 ± 4,55 | 38,38 ± 6,34 | |
Количество болюсов | 1,75 ± 0,37 | 1,00 ± 0,38 | |
n — число актов, t — время акта; p — вероятность возникновения акта. *р < 0,05; **р < 0,01 между сравниваемыми группами крыс.
ТФС крыс после введения агрелакса по общей сумме баллов не отличалось от контрольных животных (табл. 4). В то же время у группы животных, которым вводили агрелакс, в 1-м тесте снижалось время спуска с платформы и, соответственно, средний балл по сравнению с контрольной группой (р ≤ 0,05).
Таблица 4. Оценка тревожно-фобического состояния у самцов крыс после введения агрелакса (M ± m)
Table 4. Assessment of the anxiety-phobic state in male rats after agrelax administration (M ± m)
Тесты | Контрольные животные (Н2О) | Животные после введения агрелакса |
Тест 1. Спуск с платформы | 2,25 ± 0,49 | 1,01 ± 0,50* |
Тест 2. Проход через отверстие | 0,13 ± 0,08 | 0,38 ± 0,18 |
Тест 3. Выход из «домика» | 3,38 ± 0,08 | 3,31 ± 0,09 |
Тест 4. Выход из центра «открытого поля» | 0,13 ± 0,12 | 0,13 ± 0,12 |
Тест 5. Пячение в «Открытом поле» | 0 | 0 |
Тест 6. Пячение на действие руки | 0,88 ± 0,29 | 0,88 ± 0,29 |
Тест 7. Затаивание | 0,25 ± 0,24 | 0,35 ± 0,25 |
Тест 8. Вокализация | 0,38 ± 0,18 | 0,25 ± 0,16 |
Тест 9. Прижимание ушей | 0,13 ± 0,12 | 0,13 ± 0,12 |
Сумма баллов | 7,50 ± 0,79 | 7,31 ± 0,70 |
* р < 0,05 между сравниваемыми группами крыс.
В тесте «чужак — резидент» определяли коммуникативные поведенческие акты, акты агрессии, а также общее число двигательных актов (табл. 5). У животных после интраназального введения агрелакса снижалось количество актов индивидуального поведения (р < 0,01) и общее количество актов за опыт (р < 0,01) по сравнению с контрольными крысами. После введения агрелакса у животных было выявлено также снижение количества паттернов, относящихся к защитному поведению, по сравнению с крысами, которым интраназально вводили воду (р < 0,05).
Таблица 5. Поведение крыс в тесте «чужак — резидент» после интраназального введения агрелакса (M ± m)
Table 5. Behavior of rats in the “stranger–resident” test after the intranasal administration of agrelax
Поведение | Контрольные животные (Н2О) | Животные после введения агрелакса | |
Индивидуальное поведение | n | 47,63 ± 2,86 | 28,00 ± 2,50** |
р | 0,610 ± 0,018 | 0,513 ± 0,044 | |
Коммуникативное поведение | n | 21,75 ± 2,77 | 18,88 ± 2,95 |
р | 0,274 ± 0,025 | 0,332 ± 0,030 | |
Защитное поведение | n | 8,75 ± 1,96 | 7,88 ± 2,17 |
р | 0,105 ± 0,018 | 0,134 ± 0,028 | |
Агрессивное поведение | n | 0,88 ± 0,39 | 1,13 ± 0,58 |
р | 0,011 ± 0,005 | 0,021 ± 0,009 | |
Сумма всех актов | n | 79,00 ± 6,11 | 55,89 ± 5,06** |
n — количество актов за опыт, p — вероятность; *р < 0,05; **р < 0,01 между сравниваемыми группами крыс.
Таким образом, в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» антагонист грелина агрелакс проявил умеренную анксиолитическую активность, увеличивая время пребывания в светлом рукаве по сравнению с контрольными животными, а также число выглядываний из закрытого рукава и число перебежек из рукава в рукав. При этом в тесте закапывания шариков после введения агрелакса наблюдалось снижение числа закопанных шариков как отражение уменьшения абсессивно-компульсивного состояния тревожности. Кроме того, в тесте ТФС отмечено снижение латентного времени спуска с платформы. Это согласуется с экспериментальными и клиническими данными, согласно которым блокада грелиновых рецепторов антагонистом [D-Lys3]-GHRP-6 снижала проявления тревожности и страха после стресса социальной изоляции [18]. Полученные в настоящих экспериментах данные согласуются также с нашими ранее полученными результатами интраназального курсового (7 дней) введения антагониста рецепторов грелина [D-Lys3]-GHRP-6 после предъявления витального стрессорного воздействия [18]. В тесте «чужак — резидент» показано отсутствие выраженного действия агрелакса на внутривидовую коммуникационную активность, что согласуется с данными П.Д. Шабанова и др. [19]. При анализе полученных данных в тесте «открытое поле» показано, что на фоне введения агрелакса достоверно снижались число обнюхиваний, движений на месте и суммы всех актов за опыт. Это согласуется с литературными данными о том, что антидепрессанты блокируют активацию поведения, вызванного введением грелина. При этом грелин проникает из кровотока через гематоэнцефалический барьер, накапливается в нейронах гиппокампа, вызывая повышение активности животных, и действует непосредственно на рецепторы GHSR-1A [20]. Рецептор 1А в мозге располагается в экстрагипоталамических структурах мозга, не только в гиппокампе, но и других эмоциогенных структурах мозга: миндалине, вентральной области покрышки, прилежащем ядре [21]. Широкое распределение грелинового рецептора в мозге предполагает его участие в различных физиологических функциях организма, в том числе организации эмоций и мотиваций [22]. В то же время к функциям грелина, которые реализуются через гипоталамус, относятся контроль пищевого поведения, метаболизма и энергии [23]. Рецептор 1А экспрессируется в нейронах аркуатного ядра гипоталамуса, где локализуется нейропептид Y, также регулирующий прием пищи и чувство насыщения [24].
ВЫВОДЫ
Таким образом, агрелакс, новый антагонист OX1R, обладает анксиолитическими свойствами и снижает исследовательскую активность. Ранее у антагониста грелина [D-Lys3]-GHRP-6 были выявлены анксиолитические свойства, но после хронического стресса социальной изоляции [18]. У интактных животных [D-Lys3]-GHRP-6 не вызывал анксиолитического эффекта. Полученные сведения дают основания для разработки новых фармакологических подходов к лечению расстройств фобического спектра с использованием препаратов, модулирующих грелиновую регуляцию.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.В. Лукашкова, А.Г. Пшеничная, Е.Р. Бычков, В.А. Лебедев, В.В. Русановский — написание статьи, анализ данных; А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов — разработка общей концепции.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
ADDITIONAL INFORMATION
Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: V.V. Lukashkova, A.G. Pshenichnaya, E.R. Bychkov, V.A. Lebedev, V.V. Rusanovsky — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; A.A. Lebedev, P.D. Shabanov — general concept discussion.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Об авторах
Андрей Андреевич Лебедев
Институт экспериментальной медицины
Автор, ответственный за переписку.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-код: 4998-5204
д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12Валерия Владимировна Лукашкова
Институт экспериментальной медицины
Email: lukashkova@mail.ru
аспирант
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12Анна Геннадиевна Пшеничная
Институт экспериментальной медицины
Email: pscanna@mail.ru
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12
Евгений Рудольфович Бычков
Институт экспериментальной медицины
Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-код: 9408-0799
д-р мед. наук, заведующий лабораторией
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12Виктор Андреевич Лебедев
Институт экспериментальной медицины
Email: vitya-lebedev-57@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1525-8106
SPIN-код: 1878-8392
канд. биол. наук, научный сотрудник
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12Владимир Васильевич Русановский
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: rusvv@mail.ru
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургПетр Дмитриевич Шабанов
Институт экспериментальной медицины
Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477
д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры фармакологии
Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12Список литературы
- Kojima M., Hosoda H., Date Y., et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. 1999. Vol. 402. P. 656–660. doi: 10.1038/45230
- Chen Ch.-Y., Asakawa A., Fujimiya M., et al. Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility // Pharmacol Rev. 2009. Vol. 61, No. 4. P. 430–481. doi: 10.1124/pr.109.001958
- Gnanapavan S., Kola B., Bustin S.A., et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans // J Clin Endocrinol Metabolism. 2002. Vol. 87, No. 6. P. 2988–2991. doi: 10.1210/jcem.87.6.8739
- Perello M., Sakata I., Birnbaum S., et al. Ghrelin increases the rewarding value of high-fat diet in an orexin-dependent manner // Biol Psychiatry. 2010. Vol. 67, No. 9. P. 880–886. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.10.030
- Carroll M.E., France C.P., Meisch R.A. Food deprivation increases oral and intravenous drug intake in rats // Science. 1979. Vol. 205, No. 4403. P. 319–321. doi: 10.1126/science.36665
- Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S.L., Engel J.A. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system // Addict Biol. 2011. Vol. 16, No. 1. P. 82–91. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00231.x
- Patterson Z.R., Ducharme R., Anisman H., Abizaid A. Altered metabolic and neurochemical responses to chronic unpredictable stressors in ghrelin receptor-deficient mice // Eur J Neurosci. 2010. Vol. 32, No. 4. P. 632–639. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07310.x
- Zigman J.M., Jones J.E., Lee C.E., et al. Expression of ghrelin receptor mRNA in the rat and the mouse brain // J Comp Neurol. 2006. Vol. 494, No. 3. P. 528–548. doi: 10.1002/cne.20823
- Kaur S., Ryabinin A.E. Ghrelin receptor antagonism decreases alcohol consumption and activation of perioculomotorurocortin-containing neurons // Alcoholism Clin Exp Res. 2010. Vol. 34, No. 9. P. 1525–1534. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01237.x
- Cabral A., Suescun O., Zigman J.M., Perello M. Ghrelin indirectly activates hypophysiotropic CRF Neurons in rodents // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 2. ID e31462. doi: 10.1371/journal.pone.0031462
- Якушина Н.Д., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., и др. Влияние интраназально вводимого грелина на проявления компульсивного поведения и уровень тревожности у крыс после витального стрессорного воздействия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15, № 3. С. 28–37. doi: 10.17816/RCF15328-37
- Abizaid A., Liu Z.-W., Andrews Z.B., et al. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite // J Clin Invest. 2006. Vol. 116, No. 12. ID 3229–3239. doi: 10.1172/JCI29867
- Shabanov P.D., Airapetov M.I., Sekste E.A., et al. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal // Eur Neuropsychopharmacol. 2014. Vol. 14, No. S-2. ID S653. doi: 10.1016/S0924-977X(14)71050-8
- Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Нейрохимические механизмы и фармакология грелинов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2020. Т. 18, № 1. С. 5–22. doi: 10.7816/RCF1815-22.
- Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Якушина Н.Д., и др. Влияние антагониста рецепторов кортиколиберина астрессина на агрессию и тревожно-фобические состояния у самцов крыс, выращенных в социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15, № 3. С. 38–47. doi: 10.17816/RCF15338-47
- Далиев Б.Б., Бычков Е.Р., Мызников Л.В., и др. Антикомпульсивные эффекты новых производных кумарина у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2021. Т. 19, № 3. С. 339–344. doi: 10.17816/RCF193339-344
- Шабанов П.Д., Якушина Н.Д., Лебедев А.А. Фармакология пептидных механизмов игрового поведения у крыс // Вопросы наркологии. 2020. № 4. С. 24–44. doi: 10.47877/0234-0623_2020_4_24
- Шабанов П.Д., Виноградов П.М., Лебедев А.А., и др. Грелиновая система мозга участвует в контроле эмоционально-исследовательского поведения и двигательной активности крыс, выращенных в условиях стресса социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15, № 4. С. 38–45. doi: 10.17816/RCF15438-45
- Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И. Роль грелина в контроле эмоционального, исследовательского и двигательного поведения при экспериментальном посттравматическом стрессовом расстройстве // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2018. № 1. С. 65–73. doi: 10.25016/2541-7487-2018-0-1-65-74
- Dickson S.L., Leng G., Robinson I.C.A.F. Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons // Neuroscience. 1993. Vol. 53, No. 2. P. 303–306. doi: 10.1016/0306-4522(93)90197-n
- Ueberberg B., Unger N., Saeger W., et al. Expression of ghrelin and its receptor in human tissues // Horm Metab Res. 2009. Vol. 41, No. 11. P. 814–821. doi: 10.1055/s-0029-1233462.148
- Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F., et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release // Science. 1996. Vol. 273, No. 5277. P. 974–977. doi: 10.1126/science.273.5277.974.79
- Muller T.D., Perez-Tilve D., Tong J., et al. Ghrelin and its potential in the treatment of eating/wasting disorders and cachexia // J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2010. Vol. 1, No. 2. P. 159–167. doi: 10.1007/s13539-010-0012-4.114
- Willesen M.G., Kristensen P., Romer J. Co-localization of growth hormone secretagogue receptor and NPY mRNA in the arcuate nucleus of the rat // Neuroendocrinology. 1999. Vol. 70, No. 5. P. 306–316. doi: 10.1159/000054491.156
Дополнительные файлы
