On the history of the study of the nervous trophism mechanisms, disorders, and correction in the Institute of Experimental Medicine (100th anniversary of the S.V. Anichkov Department of Pharmacology)
- 作者: Zabrodin O.N.1, Strashnov V.I.1
-
隶属关系:
- Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
- 期: 卷 13, 编号 3 (2022)
- 页面: 43-54
- 栏目: History
- URL: https://journals.eco-vector.com/1606-8181/article/view/278273
- DOI: https://doi.org/10.17816/phbn278273
- ID: 278273
如何引用文章
全文:
详细
The study of the nervous regulation of trophism and its disorders — neurogenic dystrophy of internal organs, and its prevention was one of the main research directions in the Department of Pharmacology of the Institute of Experimental Medicine of the USSR Academy of Medical Sciences. Since the mid-1950s, research has been conducted under the supervision of the department’s head, Academician of the USSR Academy of Medical Sciences, S.V. Anichkov. He emphasized that the study of nervous trophism and its disorders was a major focus of the research of domestic scientists (I.P. Pavlov, L.A. Orbeli, A.D. Speransky, and G.V. Folbort, e.g.).
This paper aims to review the research on the nervous regulation of trophic processes in internal organs (nervous trophism) and correction of its reflex disorders (neurogenic dystrophy) conducted by the staff of the Department of Pharmacology of the Institute of Experimental Medicine of the USSR Academy of Medical Sciences.
The analysis of scientific publications of the Department of Pharmacology in the Institute of Experimental Medicine (Leningrad – Saint Petersburg) within 1948–2010 was conducted.
The study of neurogenic dystrophy of the stomach wall caused by irritation in experimental animals (rats, guinea pigs, and rabbits) of the reflexogenic zone of the pyloroduodenal region or 3-h electroexpression of immobilized rats receives the most attention. Pharmacological, biochemical, and morphological data on the critical role of the sympathetic nervous system in the development and reversal of dystrophic changes in the gastric mucosa, myocardium, liver, and pancreas are presented. The results of successful clinical trials of pharmacological agents restoring sympathetic regulation of gastric and cardiac trophism in treating patients with peptic ulcer disease and myocardial infarction are presented.
Studies on neurogenic dystrophies of internal organs and search of drugs for their prevention and treatment are actual up to now.
全文:
ВВЕДЕНИЕ
Результаты обсуждаемых исследований в значительной степени изложены в монографиях [1, 2, 27, 29, 36]. Поэтому в обзоре основное внимание уделено истории проведения исследований, их последовательности, актуальности, приоритетности и практической значимости.
Последовательность изложения материала в известной мере определялась хронологией выполненных исследований, начатых с изучения биохимических основ трофики, определяющих целостность тканей и характер ее рефлекторных или стрессогенных нарушений.
В связи с последующим установлением в результате фармакологического анализа ведущей роли симпатической нервной системы (СНС) в этом отношении, далее представлены результаты анализа роли высвобождения и последующего истощения содержания симпатического медиатора норадреналина (НА) в развитии нейрогенной дистрофии внутренних органов.
В связи с большим объемом выполненных исследований, в данном обзоре основное внимание было уделено результатам изучения механизмов рефлекторных повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и сердца, в отличие от центрогенных и вызываемых катехоламинами повреждений этих органов.
Следующим разделом обзора явились данные о роли нервной системы в обратном развитии экспериментальных дистрофических изменений стенки желудка. Обзор завершают результаты изучения нейрогенного дистрофического компонента повреждений СОЖ у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и их предупреждении или коррекции в клинических условиях.
Изучение нервной регуляции трофики и ее нарушений — нейрогенной дистрофии внутренних органов, и ее предупреждения стало одним из главных направлений исследований отдела фармакологии института экспериментальной медицины (ИЭМ) Академии медицинских наук (АМН) СССР. Исследования проводились с средины 1950-х годов под руководством заведующего отделом академика АМН СССР С.В. Аничкова. Он подчеркивал, что изучение нервной трофики и ее нарушений явилось в значительной мере приоритетным направлением в исследованиях отечественных ученых (И.П. Павлова, Л.А. Орбели, А.Д. Сперанского, Г.В. Фольборта и др.).
Различные определения понятия «нервная трофика» подчеркивают способность нервной системы к поддержанию структурной целостности и функционального постоянства органов и тканей путем активации в них трофических (энергетических и пластических) процессов.
С.В. Аничков понимал под нервной трофикой регулирующее влияние нервной системы на «те обменные процессы в тканях, которые непосредственно обеспечивают их структурную целостность и функциональную готовность» [2, с. 3].
Л.А.Орбели и его школа развили учение об адаптационно-трофической функции СНС. Он подчеркивал, что «независимо от того, играют ли нервы роль в патологии или нет, определенные отделы нервной системы по специальным проводникам, по симпатическим волокнам, в нормальных физиологических условиях участвуют в регуляции химических процессов в органах и определяют собой как ход химической реакции, так и физическое состояние мышц и тканей [44, с. 594].
В ходе исследования Л.А. Орбели и сотрудники [44] установили ведущее значение СНС в поддержании и восстановлении функций органов и тканей и в первую очередь поперечнополосатой мускулатуры. Подобные же данные были получены в отделе фармакологии ИЭМ АМН СССР Л.Л. Гречишкина [9] в отношении восстановления у собак с помощью прекурсора катехоламинов (КА) L-диоксифенилаланина (L-ДОФА) истощенной секреторной функции желудка.
Теоретическим обоснованием проведения исследований С.В. Аничкова и сотрудников стали работы И.П. Павлова [45] и W.H. Gaskell [57] о существовании специальных трофических нервов сердца, влияющих на его функции путем вмешательства в метаболизм сердечной мышцы. Следующая работа И.П. Павлова [46] открыла рефлекторный характер нарушения трофики тканей у собак, подвергнутых оперативным вмешательствам вживления фистул в различные отделы желудочно-кишечного тракта; наконец, доклад (1920) и статья И.П. Павлова «О трофической иннервации» [47] обобщили его представления о нервной регуляции трофики. Он указывал, что трофические нервы определяют в интересах организма как целого точный размер окончательной утилизации питательных материалов каждым органом и что «химический жизненный процесс каждой ткани регулируется в его интенсивности особыми центробежными нервами и притом по распространенному в организме принципу: в двух противоположных направлениях. Одни нервы усиливают этот процесс и тем поднимают жизненность ткани, другие ослабляют его и при чрезвычайном их раздражении лишают ткань способности сопротивляться разрушительным, постоянно внутри и вне организма действующим влияниям всякого рода» [47, с. 578].
Последующие исследования С.В. Аничкова и сотрудников внесли коррективы в это высказывание И.П. Павлова. К ослаблению «жизненного процесса каждой ткани» (дистрофии) приводит усиленное возбуждение нервов, повышающих «жизненность ткани», а именно симпатических нервов, но вследствие последующего истощения их резервных возможностей.
Экспериментальными обоснованиями работ С.В. Аничкова и сотрудников были исследования А.Д. Сперанского [50], показавшего, что нанесение механических или химических раздражений на различные отделы центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы экспериментальных животных приводит к развитию нейродистрофического процесса, охватывающего все органы и ткани. При этом в наибольшей степени повреждения тканей, сопровождающиеся кровоизлияниями, возникали в области рефлексогенных зон желудочно-кишечного тракта: в пилородуоденальной области, илеоцекальном угле и прямой кишке у собак. Также И.М. Джаксон [11] показала, что раздражение рефлексогенной зоны — илеоцекального угла у собак — приводит к развитию геморрагических эрозий слизистой оболочки желудка (ГЭСОЖ).
В отделе фармакологии ИЭМ АМН СССР такие исследования начала кандидат медицинских наук И.С. Заводская в 1954 г., им была посвящена ее докторская диссертация [25]. Первым этапом исследований Ирины Сергеевны Заводской стало создание экспериментальной модели дистрофических повреждений — геморрагических эрозий и изъязвлений СОЖ у морских свинок. Методом авторадиографии у этих животных был обнаружен максимум включения 35S-метионина в белки тканей желудка, свидетельствующий о высокой скорости их ресинтеза. Использование в отделе фармакологии метода «меченых атомов» для изучения трофических процессов было пионерским и позднее этот метод стали применять в других институтах.
С помощью этого метода анализировали влияние нервной системы на показатель пластического обмена — ресинтез белка в стенке желудка у морских свинок и крыс, подвергнутых раздражению пилородуоденальной зоны, а также в физиологических условиях — у интактных животных. В последнем случае П.П. Денисенко показал, что ганглиолитик гексоний в дозе 10 мг/кг, блокирующей вегетативные ганглии и ослабляющей эфферентную импульсацию, тормозит ресинтез белка в стенке желудка у интактных морских свинок [10]. В аналогичных условиях в опытах И.С. Заводской действовали люминал и ганглиолитик пентамин [1, 2].
О регуляции нервной импульсацией энергетического обмена у интактных животных свидетельствуют данные Е.В. Моревой и А.И. Подлесной о том, что гексоний в дозе 10 мг/кг, блокирующей вегетативные ганглии, ослаблял в стенке желудка у крыс образование аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата (КФ) [2].
Результаты первых исследований С.В. Аничкова и И.С. Заводской были представлены в 1955 г. в Киеве на конференции, посвященной 70-летию профессора Г.В. Фольборта. В них — данные о нейрогенной природе и рефлекторном характере нарушений трофики желудка [1].
Метод «меченых атомов» был использован З.И. Веденеевой, аспирантами отдела Б.Р. Ходжаевым, О.Н. Забродиным и П.С. Боцолиным, а также В.В. Корховым для анализа механизмов нарушения трофических процессов (ресинтеза белка) в органах крыс и их предупреждения с помощью нейротропных блокаторов.
Заслугой С.В. Аничкова, З.И. Веденеевой и И.С. Заводской является внедрение фармакологического анализа в изучение механизмов развития нейрогенных рефлекторных повреждений СОЖ и миокарда.
Зоя Ивановна Веденеева продолжила исследования И.С. Заводской, разработав метод вызывания рефлекторной дистрофии миокарда у крыс с помощью электростимуляции рефлексогенной зоны дуги аорты [16]. В ее исследованиях ганглиолитик гексоний, симпатолитик октадин и альфа-адреноблокатор симпатолитин предупреждали развитие рефлекторных морфологических повреждений миокарда, но, в отличие от результатов работы И.С. Заводской, снотворное фенобарбитал и центральный холинолитик метамизил не обладали защитным действием [2].
В стремлении приложить результаты своих экспериментальных исследований к клинической практике З.И. Веденеева поддерживала связь с анестезиологами. К сожалению, тяжелая болезнь (опухоль мозга) сократила ее дни. Нельзя исключить, что этому могли способствовать ее эксперименты с использованием радиоактивных изотопов.
Результаты фармакологического анализа нейрогенной дистрофии СОЖ и миокарда с применением центральных и периферических нейротропных блокаторов свидетельствовали о ведущей роли гиперактивации СНС в развитии дистрофии этих органов [2, 17].
Поскольку фармакологический анализ развития ГЭСОЖ, вызываемых у морских свинок травматизацией пилородуоденальной области, уже был проведен И.С. Заводской, встал вопрос о разработке метода вызывания этих повреждений с помощью генерализованного раздражения животных с целью дальнейшего фармакологического анализа роли нервной системы в их развитии.
В качестве такого воздействия нами был разработан метод 3-часового электрораздражения иммобилизированных крыс током прямоугольных импульсов через игольчатые электроды, введенные в мышцы передних лапок [12].
Для анализа участия ствола и коры головного мозга в проведении патологических имульсов, приводящих к развитию ГЭСОЖ у крыс, С.В. Аничков порекомендовал вводить перед нанесением принятого генерализованного раздражения снотворные (по классификации Пика) средства: «корковые» — Уретан, хлоралгидрат, «стволовые» — фенобарбитал (люминал), барбамил, а также центральные холинолитики — диазил (бенактизин, или амизил) и тифен.
Результаты исследований показали, что у животных, подвергнутых раздражению, «корковые» снотворные даже увеличивали количество ГЭСОЖ, в отличие от «стволовых», которые предупреждали их развитие, указывая на роль ствола головного мозга и активации ретикулярной восходящей активирующей системы в возникновении нейрогенных повреждений СОЖ [2, 12]. Позднее оказалось, что подобным защитным действием в отношении развития ГЭСОЖ, вызываемых генерализованным раздражением, обладают блокаторы центральной афферентной импульсации барбамил и аминазин (хлорпромазин) [2].
Схема и характер исследований О.Н. Забродина, результаты фармакологического анализа развития нейрогенных ГЭСОЖ, биохимического анализа: изучение скорости ресинтеза белка в стенке желудка у крыс в процессе возникновения ГЭСОЖ, — были во многом сходными с результатами исследований И.С. Заводской, представленными в ее докторской диссертации.
Как и в исследованиях И.С. Заводской, проведенных на морских свинках, в работе О.Н. Забродина максимум торможения ресинтеза белка в тканях стенки желудка крыс наступал через 2 ч после введения меченого метионина и спустя 1 ч после начала раздражения животных, что предшествовало развитию ГЭСОЖ, отмеченных спустя 6 ч после начала раздражения.
Таким образом, исследованные нейротропные блокаторы предупреждали развитие ГЭСОЖ, вызываемых генерализованным раздраждением крыс, по-видимому, за счет предотвращения угнетения ресинтеза белка, вызываемого этим раздражением.
Дальнейший фармакологический анализ участия нервной системы в развитии повреждений стенки желудка, вызываемых ульцерогенными агентами — резерпином, гистамином, бутадионом и атофаном, выполнил аспирант отдела из Узбекистана Б.Р. Ходжаев. Для фармакологического анализа он использовал большие дозы нейротропных блокаторов, которые предупреждали развитие рефлекторных изъязвлений СОЖ. Однако эти блокаторы не предотвратили в его опытах развития «химических» изъязвлений [2].
В связи с этим Б.Р. Ходжаев пришел к заключению, что нервная система не принимает участия в действии «химических» ульцерогенов. Однако дальнейший анализ механизмов развития резерпиновых язв желудка у крыс обнаружил предупреждающее действие в 2 раза меньшей дозы бензогексония (5 мг/кг), а также симпатолитика орнида и L-ДОФА. Это коррелировало с предотвращением истощения содержания симпатического медиатора НА в стенке желудка [17].
Анализ роли половых гормонов в развитии ГЭСОЖ был проведен аспирантом из Молдавии П.С. Боцолиным [6]. В его исследованиях кастрация самцов и стерилизация самок крыс приводили к усилению развития изъязвлений СОЖ, вызываемых 3-часовым электрораздражением иммобилизированных крыс, свидетельствуя в пользу того, что половые гормоны поддерживают устойчивость СОЖ к ульцерогенным воздействиям.
В 1966 г. исследования нейрогенной дистрофии органов были продолжены О.Н. Забродиным в отделе биохимии ИЭМ по согласованию с заведующим отделом академиком АМН СССР Виталием Сергеевичем Ильиным. Их суть состояла в определении оптической плотности митохондрий гепатоцитов — субстрата энергообразования в клетке, выделенных из гомогената этого органа крыс, подвергнутых принятому генерализованному раздражению. Аналогичные опыты в отношении митохондрий кардиомиоцитов были выполнены Л.С. Семеновой.
В результате этих исследований было выявлено ослабление оптической плотности митохондрий, нарушение внутренней структуры, разрушение крист и появление вакуолей [2, 29]. Эти данные подтвердили результаты ранее выполненных в лаборатории электронной микроскопии и цитологии (заведующий доктор медицинских наук А.А. Манина) ИЭМ АМН СССР ультрамикроскопических исследований митохондрий клеток сердца и СОЖ [41].
В тканях желудка, сердца, печени и поджелудочной железы в процессе развития рефлекторной дистрофии обнаружена дискоординация энергетических процессов: выраженное уменьшение содержания АТФ и КФ, активности креатинкиназы, уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), содержания внутриклеточного кальция, снижение величины мембранного потенциала митохондрий, уровня никотинамидных нуклеотидов и их окисленных форм [4, 32].
При изучении роли нарушения пластического обмена в развитии нейрогенной дистрофии сердца и СОЖ и печени были выявлены проявления недостаточности функции генетического аппарата клеток. Обнаружено снижение отношения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белка в ядерной фракции гомогената клеток СОЖ, отношения гистонов к ДНК, замедление включения 14N-уридина в изолированные ядра клеток упомянутых органов, указывающие на нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты — РНК [37, 42]. В целом был сделан вывод, что «в основе развития висцеральной патологии (нейродистрофического процесса. — О. З.) лежат тесно связанные межу собой: дисбаланс основных нейромедиаторов, нарушения биоэнергетических процессов, функции генетического аппарата клетки и синтеза белка» [32, 34].
Изучение биохимических механизмов нервной трофики и ее нарушений, проведенное В.С. Ильиным и сотрудниками, привело его к следующему выводу: «постоянная нервная импульсация контролирует скорость синтеза и концентрацию ферментных, изоферментных, и, вероятно, других белков в цитоструктурах, что определяет возможность поддержания структурно-химической организации клеток ткани высших организмов, оеспечивает их готовность к функции и адаптированность к регулирующему воздействию нервных импульсов, гормонов и некоторых факторов клеточной регуляции обмена (биохимические основы нервной трофики)» [35, с. 144].
В этой связи важное значение для токсикологии приобретают данные о существовании симпатического и парасимпатического контроля активности микросомальных монооксигеназ печени, ответственных за инактивацию ксенобиотиков [4]. Эти данные позволяют предположить, что многие факторы, активирующие СНС (внешняя температура, гипоксия, физические нагрузки, адаптогены и т. п.), могут опосредованно влиять на действие фармакологических и химических агентов путем влияния этих факторов на нервную регуляцию детоксикационной функции печени [18, с. 111].
О симпатическом контроле в физиологических условиях процессов биологического окисления с участием никотинамидных коферментов, осуществляемом в мембранах митохондрий, свидетельствуют следующие факты. Показано, что эти процессы активируются с помощью симпатической импульсации и действия НА и адреналина (А) на альфа- и бета-адренорецепторы. Об этом свидетельствует нарушение биологического окисления в митохондриях кардиомиоцитов крыс вследствие выключения адренергической реакции с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и альфа- и бета-адреноблокаторов [27, 53].
В целом фармакологический анализ участия ЦНС и периферической нервной системы в развитии нейрогенных дистрофических изменений в СОЖ, миокарде, печени и поджелудочной железе выявил ведущую роль гиперактивации СНС, повышенного выделения НА из симпатических терминалей и его действия на альфа- и бета-адренорецепторы тканей [2, 4, 37, 43].
Последствием действия повышенных количеств КА на бета-адренорецепторы в условиях экстремальных воздействий стала активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящая к нарушению структуры биологических мембран, в частности митохондрий — субстрата энергообразования в клетке, и к развитию дистрофических повреждений органов. На это указывает тот факт, что активация ПОЛ и деструкции СОЖ у крыс, вызываемые ульцерогенными воздействиями, предупреждались бета-аденоблокатором пропранололом [33].
Исследования С.В. Аничкова и сотрудников обнаружили необходимость баланса НА в симпатических окончаниях для сохранения структурного постоянства тканей и предупреждения дистрофии внутренних органов. Это позволило расширить понятие «нервная трофика» и сделать вывод, что СНС в физиологических условиях поддерживает целостность тканей [2].
Следующим этапом исследований явилось биохимическое определение содержания НА и А в органах в процессе развития в них дистрофических изменений. Обнаружено, что при этом содержание этих КА в тканях желудка, печени, поджелудочной железы и в миокарде значительно уменьшалось [2–4, 43]. Истощение симпатического медиатора в адренергических терминалях было подтверждено при гистохимическом определении КА в тканях желудка и миокарда методом флуоресцентной микроскопии [4].
Установление в эксперименте факта истощения содержания НА в стенке желудка и миокарде в результате нанесения «чрезвычайного раздражения» на рефлексогенные зоны стало предметом заявки на открытие, представленной С.В. Аничковым, И.С. Заводской, Е.В. Моревой, В.В. Корховым и О.Н. Забродиным в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете министров СССР, которая была зарегистрирована в 1971 г. в качестве открытия за № 74.
Фармакологическим анализом установлено, что на развитие дистрофических изменений в СОЖ усугубляющее влияние оказывают истощение или нарушение синтеза КА в стенке желудка (резерпин, гуанетидин, альфа-метил-паратирозин), а также уменьшение в ней содержания цАМФ, КФ и накопление молочной кислоты. Напротив, поддержание уровня НА в симпатических окончаниях стенки желудка, содержания в ней цАМФ и КФ с помощью L-ДОФА или центральных или периферических нейротропных средств, ослабляющих симпатическую импульсацию, предотвращали развитие ГЭСОЖ [16, 17, 36] и деструктивных изменений в сердце [27], печени [37] и поджелудочной железе [43]. Эти данные подчеркивают необходимость поддержания симпатической активации энергетических процессов в тканях для сохранения их целостности.
Важно отметить, что постсинаптические альфа- и бета-адреноблокаторы, защищая от развития ГЭСОЖ, не предотвращали, в отличие от пресинаптических блокаторов, повышенного высвобождения НА из симпатических окончаний и последующего истощения его содержания в стенке желудка [17, 40].
Представляется, что фармакологические средства, которые ослабляют эфферентную симпатическую импульсацию (клонидин, гексаметония бензосульфонат, бретилий) и обладают периферическим антиадренергическим действием, сохраняя запасы НА, имеют преимущества перед постсинаптическими адреноблокаторами, способствуя в восстановительном периоде лучшей репарации тканей после повреждения.
Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что СНС и ее медиатор НА поддерживают целостность тканей и, что представляется особенно важным, их резистентность к различного рода повреждающим воздействиям.
К достижениям школы С.В. Аничкова следует отнести установление способности СНС ускорять обратное развитие дистрофических изменений в органах — процесс репаративной регенерации тканей. Так, центральные и периферические нейротропные средства, прямо или косвенно ослабляющие эфферентную симпатическую импульсацию и высвобождение из адренергических терминалей НА (бенактизин, клонидин, гексаметония бензосульфонат), также симпатолитик бретилий тормозили у крыс восстановление содержания НА в стенке желудка и заживление ГЭСОЖ, вызванных принятым генерализованным раздражением. Подобным же действием обладали средства, истощающие депо КА (резерпин, альфа-метилдофа) или блокирующие альфа-адренорецепторы (феноксибензамин) [15, 17]. Кроме того, ганглио- и симпатолитики тормозили восстановление процессов энергообразования в стенке желудка и миокарде после развития в них дистрофических изменений, замедляя восстановление содержания КФ в этих органах [17, 36].
Напротив, фармакологические средства, способствующие взаимодействию НА с адренорецепторами и адренергической активации трофики СОЖ (прекурсоры КА тирозин и L-ДОФА, блокатор обратного захвата НА имипрамин, ингибитор моноаминоксидазы ипразид, непрямой симпатомиметик амфетамин), ускоряли восстановление уровня НА в стенке желудка и заживление ГЭСОЖ, вызываемых генерализованным раздражением крыс [17]. Описанные эффекты были отмечены также у стимулятора энергетического обмена этимизола и оротовой кислоты, участвующей в синтезе белка [15]. Также L-ДОФА и этимизол ускоряли восстановление содержания НА и КФ в миокарде и поджелудочной железе после развития рефлекторной дистрофии этих органов [4, 43]. Эти данные расширили преставления об адренергической активации репаративных процессов, которая, согласно литературным данным, ранее была обнаружена в миокарде, печени, роговице, кровеносных сосудах [19].
Подобная активация репарации стенки желудка с помощью L-ДОФА была отмечена и после ее криогенных изъязвлений [5]. Представленные выше результаты дополнили понимание нервной трофики как свойство СНС стимулировать репаративные процессы в тканях, в частности способствовать заживлению ГЭСОЖ.
В кандидатской диссертации Н.Н. Кузнецовой [39], выполненной под научным руководством доктора медицинских наук Н.А. Лосева, был разработан другой подход к активации заживления повреждений СОЖ — путем воздействия на холинергические механизмы. В экспериментах на крысах было показано, что к подобной активации приводит блокада периферических М-холинорецепторов метацинием в сочетании с возбуждением вегетативных ганглиев антихолинэстеразным препаратом неостигмином. Эти данные согласуются с представленными выше — об адренергической активации репаративных процессов в СОЖ, поскольку возбуждение симпатических ганглиев с помощью неостигмина приводит к усилению эфферентной симпатической импульсации к желудку, а влияние парасимпатической импульсации блокируется метацинием.
Холинергическая стимуляция репаративных процессов в СОЖ, отмеченная выше, получила успешное подтверждение при лечении больных язвенной болезнью в клинических испытаниях в МСЧ № 18 ЛОМО и больнице № 29 Санкт-Петербурга [39].
На основании проведенного фармакологического анализа процесса заживления СОЖ у крыс была предложена схема дифференцированного лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от стадии заболевания [3, 15]. Согласно этой схеме, после купирования острых симптомов с помощью холиолитиков, спазмолитиков и антацидов в стадии начинающейся ремиссии внутрь назначали препараты, способствующие синтезу КА и симпатической активации репаративных процессов — левопа [26, 36, 52] и тирозин [17], или стимулятор энергетического обмена этимизол [36, 38]. В пользу активации рубцевания язвенного дефекта у больных язвенной болезнью с помощью повышения тонуса СНС высказывался И.Г. Склютаускас [49].
Клинические испытания предложенной схемы были проведены в терапевтических клиниках Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и Государственного института усовершенствования врачей. В процессе успешного лечения больных язвенной болезнью в биоптатах СОЖ было отмечено повышение адренергической активации энергетических процессов — содержания НА [8], активности аденилатциклазы, содержания цАМФ и КФ [36, 38].
Установление ведущей роли гиперактивации СНС и последующего истощения НА в симпатических терминалях в развитии экспериментальной рефлекторной дистрофии миокарда [2, 4, 30] получила клинические подтверждения. В 1969 г. по инициативе заведующего отделом фармакологии ИЭМ АМН СССР академика АМН СССР С.В. Аничкова были предприняты совместные исследования с кафедрой и клиникой госпитальной хирургии Первого Ленинградского медицинского института им. акад. И.П. Павлова, руководимыми академиком АМН СССР Ф.Г. Угловым, и отделом анестезиологии (заведующий кандидат медицинских наук В.И. Страшнов) Института пульмонологии Минздрава СССР. Исследования проводились с целью выяснения вопроса о развитии во время операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца нейрогенных дистрофических изменений в миокарде и о возможности их предупреждения.
Со стороны ИЭМ гистохимическое определение КА в биоптатах удаленных во время операции ушек сердца пациентов проводила Н.И. Заскалько, электронно-микроскопические исследования биоптатов выполняла Р.П. Кучеренко. Биохимическое определение НА и А в биоптатах проводил О.Н. Забродин, осуществлявший координацию совместных исследований двух учреждений.
Было выявлено, что у больных в процессе коррекции врожденных пороков сердца в миокарде ушка правого предсердия (обладающего всеми свойствами миокарда в целом), развиваются повреждения ультраструкгуры митохондрий. При этом биохимическое и гистохимическое исследования выявили значительное снижение содержания КА в миокарде во время операции.
Предоперационная подготовка больных с помощью приема внутрь в течение 3 дней перед операцией L-ДОФА предупредила уменьшение в ходе операции содержания НА и А в миокарде и препятствовала развитию сердечной недостаточности [28].
Известно, что регионарная анестезия — эпидуральная и спинальная — осуществляют афферентную и эфферентную соматовегетативную блокаду, в частности преганглионарную блокаду симпатических нервов. В связи с этим В.И. Страшнов с целью повышения адекватности анестезии продолжил исследования у больных приобретенными пороками сердца при операциях митральной комиссуротомии, применив в качестве основного компонента анестезии высокую продленную эпидуральную анестезию (ВПЭА) в сочетании с натрия оксибутиратом и компонентами нейролептаналгезии. У контрольных больных, оперированных с использованием анестезии закисью азота и нейролептанальгетиков, после окончания основного этапа оперативного вмешательства в биоптатах ушка левого предсердия были обнаружены выраженное уменьшение содержания НА и нарушения ультраструктуры миофибрилл и митохондрий.
ВПЭА оказала защитное действие в отношении указанных нарушений. Было отмечено уменьшение в 5,5 раза общего числа послеоперационных осложнений: сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, метаболического ацидоза, легочных осложнений. Не было выявлено летальных исходов у больных, в 2 раза уменьшилось время их пребывания в стационаре [20, 21]. Описанные выше морфологические нарушения в миокарде больных были подобны тем, которые выявила З.И. Веденеева в сердце белых крыс после раздражения рефлексогенной зоны дуги аорты и которые предупреждались введением симпатолитика гуанетидин [2].
Кроме того, применение внутрь L-ДОФА в комплексном лечении инфаркта миокарда у людей в подостром периоде (спустя 2 нед. после начала заболевания) в течение 2 нед. улучшало клиническое течение заболевания, нормализовало гемодинамику, способствовало синтезу КА (судя по увеличению суточной экскреции с мочой НА и А, сниженной до операции) и ускорению репаративных процессов в миокарде [31]. Следует отметить, что лечение пациентов с помощью L-ДОФА в подостром периоде инфаркта миокарда было построено по принципиально той же новой схеме, что и для лечения больных язвенной болезнью: перед началом назначения L-ДОФА нейротропные блокаторы (бета-блокаторы) отменялись.
Защитные эффекты симпатолитиков (гуанетидин, бретилий) и препаратов, обладающих симпатолитическим компонентом действия (клонидин, гексаметония бромид, гексаметония бензосульфонат) в отношении развития рефлекторной дистрофии миокарда, желудка, печени и поджелудочной железы, хорошо согласуются с многочисленными клиническими данными о предупреждении с помощью обладающих симпатолитическим действием эпидуральной и спинальной анестезии интраоперационных нарушений и послеоперационных осложнений [22–24, 59]. В частности, такой способностью обладает разработанная В.И. Страшновым сочетанная комбинированная спинально-эпидуральная анестезия [51].
Понятия «нервная трофика» и «нейрогенная дистрофия» с годами постепенно ушли из научного лексикона (появилось выражение «нейрогенная висцеральная патология») [32, 48].
Между тем имеются указания на то, что СНС через посредство медиатора НА оказывает на ткани, в частности гладкие мышцы стенки сосудов уха кролика, трофическое действие, способствуя росту, дифференциации и размножению клеток путем влияния на синтез ДНК, РНК и белка [55]. Тем самым стенка сосудов противостоит патологическому действию повышенного внутрисосудистого давления [55] и отложению в ней холестерина [56]. И, напротив, хроническая химическая десимпатизация кроликов приводит к повышенному накоплению в стенках сосудов коллагена и снижению активности ферментов цикла трикарбоновых кислот [56]. Получены данные о тонической симпатической поддержке скорости метаболизма у здоровых людей, которая близка к понятию «нервная трофика». Такая симпатическая поддержка метаболизма является уменьшенной у женщин и понижается с возрастом и сидячем образе жизни [54, 58].
В целом, проведенные в отделе фармакологии ИЭМ исследования позволили дополнить понятие «нервная трофика», дав более расширенное определение: «Под нервной трофикой следует понимать способность нервной системы (и в первую очередь симпатического ее отдела) к поддержанию в клетке, ткани, органе и организме в целом: энергетических и пластических процессов, структуры, функции, резистентности к повреждающим воздействиям и к восстановлению структуры и функции после их нарушения».
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочел и одобрил финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: О.Н. Забродин — написание статьи, анализ данных, О.Н. Забродин, В.И. Страшнов — редактирование статьи, разработка общей концепции.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
ADDITIONAL INFORMATION
Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: O.N. Zabrodin — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; O.N. Zanrodin, V.I. Strashnov — paper reconceptualization and general concept discussion.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
作者简介
Oleg Zabrodin
Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
编辑信件的主要联系方式.
Email: ozabrodin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6213-5117
Dr. Sci. (Med.), Research associate, Anaesthesiology and Reanimatology Department
俄罗斯联邦, 6–8, Lva Tolstogo st., Saint Petersburg, 197022Viktor Strashnov
Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Email: vstrashnov@mail.ru
Dr. Sci. (Med.), Professor, Anaesthesiology and Reanimatology Department
俄罗斯联邦, Saint Petersburg参考
- Anichkov SV, Zavodskaya IS. Farmakoterapiya yazvennoi bolezni. Leningrad: Meditsina, 1965. 188 p. (In Russ.)
- Anichkov SV, Zavodskaya IS, Moreva EV, et al. Neirogennye distrofii i ikh farmakoterapiya. Leningrad: Meditsina, 1969. 238 p. (In Russ.)
- Anichkov SV, Zabrodin ON. Farmakoterapiya pri neirogennykh povrezhdeniyakh zheludka. Proseedings of the 1 All-Union Symposium «Klinicheskaya farmakologii v gastroehnterologii». Kyiv, 1973. P. 57. (In Russ.)
- Ashirmetov AKh, Krakovskii MEh. Detoksikatsionnaya funktsiya pecheni posle ee denervatsii u krys. Fiziologicheskii zhurnal SSSR im. I.M. Sechenova. 1989;75(9):1262–1266. (In Russ.)
- Baranovskii AYu, Smolyaninov AB, Zavodskaya IS, et al. Predklinicheskaya otsenka lechebnoi ehffektivnosti L–DOFA pri khroiicheskoi yazve zheludka. Patologicheskaya fiziologiya i ehksperimental’naya terapiya. 1992;36(3):35–37. (In Russ.)
- Botsolin PS. Polovye razlichiya v obrazovanii neirogennykh destruktsii stenki zheludka u krys i deistvie na ikh razvitie polovykh gormonov [dissertation abstract]. Leningrad, 1966. 14 p. (In Russ.)
- Vedeneeva ZI. Neirogennye porazheniya miokarda (deistvie na miokard ehndogennogo adrenalina). Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 1960;50(12):38–43. (In Russ.)
- Virabyan TL. Monoaminergicheskii komponent v mekhanizmakh protivoyazvennogo deistviya neirotropnykh sredstv [dissertation abstract]. Yerevan, 1982. 48 p. (In Russ.)
- Grechishkin LL. Pepsinoobrazuyushchaya sposobnost’ slizistoi obolochki zheludka pri deistvii DOFA i al’fa-metil-DOFA. Farmakologiya i toksikologiya. 1969;32(5):556–558. (In Russ.)
- Denisenko PP. Gangliolitiki. Leningrad: Meditsina, 1959. 120 p. (In Russ.)
- Dzhakson IM. Reflektornye svyazi ileotsekal’noi oblasti kishechnika [dissertation abstract]. Leningrad, 1950. 12 p. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Destruktsii stenki zheludka, vyzyvaemye ehlektrizatsiei immobilizirovannykh krys, i deistvie na ikh razvitie neirotropnykh sredstv [dissertation abstract]. Leningrad, 1965. 17 p. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Vliyanie DOFA i tirozina na zazhivlenie iz”yazvlenii stenki zheludka i soderzhanie v nei noradrenalina. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 1971;72(10):32–34. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Farmakologicheskii analiz uchastiya ehndogennogo noradrenalina v obratnom razvitii neirogennoi distrofii zheludka. Farmakologiya i toksikologiya. 1972;35(5):606–610. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Vliyanie farmakologicheskikh veshchestv na razvitie gemorragicheskikh ehrozii i uroven’ noradrenalina v stenke zheludka u krys. Farmakologiya i toksikologiya. 1978;41(1):32–36. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Rol’ adrenergicheskikh mekhanizmov v razvitii i zazhivlenii ehksperimental’nykh neirogennykh povrezhdenii slizistoi zheludka (farmakologicheskii analiz) [dissertation abstract]. 1982. 41 p. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Problema nervnoi trofiki v trudakh S.V. Anichkova i ego shkoly. Fiziologicheskii zhurnal im. I.M. Sechenova. 1993;79(12):109–114. (In Russ.)
- Zabrodin ON. Pharmacological, immunological and medical aspects of sympathetic stimulation of reparative regeneration. Pharmacology and Biological Narcology. 2006;6(4):1341–1346. (In Russ.)
- Zabrodin ON, Strashnov VI, Zaskal’ko NI, et al. Sravnitel’naya otsenka metodov anestezii pri zakrytoi mitral’noi komissurotomii. Grekov’s Bulletin of Surgery. 1981;127(8):75–80. (In Russ.)
- Zabrodin ON, Strashnov VI. Kontseptsiya primeneniya ehpidural’noi i sochetannoi kombinirovannoi spinal’no-ehpidural’noi anestezii kak sredstva analiza i preduprezhdeniya neirodistroficheskogo komponenta intra- i posleoperatsionnykh oslozhnenii u bol’nykh, podvergnutykh torakal’nym i abdominal’nym operatsiyam. Vestnik khirurgii. 2001;60(2):70–73. (In Russ.)
- Zabrodin ON, Strashnov VI. Role of sympathetic nervous system in the development and prevention of erosive ulcer lesions of mucous coat in gastro-duodenal area. Messenger of anesthesiology and resuscitation. 2016;13(2):50–56. (In Russ.) doi: 10.21292/2078-5658-2016-13-2-50-56
- Zabrodin ON, Strashnov VI. Neurodystrophic component of pathogenesis of the acute postoperative pancreatitis and its prevention by epidural anesthesia. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2018;16(4):61–66. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF16461-66
- Zabrodin ON, Strashnov VI. Mechanisms of prevention postoperative immunosuppression by regional anesthesia. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(3):345–353. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF193345-353
- Zavodskaya IS. Ehksperimental’naya distrofiya stenki zheludka i ee farmakoterapiya [dissertation abstract]. Leningrad, 1958. 21 p. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Sibirkin NV, Egorova GI, et al. Lechenie yazvennoi bolezni s pomoshch’yu L-DOFA. Terapevticheskiy arkhiv. 1976;48(5):79–82. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Moreva EV, Novikova NA. Vliyanie neirotropnykh sredstv na neirogennye porazheniya serdtsa. Moscow: Meditsina, 1977. 192 p. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Zabrodin ON, Zaskalko NI. The effect of L’DOPA upon the catecholamines contents, ultrastructure and contractile ability of the myocardium in heart operations. Grekov’s bulletin of surgery. 1978;(2):13–16. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Moreva EV. Farmakologicheskii analiz mekhanizma stressa i ego posledstvii. Leningrad: Meditsina, 1981. 214 p. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Shchedrunov VV, Moreva EV, et al. Vliyanie levopa na ehnergeticheskii obmen v slizistoi obolochke zheludka pri lechenii bol’nykh yazvennoi bolezn’yu. Vrachebnoe delo. 1985;(2):26–30. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Bul’on VV, Khnychenko LK, et al. L-DOPA pri infarkte miokarda. The Doctor. 1992;(3):28–39. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Moreva EV, Bul’on VV, et al. Razvitie idei S.V. Anichkova v fundamental’nykh issledovaniyakh neirogennoi vistsral’nioi patologii i ee farmakoterapii (k 100-letiyu so dnya rozhdeniya akad. RAMN S.V. Anichkova). Patologicheskaya fiziologiya i ehksperimental’naya terapiya. 1992;36(5-6):59–60. (In Russ.)
- Zavodskaya IS, Khnychenko LK. Vliyanie nekotorykh neirotropnykh sredstv na perekisnoe okislenie lipidov v serdtse i zheludke pri ikh neirogennom povrezhdenii. Experimental and clinical pharmacology. 1994;57(3):18–20. (In Russ.)
- Zavodskaya IC, Sapronov NS, Bul’on VV, Khnychenko LK. Ehksperimental’noe obosnovanie farmakoterapii serdechnososudistoi i gastroduodenal’noi patologii, vyzvannoi ehkstremal’nymi vozdeistviyami na organizm. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 1998;(1):23–26. (In Russ.)
- Il’in VS. Protivorechiya i edinstvo v razvitii, stanovlenii i narushenii mekhanizmov nervnoi trofiki. Bekhtereva NP, editor. Metodologicheskie voprosy teoreticheskoi meditsiny. Leningrad: Nauka, 1975. P. 140–153. (In Russ.)
- Komarov FI, Zavodskaya IS, Moreva EV, et al. Neirogennye mekhanizmy gastroduodenal’noi patologii (ehksperimental’nye i klinicheskie dannye). Moscow: Meditsina, 1984. 240 p. (In Russ.)
- Korkhov VV. Neirogennaya distrofiya pecheni i ee farmakologiya. Leningrad: Meditsina, 1974. 215 p. (In Russ.)
- Krylov AA, Zarembskii RA, Reshetneva EM. Vliyanie konservativnogo lecheniya i vagotomii u bol’nykh s duodenal’nymi yazvami na komponenty sistemy TSAMF v slizistoi i soderzhimom zheludka. Terapevticheskii arkhiv. 1983;55(9):118–121. (In Russ.)
- Komarov FI, Zavodskaya IS, Moreva EV, et al. Neirogennye mekhanizmy gastroduodenal’noi patologii. Moscow: Meditsina, 1984. 240 p. (In Russ.)
- Kuznetsova NN. Rol’ kholinergicheskikh mekhanizmov v regulyatsii reparativnykh protsessov pri ehksperimental’nykh povrezhdeniyakh slizistoi obolochki zheludka [dissertation absract]. Saint Petersburg, 1998. 18 p. (In Russ.)
- Linich EP, Zabroodin ON. Uchastie simpaticheskoi nervnoi sistemy v razvitii neirogennykh distrofii stenki zheludka i vliyanie na ehtot protsess adrenergicheskikh preparatov [dissertation absract]. Leningrad, 1970. 20 p. (In Russ.)
- Manina AA. Ul’trastruktura i tsitokhimiya nervnoi sistemy. Moscow: Meditsina, 1978. 239 p. (In Russ.)
- Migas EhA, Nilova TN. Nekotorye pokazateli metabolizma mozga pri distroficheskom povrezhdenii zheludka. Byulleten’ eksperimental’noj biologii i mediciny. 1980;90(9):316–317. (In Russ.)
- Nilova TN. Farmakologicheskii analiz ehksperimental’nogo neirogennogo povrezhdeniya podzheludochnoi zhelezy [dissertation absract]. Leningrad, 1985. 17 p. (In Russ.)
- Orbeli LA. O nekotorykh dostizheniyakh sovetskoi fiziologii: izbrannye trudy. T. 2. Moscow, Leningrad: Izd-vo AN SSSR, 1962. P. 587–606. (In Russ.)
- Pavlov IP. Tsentrobezhnye nervy serdtsa [dissertation absract]. Saint Petersburg, 1883. 77 p. (In Russ.)
- Pavlov IP. Laboratornye nablyudeniya nad refleksami s bryushnoi polosti. 1898. Polnoe sobranie sochinenii. T. 1. Moscow, Leningrad: Izd-vo AN SSSR, 1951. P. 550–563. (In Russ.)
- Pavlov IP. O troficheskoi innervatsii. 1922. Polnoe sobranie sochinenii. T. 2. Moscow, Leningrad: Izd-vo AN SSSR, 1951. P. 577–582. (In Russ.)
- Sapronov NS, Khnychenko LK, Shelemekha SE. Stressornye narusheniya metabolizma i ikh farmakokorrektsiya. Saint Petersburg: IEhM, 2009. 238 p. (In Russ.)
- Sklyutauskas IG. K voprosu o patogeneze yazvennoi bolezni zheludka i dvenadtsatiperstnoi kishki. Aktual’nye voprosy gastroehnterologii i nefrologii. Vilnius, 1966. P. 138–144. (In Russ.)
- Cperanskii AD. Ehlementy postroeniya teorii meditsiny. Moscow, Leningrad: Izd-vo Vsesoyuznogo instituta ehksperimental’noi meditsiny, 1935. 344 p. (In Russ.)
- Strashnov VI, Zabrodin ON, Mamedov AD, et al. Preduprezhdenie operatsionnogo stressa i ego posledstvii. Saint Petersburg: EHLBI-SPb, 2015. 160 p. (In Russ.)
- Shchedrunov VV, Zavodskaya IS, Zabrodin ON. Kombinirovannoe primenenie tsentral’nogo kholinolitika amedina i prekurzora noradrenalina dioksifenilalanina (DOFA) pri lechenii yazvennoi bolezni. Sovetskaya meditsina. 1975;38(2):13–16. (In Russ.)
- Chekman IS, Tikhonenko VM. Nikotinamidnye kofermenty kak objekt vozdeistvii neirotropnykh sredstv. Dostizheniya sovremennoi neirofarmakologii. Leningrad, 1982. P. 148–152. (In Russ.)
- Bell C, Seals DS, Monroe MB, et al. Tonic Sympathetic Support of Metabolic Rate is Attenuated with Age, Sedentary Lifestyle and Female Sex in Healthy Adults. J Clin Endocr Metab. 2001;86(9):4440–4444. doi: 10.1210/jcem.86.9.7855
- Bevan RD. Influence of Adrenergic Innervation on Vascular Growth and Mature Characteristics. Am Rev Respir Dis. 1989;140(5):1478–1482. doi: 10.1164/ajrccm/140.5.1478
- Fronek K. Trophic Effect of the Sympathetic Nervoussystem on Vascular Smooth Muscle. Ann Biomed Eng. 1983;11:607–613. doi: 10.1007/BF02364090
- Gaskell WH. On the Augmentor (Accelerator) Nerves of the Heart of Cold-Blooded Animals. J Physiol. 1884;5(1):46–48. doi: 10.1113/jphysiol.1884.sp000150
- Monroe MB. Direct Evidence for Tonic Sympathetic Support of Resting Metabolic Rate in Healthy Adults. Am J Physiol Endorcinol Metab. 2001;280(5):740–744. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.5.E740
- Rodgers A, Walker N, Schug S, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. Br Med J. 2000;321:1493. doi: 10.1136/bmj.321.7275.1493
补充文件
![](/img/style/loading.gif)