Кросс-секционное исследование риска когнитивных нарушений на фоне COVID-19 и прогностическая шкала для выбора психофармакотерапии пациентов амбулаторного звена.

Полный текст

Обоснование 

Когнитивные нарушения  представляют собой гетерогенную группу симптомов, возникающих при различных неврологических, соматических [1, 2] и психических заболеваниях [3, 4]. Нарушения когнитивных функций оказывают влияние на качество жизни пациентов и социальное функционирование [5, 6]. Экономическое бремя когнитивные нарушения может включать в себя не только увеличение затрат на лечение, но и утрату трудоспособности и самостоятельности пациентов [7]. Результаты исследования Мхитарян Э.А. и соавторов, полученные на российской выборке, подтверждают описанные ранее риски и обнаруживают существенную связь когнитивных нарушений с инвалидизацией [8]. При этом современные методы направленные на терапию когнитивных нарушений не показывают удовлетворительных результатов [9, 10, 11].

В психиатрической и соматической медицинской практике когнитивный дефицит может усугубляться проводимой фармакотерапией, в том числе при применении антипсихотических препаратов [12]. Что затрудняет разграничение первичных когнитивные расстройства, обусловленных течением заболевания, и вторичных, формирующихся под влиянием лекарственных средств. Пандемия COVID-19 продемонстрировала, что постинфекционные когнитивные расстройства являются частым осложнением и последствием, перенесенных гипоксии, нейровоспаления и метаболических нарушений, связанных с легочной и полиорганной дисфункцией повреждающих ЦНС [13]. У значительной части таких пациентов возникала необходимость в назначении фармакотерапии в целом и психотропных средств, в частности, что требует стратификации риска возникновения возможных когнитивных нарушений у таких пациентов [14] и предотвращения ятрогенного усугубления. Таким образом проблема оценки риска медикаментозно-индуцированных или усиленных ею когнитивных нарушений актуальна у пациентов с коморбидной соматической патологией, где исходные изменения, часто доступные влиянию врача только косвенно и частично, сами по себе могут усиливать уязвимость центральной нервной системы (ЦНС) [15, 16]. В этом случае медикаментозная терапия относится к прямым модифицируемым факторам риска в отношении когнитивных нарушений [15], но требует сформированных рекомендаций и алгоритмов по ее изменению. 

Прогнозирование когнитивных нарушений остается сложной задачей, и текущие модели часто включают не всегда доступные и ресурсоемкие лабораторные тесты [17], а их алгоритмы, выделенные в рамках сложных математических моделей, могут быть трудно применимы в клинической практике. Соответственно, существует потребность в простых и надежных методах, которые позволят на ранних этапах лечения оценить риск возникновения когнитивных нарушений у пациентов, нуждающихся в психофармакологическом вмешательстве. В этой связи представляется актуальной разработка прогностических моделей в качестве основы скоринговых шкал, рассчитываемых на доступных социально-демографических и клинических параметрах.

 

Цель исследования

Разработка модели и прогностической шкалы для оценки риска развития когнитивных нарушений у пациентов на фоне переносимого COVID-19.

Методы

Дизайн исследования

Одномоментное исследование на основе данных амбулаторной выборки пациентов, обратившихся в связи с соматическим заболеванием (COVID-19) потенциально требующим назначения фармакотерапии.

Условия проведения исследования

В исследовательскую группу вошли 66 пациентов амбулаторной медицинской службы Санкт-Петербурга и Ленинградской области, обращавшихся за помощью в связи с заболеванием COVID-19 с декабря 2020 года по май 2021 года. Пациенты лично заполняли индивидуальные регистрационные карты исследования.

 

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения в исследование: 1) наличие письменного добровольного информированного согласия на участие в исследовании, 2) способность респондента понимать смысл исследования и выполнять необходимые методики в соответствии с дизайном работы, 3) обращение за первичной медико-санитарной или специализированной медицинской помощью в амбулаторное лечебно-профилактическое учреждение, 4) возраст от 18 до 90 лет.

Критерии невключения: 1) необходимость в неотложной госпитализации на момент обращения в связи с тяжелым общим состоянием, 2) наличие выраженных побочных эффектов на фоне проводимой фармакотерапии, 3) наличие сведений о предшествующих обращению клинически значимых когнитивных нарушениях или  установленного ранее диагноза деменции.

Критерии исключения: 1) отказ респондента от участия в исследовании на любом этапе, 2) выявление критериев невключения на любом этапе исследования, 3) обострение психического или соматического состояния пациента, 4) неполное заполнение данных карты исследования.

 

Описание критериев соответствия

Среди критериев включения наличие письменного добровольного информированного согласия подтверждало осведомлённость респондента о целях и процедуре исследования и являлось обязательным условием участия, в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Способность участников понимать смысл исследования определялась при первичном контакте врачом-исследователем на основании клинического интервью. Ограничение исследовательской группы только пациентами, обратившимися за медицинской помощью в рамках амбулаторного звена обеспечивало включение в исследование только участников с лёгким или средней тяжести течением COVID-19, не требующих стационарного лечения, что позволяло контролировать влияние госпитальных факторов на когнитивный статус. Возрастной диапазон от 18 до 90 лет выбран для включения в исследовательскую группу пациентов старшего возраста, в качестве когорты, для которой риски возникновения когнитивных нарушений велики.

Среди критериев невключения необходимость в неотложной госпитализации отражала тяжесть общего состояния и исключала пациентов с острым системным дистрессом, у которых когнитивная оценка не имеет диагностической валидности. Наличие выраженных побочных эффектов фармакотерапии исключало случаи, в которых когнитивное снижение могло быть вторичным по отношению к нежелательному действию препаратов. Предшествующие клинически значимые когнитивные нарушения или установленная деменция исключались для предотвращения зашумления данных результатами пациентов с хроническими нейродегенеративными процессами, не связанными с сопутствующим инфекционным процессом (COVID-19).

Среди критериев исключения отказ респондента от участия фиксировался на любом этапе или выявление критериев исключения вели к исключению без замещения участника. Обострение психического или соматического состояния во время наблюдения могло повлиять на выполнение когнитивных тестов и достоверность данных, поэтому такие случаи исключались. Неполное заполнение регистрационной карты рассматривалось как нарушение протокола, поскольку неполные данные могли исказить результаты регрессионного анализа.

 

Подбор участников в группы: Неприменимо. Группы формировались на основе статуса пациента (наличие или отсутствие когнитивных нарушений), а не путем подбора участников.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Основным показателем исследования являлась оценка когнитивных функций респондентов и регистрация в случае их клинически значимого снижения.

 

Дополнительные показатели исследования

В качестве дополнительных показателей, использованных в качестве предикторов про моделировании риска развития когнитивных нарушений, у пациентов фиксировали социально-демографические данные (пол, возраст, уровень образования, семейное положение, трудовая занятость), анамнез сопутствующих соматических и психических и частоту дыхательных движений (ЧДД), в качестве объективной меры тяжести инфекционного процесса COVID-19.

 

Методы измерения целевых показателей

Для оценки уровня конитивного функционирования применялась Монреальская шкала оценки когнитивных функций MoCA [18] в адаптации Посочиной О.Б. и Смирновой А.Ю. Согласно рекомендациям в рамках методики результаты от 26 до 30 баллов интерпретируют как нормальные показатели когнитивного функционирования.

Социо-демографические и анамнестические данные собирали в рамках проводимого исследователем интервью. Данные о ЧДД собирали в рамках физикального обследования и считали повышенными при показателях более 22 ударов в минуту.

Анализ чувствительности

Анализ чувствительность не проводился.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Для проведения регрессионного анализа, согласно данным литературы, количество наблюдений на 1 предиктор должно составлять не менее 10 [19]. Соответственно, для проведения текущей работы достаточным для достижения статистической мощности являлся объем выборки от 40 до 60 респондентов. 

 

Статистические методы

Статистическая обработка проводилась при помощи свободного программного обеспечения jamovi (2.6.26). Распределения переменных оценивались при помощи визуальной оценки гистограмм в сочетании с результатами критерия согласия Шапиро-Уилка. Для описания количественных переменных приводили медианы (Ме) и значения 25 и 75 квартилей. Для описания номинативных и порядковых данных приводили их доли от общей выборки в процентах Для межгрупповых сравнений количественных данных использовали тест U-Манна-Уитни, качественных - точный тест F-Фишера.

Для сочетанной оценки влияния предикторов в отношении риска развития когнитивных нарушений был использован метод множественного регрессионного анализа. В качестве коэффициента детерминации в регрессионной модели использовались псевдо-R2-Макфаддена. Тест всеобъемлющей значимости модели проводили при помощи χ2-Пирсона. Итоговая регрессионная модель была получена при последовательном исключении незначимых предикторов.
Преобразование итоговой модели логистической регрессии к линейной функции для скоринговой шкалы проводили при помощи приведения показателей регрессионных коэффициентов к наименьшему с последующим линейным преобразованием значений шкалы к 100 баллам.

 

Результаты

Формирование выборки

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования 

 

Характеристики выборки

В выборку вошли 38 женщин (58%) и 28 мужчин (42%). Медианный возраст респондентов, составивших исследовательскую группу составил 39,5 лет (35-60). 22 участника (33%) имели только среднее образование, 17 участников (26%) - среднее профессиональное, 2 участника (3%) - неоконченное высшее образование и 25 участников (38%) имели высшее образование. В зарегистрированном браке находились 34 респондента (51%), 5 участников (8%) сообщили о длительном совместном проживании. 33 участника сообщили о наличии у себя сопутствующих заболеваний (50%). Медианное значение ЧДД в минуту составило 18 движений (17-18), при этом менее 23 движений в минуту регистрировали у 63 респондентов (95%). Медиана значений результатов MoCA составило 29,5 баллов(29-31). По результатам оценки МoСА 9 человек (14%) имели клинически значимые когнитивные нарушения на фоне протекающей инфекции COVID-19.

Таблица 1. Сравнение исследуемых групп пациентов по исходным характеристикам

Показатель	Участники без клинически значимых нарушений когнитивных функций по MoCA, n = 57	Участники c клинически значимыми нарушениями когнитивных функций по MoCA, n = 9	р
Пол	Женщины: 23 (34%) Мужчины: 34 (52%)	Женщины: 5 (8%) Мужчины: 4 (6%)	0,478
Возраст	39 (35-55)	61 (20-70)	0,633
Уровень образования	Среднее: 15 (23%) Среднее-профессиональное: 17 (26%) Неоконченное высшее: 2 (3%) Высшее: 23 (34%)	Среднее: 7 (11%) Среднее-профессиональное: 0 Неоконченное высшее: 0 Высшее: 2 (3%)	0,028
Семейное положение	Официальный брак: 31 (47%) Сожительство: 5 (8%) Не замужем/не женат: 21 (32%)	Официальный брак: 3 (4%) Сожительство: 0 Не замужем/не женат: 6 (9%)	0,261
Трудовая занятость	В государственном учреждении: 25 (38%) В частном учреждении: 20 (30%) Свое предприятие: 1 (1%) Безработный: 11 (17%) В процессе получения образования: 0	В государственном учреждении: 1(2%) В частном учреждении: 1 (2%) Свое предприятие: 0 Безработный: 6 (9%) В процессе получения образования: 1 (1%)	0,003
Есть сопутствующие заболевания	27 (91%)	6 (9%)	0,475
Частота дыхательных движений	18 (17-18)	16 (16-22)	0,615
Частота дыхательных движений менее 23 в минуту	54 (82%)	9 (28%)	1,000

 

Основные результаты исследования

Итоговая регрессионная модель показала чувствительность 98,4%, специфичность 90% (χ2=20,81; d(f)=8, p=0,008). Согласно модели отсутствие коморбидных нарушений эндокринной системы и нормальная ЧДД снижали шансы наличия симптомов клинически значимого снижения когнитивных функций в 6,757 и 12,048 раз соответственно. При этом предиктор ЧДД имел значимость на уровне тенденции.  В то же время возраст и отсутствие высшего (или неоконченного высшего) образования увеличивали риск развития когнитивных нарушений в 1,053 и 14,45 раз соответственно.

 

Таблица 2. Предикторы риска развития когнитивных нарушений у больных COVID-19 согласно модели логистической регрессии

 

Предиктор	Коэффициент	Уровень значимости, p	Оценка
Возраст	0,051	0,026	1,053
Отсутствие сопутствующих заболеваний эндокринной системы	-1,91	0,046	0,148
Образование среднее или профессиональное	2,671	0,011	14,45
Частота дыхательных движений менее 23 в минуту	-2,488	0,07	0,083
Константа	-3,202	-	-

 

Таким образом, по результатам регрессионного анализа вероятность развития когнитивных нарушений может быть описана как: 

1/(1+е-(-3,202+a+б+в+г)), 

где е – число Эйлера; a – коэффициент эндокринологической коморбидности (1,91 - при наличии сопутствующих заболеваний, 0 - при отсутствии); б – коэффициент частоты дыхательных движений в минуту >22 (2,488 - при одышке ⩽23 в минуту, 0 - при отсутствии); в – коэффициент образования (2,671 - при среднем или среднем профессиональном, 0 - при неоконченном высшем образовании или высшем); г – коэффициент возраста (0,051 умноженная на возраст пациента в годах).

Дополнительные результаты исследования

Для преобразования функции сигмоиды к линейной на первом этапе регрессионные коэффициенты стандартизировали к значению наименьшего по модулю (возраст: 0,051), в результате чего преобразованные баллы риска для предикторов составили: 1 балл на каждый год возраста; 52 балла - при образовании только среднего или среднего профессионального образования; -49 - при ЧДД ⩽23 в минуту и -37 - при отсутствии коморбидных нарушений эндокринной системы.

В представлении зависимости в виде линейной риск развития когнитивных нарушений в исследуемой группе может быть описан как: 

(А+Б+В+Г+86)/238*100, 

где А - коэффициент эндокринологической коморбидности (0 - при наличии сопутствующих эндокринных заболеваний, -37 при отсутствии); Б - коэффициент частоты дыхательных движений (0 - при одышке ⩽23 в минуту, -49 - при отсутствии); В - коэффициент образования (52 - при среднем или среднем профессиональном, 0 - при неоконченном высшем образовании или высшем); Г -  коэффициент равный возрасту пациента в годах.

 

Таблица 3. Интерпретация скоринговой шкалы риска развития когнитивных нарушений

Баллы риска	Интерпретация
< 54	Низкий риск (вероятность менее 25%)
54–63	Умеренный риск (вероятность от 25% до 50%)
64–71	Средний риск (вероятность от 51% до 75%)
> 71	Высокий риск  (вероятность выше 75%)

 

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

По результатам работы была разработана модель прогноза когнитивных нарушений у пациентов, на фоне течения COVID-19, на основе социально-демографических и клинических характеристик. Среди предикторов, наиболее выраженным оказался уровень образования, за которым следовали возраст, наличие эндокринной коморбидности и частота дыхательных движений. Итоговая модель продемонстрировала высокие показатели чувствительности и специфичности. Дополнительно разработанная скоринговая шкала может позволить использовать результаты регрессионного анализа для прогнозирования риска развития когнитивных нарушений без необходимости расчета логит-функции, что облегчает её применение в клинической практике.

 

Ограничения исследования

Основные ограничения исследования связаны с его дизайном и характеристиками выборки. Одноцентровой характер и небольшой размер выборки (n=66) могут ограничивать генерализуемость результатов на более широкие популяции, включая стационарных пациентов с более тяжелым течением COVID-19. Кросс-секционный дизайн не позволяет установить временны́е и причинно-следственные связи между перенесенной инфекцией и выявленными когнитивными нарушениями. Оценка социо-демографических и анамнестических предикторов основывалась на данных, предоставленных пациентами, что могло привести к их неточной регистрации. Несмотря на статистическую значимость модели, предиктор частоты дыхательных движений имел уровень значимости на уровне тенденции (р=0,07), что требует осторожной интерпретации его вклада и подтверждения в будущих исследованиях.

Интерпретация результатов исследования

Результаты исследования согласуются с данными литературы. Так, роль уровня образования как детерминанты когнитивного функционирования ранее рассматривалась и описывалась исследователями к контексте эффекта “когнитивного резерва”, снижающего вероятность нарушения функционирования с возрастом и развития деменции [2, 6]. Полученные результаты также согласуются с российскими эпидемиологическими данными, указывающими на связь развития когнитивных нарушений с более низким социально-экономическим статусом и уровнем образования [8]. Dозрастной фактор в контексте COVID-19 также неоднократно рассматривался как маркер повышенной уязвимости ЦНС вследствие сочетания сосудистых, метаболических и воспалительных изменений [13, 16]. Наличие эндокринной патологии, и в частности сахарного диабета, является известным независимым фактором риска когнитивного дефицита, связанного с хронической гипергликемией и сосудистыми изменениями [1].

Отдельного внимания заслуживает роль фармакотерапии как возможного модифицируемого фактора риска когнитивных нарушений. Современные данные подтверждают, что назначаемые антипсихотики и другие психотропные препараты могут влиять на когнитивные функции, особенно при коморбидной соматической патологии [9, 12, 14]. Таким образом, стратификация риска когнитивных нарушений у таких пациентов имеет практическое значение для предупреждения ятрогенных осложнений.

 

Заключение

Проведённое исследование позволило выявить социально-демографические и клинические предикторы риска когнитивных нарушений у пациентов, перенёсших COVID-19. Наиболее значимыми факторами, ассоциированными с высоким риском, оказались низкий уровень образования и пожилой возраст, а наличие эндокринной коморбидности и повышенная частота дыхательных движений усиливали вероятность когнитивных нарушений. Разработанная прогностическая модель и основанная на ней скоринговая шкала могут быть использованы в амбулаторной практике для ранней стратификации риска и персонализации медицинской помощи, однако, требую проведения в дальнейшем ее клинической валидации. Полученные результаты вносят вклад в понимание механизмов пост-COVID когнитивной дисфункции и формируют основу для разработки клинических рекомендаций по профилактике и реабилитации когнитивных нарушений.

Об авторах

Михаил Юрьевич Сорокин

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева

Email: m.sorokin@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2502-6365
SPIN-код: 7807-4497

к.м.н.

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Сергеевна Герасимчук

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева

Автор, ответственный за переписку.
Email: katherine.gerasimchuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6317-5778
SPIN-код: 2881-6690
Россия, Санкт-Петербург

Наталия Борисовна Лутова

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева

Email: lutova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9481-7411
SPIN-код: 1890-9182

д.м.н.

Россия, Санкт-Петербург

Елена Юрьевна Зубова

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

Email: nitella7@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8941-2460
Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

Список литературы

Дополнительные файлы