Антинаркотические эффекты дипептида ГТС-201, миметика 2-й петли BDNF, у крыс, зависимых от морфина

Актуальность. В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова были созданы дипептидные димерные миметики 1-й, 2-й и 4-й петли BDNF — ГСБ-214, ГТС-201 и ГСБ-106 соответственно. Было показано, что соединение ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина), миметик 2-й петли BDNF, активирует специфический рецептор TrkB и MAPK/Erk-киназный путь, не влияет на сигнальный путь PI3K/Akt и обладает нейропротекторной активностью, аналогично BDNF в опытах in vitro на модели окислительного стресса в культуре гиппокампальных нейронов линии НТ-22.

Цель — изучить влияние дипептида ГТС-201 на поведение лабораторных белых крыс в процессе формирования у них состояния зависимости и синдрома отмены морфина.

Методы. Зависимость от морфина у крыс вырабатывали введением морфина в возрастающих дозах от 10 до 20 мг/кг, 2 раза в день, с интервалом 8 ч, в течение 5 сут. ГТС-201 в дозах 1 или 5 мг/кг вводили однократно за 30 мин до морфина на 5-й день эксперимента или ежедневно (в одной из групп), в течение 5 дней утром за 30 мин до введения морфина. Тестирование животных на наличие специфических признаков синдрома отмены морфина проводили на 5-й день опыта в течение 5 мин в «открытом поле». Были сформированы 4 экспериментальные группы: группа 1 (группа активного контроля) — «морфин хр. + налоксон»; группа 2 — «морфин хр. + ГТС-201 (1) + налоксон»; группа 3 — «морфин хр. + ГТС-201 (5) + налоксон»; группа 4 — «морфин хр. + ГТС-201 (1 × 5) + налоксон» (обозначения: хр. — введение морфина в течение 5 дней; (1) и (5) — дозы веществ в мг/кг, (1 × 5) — хроническое введение пептида в течении 5 дней).

Результаты. При изучении влияния дипептида ГТС-201 на поведенческие, соматические и неврологические показатели поведения животных после отмены морфина были отмечены значимые изменения выраженности отдельных признаков синдрома отмены. Проявления диареи существенно уменьшались во всех группах животных, которым вводили пептид. У животных из группы 3 был отмечен максимальный эффект: диарея снижалась на 71,0 % (p < 0,001), судороги — на 83,3 % (p < 0,05), бегство — на 71,4 % (p < 0,01), вокализация — на 62,5 % (p < 0,05). В группе 2 ГТС-201, вводимый в дозе 1 мг/кг однократно, полностью устранял появление попыток бегства, в то время как в группе 4, при хроническом введении, пептид в той же дозе полностью блокировал судорожные реакции у крыс. Несмотря на значимые изменения отдельных показателей, суммарный индекс синдрома отмены морфина для групп, которым хронически вводили морфин, не изменялся статистически значимо в сравнении с группой 1 активного контроля. В контрольной группе его значение составило 7,3 ± 0,36 балла (100 %), тогда как в группах 2, 3, 4 — от 6,2 (84,9 %) до 6,5 (89,0 %) балла, p > 0,05.

Заключение. Предполагается, что обнаруженная антиаддиктивная активность дипептида ГТС-201 может быть опосредована активацией TrkB-рецепторов и MAPK/Erk-киназного сигнального пути, что не исключает участия опиоидных рецепторных механизмов в реализации отмеченных поведенческих феноменов.