Серотонин, 5-ГИУК и мембранный переносчик серотонина в крови как биомаркеры семейной гиперхолестеринемии у неполовозрелых мышей с дефицитом рецептора липопротеина низкой плотности

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности и инвалидизации населения Земли. Серотонин играет значимую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротических процессов, благодаря своим двум классическим функциям – агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток.

Цель исследования – оценить изменение уровня серотонина, его метаболита и мембранного переносчика серотонина в плазме крови и тромбоцитах – как биомаркера атеросклеротического поражения сосудов.

Материал и методы. Исследование было проведено на 48 мышах линии C57BL/6JGpt-Ldlrem1Cd82/Gpt (Ldlr+/–) в возрасте 5–7 нед (основная группа) и 36 мышах линии C57BL/6 соответствующего возраста и пола (группа контроля). Лабораторные методы исследования включали: общий анализ крови, определение уровня общего холестерина в сыворотке крови, определение концентрации серотонина, его метаболита в плазме крови и тромбоцитах, мембранного переносчика в тромбоцитах.

Результаты. У мышей с дефицитом рецептора липопротеина низкой плотности определялось значительное увеличение уровня общего холестерина в сыворотке крови. Концентрация серотонина и его метаболита в плазме крови и тромбоцитах, мембранного переносчика была статистически значимо выше у животных основной группы. Выявлены положительные корреляционные связи между концентрацией серотонина и его метаболитом, переносчиком, общим холестерином и отрицательная связь – с уровнем тромбоцитов.

Заключение. Серотонин, его метаболит и переносчик могут стать новыми биомаркерами диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и терапевтическими мишенями для лечения и предотвращения прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов у детей и взрослых.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Разина Рамазановна Нигматуллина

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: razinar@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4686-1231

доктор биологических наук, профессор кафедры нормальной физиологии

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Динара Ильгизаровна Садыкова

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: sadykovadi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6662-3548

заведующий кафедрой госпитальной педиатрии, доктор медицинских наук, профессор

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Евгения Сергеевна Сластникова

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики

Email: e.slastnikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-7443

кандидат медицинских наук, кафедра госпитальной педиатрии, заведующая консультативным кабинетом Республиканского Центра липидологии для детей

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49; Татарстан 420138, Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140

Гульназ Фандасовна Абзалетдинова

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: gulnaz.abzaletdinova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-1824-0677

студентка педиатрического факультета

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Список литературы

  1. Vaduganathan M., Mensah G.A, Turco J.V, Fuster V., Roth G.A. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J. Am. Coll. Cardiol. 2022; 80 (25): 2361–71. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.005
  2. Садыкова Д.И., Салахова К.Р., Галимова Л.Ф., Сластникова Е.С., Халиуллина Ч.Д. Семейная гиперхолестеринемия у детей. Современное состояние проблемы. Вопросы современной педиатрии. 2023; 22 (3): 231–40. [Sadykova D.I., Salakhova K.R., Galimova L.F., Slastnikova E.S., Khaliullina Ch.D. Familial Hypercholesterolemia in Children. The Current State of the Problem. Current Pediatrics. 2023; 22 (3): 231–40. https://doi.org/10.15690/vsp.v22i3.2576 (In Russian)].
  3. Capra M.E., Biasucci G., Banderali G., Vania A., Pederiva C. Diet and Lipid-Lowering Nutraceuticals in Pediatric Patients with Familial Hypercholesterolemia. Children (Basel). 2024; 11 (2): 250. doi: 10.3390/children11020250
  4. Emini Veseli B., Perrotta P., De Meyer G., Roth L., Van der Donckt C., Martinet W. De Meyer G. Animal models of atherosclerosis. Eur J Pharmacol. 2017; 816: 3–13. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.05.010
  5. Zhao Y., Qu H., Wang Y., Xiao W., Zhang Y., Shi D. Small rodent models of atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2020; 129: 110426. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110426
  6. Oppi S., Lüscher T.F., Stein S. Mouse Models for Atherosclerosis Research-Which Is My Line? Front Cardiovasc Med. 2019; 6: 46. doi: 10.3389/fcvm.2019.00046.
  7. Chen S.J., Cho R.L., Yeh S.H., Tsai M.C., Chuang Y.P., Lien C.F., Chiu C.H., Yeh Y.W., Lin C.S., Ma K.H. Pitavastatin attenuates hypercholesterolemia-induced decline in serotonin transporter availability. Lipids Health Dis. 2024; 23 (1): 250. doi: 10.1186/s12944-024-02236-4
  8. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В., Гуревич В.С., Воевода М.И., Сергиенко И.В., Шахтшнейдер Е.В., Покровский С.Н., Коновалов Г.А., Леонтьева И.В., Константинов В.О., Щербакова М.Ю., Захарова И.Н., Балахонова Т.В., Филиппов А.Е., Ахмеджанов Н.М., Александрова О.Ю., Липовецкий Б.М. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2019; 15 (1): 58–98. [Ezhov M.V., Bazhan S.S., Ershova A.I., Meshkov A.N., Sokolov A.A., Kukharchuk V.V., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Sergienko I.V., Shakhtshneider E.V., Pokrovsky S.N., Konovalov G.A., Leontyeva I.V., Konstantinov V.O., Shcherbakova M.Yu., Zakharova I.N., Balakhonova T.V., Filippov A.E., Akhmedzhanov N.M., Aleksandrova O.Yu., Lipovetsky B.M. Clinical guidelines for familial hypercholesterolemia. Ateroscleroz. 2019; 15 (1): 58–98 (In Russian)].
  9. Beheshti S.O., Madsen C.M., Varbo A., Nordestgaard B.G. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 75 (20): 2553–66. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.057
  10. Medeiros A.M., Alves A.C., Aguiar P., Bourbon M. Pediatric Investigators of the Portuguese Familial Hypercholesterolemia Study. Cardiovascular risk assessment of dyslipidemic children: analysis of biomarkers to identify monogenic dyslipidemia. J. Lipid Res. 2014; 55 (5): 947–55. doi: 10.1194/jlr.P043182
  11. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J. et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 111–88. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455
  12. Rieder M., Gauchel N., Bode C., Duerschmied D. Serotonin: a platelet hormone modulating cardiovascular disease. J. Thromb Thrombolysis. 2021; 52 (1): 42–7. doi: 10.1007/s11239-020-02331-0
  13. Brenner B., Harney J.T., Ahmed B.A., Jeffus B.C., Unal R., Mehta J.L., Kilic F. Plasma serotonin levels and the platelet serotonin transporter. J. Neurochem. 2007; 102 (1): 206–15. doi: 10.1111/j.1471-4159.2007.04542.x
  14. Mercado C.P., Kilic F. Molecular mechanisms of SERT in platelets: regulation of plasma serotonin levels. Mol Interv. 2010; 10 (4): 231–41. doi: 10.1124/mi.10.4.6
  15. Kanova M., Kohout P. Serotonin-Its Synthesis and Roles in the Healthy and the Critically Ill. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 4837. doi: 10.3390/ijms22094837
  16. Neumann J., Hofmann B., Dhein S., Gergs U. Cardiac Roles of Serotonin (5-HT) and 5-HT-Receptors in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (5): 4765. doi: 10.3390/ijms24054765
  17. Sadykova D., Nigmatullina R., Salakhova K., Slastnikova E., Galimova L., Khaliullina Ch., Valeeva I. Membrane Transporter of Serotonin and Hypercholesterolemia in Children. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (2): 767. doi: 10.3390/ijms25020767
  18. Ma Y., Liang X., Li C., Li R., Tong X., Zhang R., Shan X., Yang J., Ma X., Lu W., Li R., Fu J. 5-HT2A Receptor and 5-HT Degradation Play a Crucial Role in Atherosclerosis by Modulating Macrophage Foam Cell Formation, Vascular Endothelial Cell Inflammation, and Hepatic Steatosis. J. Atheroscler Thromb. 2022; 29 (3): 322–36. doi: 10.5551/jat.58305
  19. Жукова Г.В., Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Качесова П.С., Галина А.В., Ушакова Н.В., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Особенности показателей крови и адаптационного статуса мышей линий Balb/c и С57BL/6 при отсутствии специальных воздействий. Южно-Российский онкологический журнал. 2023; 4 (4): 44–56. [Zhukova G.V., Frantsiyants E.M., Shikhlyarova A.I., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Kachesova P.S., Galina A.V., Ushakova N.D., Shalashnaya E.V., Ishonina O.G. Features of blood parameters and adaptational status of Balb/c and C57Bl/6 mice lines in the absence of special influences. South Russian J. of Cancer. 2023; 4 (4): 44–56. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2023-4-4-5 (In Russian)].
  20. Barrios M., Rodriguez-Acosta A., Gil A., Salazar A.M., Taylor P., Sánchez E.E., Arocha-Piñango C.L., Guerrero B. Comparative hemostatic parameters in BALB/c, C57BL/6 and C3H/He mice. Thromb Res. 2009; 124 (3): 338–43. doi: 10.1016/j.thromres.2008.11.001
  21. Liao M., Liu L., Bai L., Wang R., Liu Y., Zhang L., Han J., Li Y., Qi B. Correlation between novel inflammatory markers and carotid atherosclerosis: A retrospective case-control study. PLoS One. 2024; 19 (5): e0303869. doi: 10.1371/journal.pone.0303869
  22. Vikenes K., Farstad M., Nordrehaug J.E. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events. Circulation. 1999; 100 (5): 483–9. doi: 10.1161/01.cir.100.5.483
  23. John Jayakumar J., Panicker M M. The roles of serotonin in cell adhesion and migration, and cytoskeletal remodeling. Cell Adh Migr. 2021; 15 (1): 261–71. doi: 10.1080/19336918.2021.1963574
  24. Napoli C., Lerman L.O. Involvement of oxidation-sensitive mechanisms in the cardiovascular effects of hypercholesterolemia. Mayo Clin Proc. 2001; 76 (6): 619–31. doi: 10.4065/76.6.619
  25. Morotti A., Barale C., Melchionda E., Russo I. Platelet Redox Imbalance in Hypercholesterolemia: A Big Problem for a Small Cell. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (19): 11446. doi: 10.3390/ijms231911446
  26. Ziu E., Mercado C.P., Li Y., Singh P., Ahmed B.A., Freyaldenhoven S., Lensing S., Ware J., Kilic F. Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012; 52 (5): 1112–21. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.02.004
  27. Walther D.J., Peter J.U., Winter S., Höltje M., Paulmann N., Grohmann M., Vowinckel J., Alamo-Bethencourt V., Wilhelm C.S., Ahnert-Hilger G., Bader M. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release. Cell. 2003; 115 (7) :851–62. doi: 10.1016/s0092-8674(03)01014-6
  28. Yu Y., Cai Y., Yang F., Yang Y., Cui Z., Shi D., Bai R. Vascular smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Heliyon. 2024; 10 (18): 37727. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e37727
  29. Gomez D., Owens G.K. Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2012; 95 (2): 156–64. doi: 10.1093/cvr/cvs115
  30. Su C., Lu Y., Wang Z., Guo J., Hou Y., Wang X., Qin Z., et al. Atherosclerosis: The Involvement of Immunity, Cytokines and Cells in Pathogenesis, and Potential Novel Therapeutics. Aging Dis. 2023; 14 (4): 1214–42. doi: 10.14336/AD.2022.1208
  31. Déglise S., Bechelli C., Allagnat F. Vascular smooth muscle cells in intimal hyperplasia, an update. Front Physiol. 2023; 13: 1081881. doi: 10.3389/fphys.2022.1081881
  32. Nemecek G.M., Coughlin S.R., Handley D.A, Moskowitz M.A. Stimulation of aortic smooth muscle cell mitogenesis by serotonin. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83 (3): 674–8. doi: 10.1073/pnas.83.3.674
  33. Watada S., Harada H., Matsubara K., Obara H., Matsumoto K., Ando N., Kitagawa Y. Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-hydroxytryptamine2 receptor antagonist, on allograft arteriosclerosis after aortic transplantation in rats. Transpl Immunol. 2013; 29 (1): 162–6. doi: 10.1016/j.trim.2013.07.001
  34. Hayashi T., Sumi D., Matsui-Hirai H., Fukatsu A., Arockia Rani P., Kano H., Tsunekawa T., Iguchi A.. Sarpogrelate HCl, a selective 5-HT2A antagonist, retards the progression of atherosclerosis through a novel mechanism. Atherosclerosis. 2003; 168 (1): 23–31. doi: 10.1016/s0021-9150(03)00054-6
  35. Koba S., Pakala R., Watanabe T., Katagiri T., Benedict C.R. Vascular smooth muscle proliferation: synergistic interaction between serotonin and low density lipoproteins. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34 (5): 1644–51. doi: 10.1016/s0735-1097(99)00349-6
  36. Shan J., Khelashvili G., Mondal S., Mehler E.L., Weinstein H. Ligand-dependent conformations and dynamics of the serotonin 5-HT(2A) receptor determine its activation and membrane-driven oligomerization properties. PLoS Comput Biol. 2012; 8 (4): e1002473. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002473
  37. Fraer M., Kilic F. Serotonin: a different player in hypertension-associated thrombosis. Hypertension. 2015; 65 (5): 942–8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05061
  38. Deveau C.M., Rodriguez E., Schroering A., Yamamoto B.K. Serotonin transporter regulation by cholesterol-independent lipid signaling. Biochem Pharmacol. 2021; 183: 114349. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114349
  39. Ferraro M., Masetti M., Recanatini M., Cavalli A., Bottegoni G. Mapping Cholesterol Interaction Sites on Serotonin Transporter through Coarse-Grained Molecular Dynamics. PLoS One. 2016; 11 (12): e0166196. doi: 10.1371/journal.pone.0166196
  40. Scanlon S.M., Williams D.C., Schloss P. Membrane cholesterol modulates serotonin transporter activity. Biochemistry. 2001; 40 (35): 10507–13. doi: 10.1021/bi010730z

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Таблица 1 Результаты общего анализа крови мышей двух групп

Скачать (104KB)
Метаданные
3. Таблица 2 Значения показателей серотонина, его метаболитов и переносчика в исследуемых группах

Скачать (126KB)
Метаданные
4. Таблица 3 Корреляционные связи между основными показателями серотонина

Скачать (164KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025