Иммуногистохимическое исследование соматостатиновых и дофаминовых рецепторов (SSTR2, SSTR5, DR2) в аденомах гипофиза для обоснования таргетной терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Аденомы являются наиболее распространенным заболеванием, поражающим гипофиз. Большинство этих опухолей можно успешно лечить. Основным методом является трансфеноидальная резекция. Исключение составляют пролактиномы, которые лечатся агонистами дофамина.

Цель. Анализ экспрессии DR2, SSTR2, SSTR5 в различных аденомах и нормальном аденогипофизе для обоснования таргетной терапии.

Материал и методы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование операционного материала 42 аденом гипофиза и 6 гипофизов без патологии (аутопсии) с маркерами SSTR2, SSTR5, DR2, гормонами ACTH, PRL, GH, FSH, LH, TSH. Из них 22 пролактиномы пациентов, подвергшихся дооперационному лечению каберголином, 10 кортикотропином, 10 нулевоклеточных аденом; 6 гипофизов без патологии (группа контроля). Экспрессия рецепторов оценивалась в баллах от 1 до 4.

Результаты исследования. DR2 экспрессировались в 39 из 42 аденом и во всех 6 нормальных аденогипофизах; SSTR2 – в 12 аденомах и всех нормальных аденогипофизах, SSTR5 – в 29 и 6 соответственно. Статистический анализ не выявил достоверной разницы в экспрессии DR2 в различных типах аденом; в пролактиномах и нормальном аденогипофизе; в уровне экспрессии SSTR2 и SSTR5 в кортикотропиномах и нормальном аденогипофизе; SSTR5 и DR2 в группе с 19 пролактиномами, 2 маммосоматотропиномами, 1 плюригормональной аденомой (последние 3 рассматривались клиницистами как пролактиномы).

Заключение. Отсутствие достоверной разницы в экспрессии DR2 у пациентов с пролактиномами, подвергшимися лечению каберголином, с нулевоклеточными аденомами и кортикотропиномами, не получавшими препарат, ставит вопрос в обоснованности этой терапии только у данной группы больных. Отсутствие статистически достоверной разницы в экспрессии DR2 и SSTR5 в пролактиномах свидетельствует о возможности альтернативной терапии опухолей аналогами соматостатиновых рецепторов. Выявление экспрессии DR2, SSTR2 и SSTR5 не только в аденомах гипофиза, но и в нормальном аденогипофизе вызывает вопросы в плане неблагоприятного воздействия препаратов на не измененные аденомеры.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Ксения Алексеевна Гусева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksuha.gus@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-4477-9128
SPIN-код: 8344-2560

клинический ординатор кафедры патологической анатомии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург, 197341, ул. Аккуратова, 2

Артем Александрович Пальцев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: Artem.paltsev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9966-2965
SPIN-код: 9944-1407

заведующий отделением нейрохирургии № 6

Россия, Санкт-Петербург, 197341, ул. Аккуратова, 2

Любовь Борисовна Митрофанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: lubamitr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0735-7822
SPIN-код: 9552-8248

заведующая кафедрой патологической анатомии с клиникой, главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории патоморфологии, руководитель службы патоморфологии, врач-патологоанатом высшей категории патологоанатомического отделения Университетской клиники, ответственный секретарь Центральной аттестационной комиссии Минздрава России по лабораторно-диагностическому профилю, заместитель председателя Диссертационного совета 21.1.028.04 по патологической анатомии 3.3.2, доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург, 197341, ул. Аккуратова, 2

Список литературы

  1. Yeh P.J., Chen J.W. Pituitary tumors: surgical and medical management. Surgical Oncology. 1997; 6 (2): 67–92. doi: 10.1016/s0960-7404(97)00008-x. PMID: 9436654.
  2. La Rosa S., Uccella S. Pituitary Tumors: Pathology and Genetics. Reference Module in Biomedical Sciences. 2018. doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.65086-9
  3. Liu X., Tang C., Wen G., Zhong C., Yang J., Zhu J., Ma C. The Mechanism and Pathways of Dopamine and Dopamine Agonists in Prolactinomas. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2019; 9: 768. doi: 10.3389/fendo.2018.00768. PMID: 30740089; PMCID: PMC6357924.
  4. Asa S., Mete O., Perry A., Osamura R. Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocrine Pathology. 2022; 33 (1): 6–26. doi: 10.1007/s12022-022-09703-7.
  5. Fernandez A., Karavitaki N., Wass J.A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). The Journal of Clinical Endocrinology (Oxford). 2010; 72 (3): 377–82. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03667.
  6. Daly A.F., Beckers A. The Epidemiology of Pituitary Adenomas. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2020; 49 (3): 347–55. doi: 10.1016/j.ecl.2020.04.002
  7. Vamvoukaki R., Chrysoulaki M., Betsi G., Xekouki P. Pituitary Tumorigenesis-Implications for Management. Medicina (Kaunas). 2023; 59 (4): 812. doi: 10.3390/medicina59040812.
  8. Шутова А.С., Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю., Кутин МА, Пигарова Е.А. Современные представления о генетических и иммуногистохимических особенностях пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Проблемы эндокринологии. 2023; 69 (3): 44–50. doi: 10.14341/probl13222. PMID: 37448246; PMCID: PMC10350616. [Shutova A.S., Dzeranova L.K., Vorotnikova S.Y., Kutin M.A., Pigarova E.A. Modern concepts of genetic and immunohistochemical features of prolactin-secreting pituitary adenomas. Problems of Endokrinology. 2023; 69 (3): 44–50. doi: 10.14341/probl13222. PMID: 37448246; PMCID: PMC10350616 (in Russian)]
  9. Шутова А.С., Пигарова Е.А., Лепешкина Л.И., Иоутси В.А., Дроков М.Ю., Воротникова С.Ю., Астафьева Л.И., Дзеранова Л.К. Преодоление резистентности пролактином к медикаментозной терапии: от перспектив к реальной клинической практике. Проблемы Эндокринологии. 2023; 69 (6): 63–9. doi: 10.14341/probl13351. [Shutova A.S., Pigarova E.A., Lepeshkina L.I., Ioutsi V.A., Drokov M.Yu., Vorotnikova S.Yu., Astafieva L.I., Dzeranova L.K. Overcoming prolactin resistance to drug therapy: from prospects to the implementation of clinical practice. Problems of Endocrinology. 2023; 69 (6): 63–9. doi: 10.14341/probl13351 (in Russian)]
  10. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Рожинская Л.Я., Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Проблемы эндокринологии. 2013; 3. DOI: 7062-11501-1. [Melnichenko G.A., Dzeranova L.K., Pigarova E.A., Vorotnikova S.Yu., Rozhinskaya L.Ya., Dedov I.I. Federal clinical guidelines for hyperprolactinemia: clinical presentation, diagnostics, differential diagnostics and treatment methods. Problems of Endocrinology. 2013; 3. DOI: 7062-11501-1 (in Russian)]
  11. Андреева А.В., Маркина Н.В., Анциферов М.Б. Современные подходы к терапии болезни Иценко-Кушинга. Проблемы Эндокринологии. 2016; 62 (4): 50–5. doi: 10.14341/probl201662450-55. [Andreeva A.V., Markina N.V., Antsiferov M.B. Modern approaches to the treatment of Itsenko-Cushing’s disease. Problems of Endocrinology. 2016; 62 (4): 50–5. doi: 10.14341/probl201662450-55 (in Russian)]
  12. Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Воронцов А.В., Гончаров Н.П., Каменская Е.А., Беляева А.В., Бармина И.И. Перекрестное рандомизированное клиническое исследование сравнения эффективности и безопасности препаратов абергин и бромокриптин у больных с синдромом гиперпролактинемии. Проблемы Эндокринологии. 2008; 54 (5): 20–5. doi: 10.14341/probl200854520-25. [Marova E.I., Dzeranova L.K., Vorontsov A.V., Goncharov N.P., Kamenskaya E.A., Belyaeva A.V., Barmina I.I. Crossover randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of abergin and bromocriptine in patients with hyperprolactinemia syndrome. Problems of Endocrinology. 2008; 54 (5): 20–5. doi: 10.14341/probl200854520-25 (in Russian)]
  13. Bhatia A., Lenchner J.R., Saadabadi A. Biochemistry, Dopamine Receptors. StatPearls [Internet]. 2025. PMID: 30855830
  14. Гусева К.А., Лазарева А.А., Мацуева И.А., Пальцев А.А., Гринева Е.Н., Митрофанова Л.Б. Вызывают ли агонисты дофамина фиброз? Сравнительное морфологическое исследование различных аденом гипофиза. Медлайн.ру. 2025; 26: 142–69. [Guseva K.A., Lazareva A.A., Matsueva I.A., Pal’tsev A.A., Grineva E.N., Mitrofanova L.B. Do dopamine agonists cause fibrosis? Comparative morphological study of various pituitary adenomas. Medline.ru. 2025; 26: 142–69 (in Russian)]
  15. Liu X., Tang C., Wen G., Zhong C., Yang J., Zhu J., Ma C. The Mechanism and Pathways of Dopamine and Dopamine Agonists in Prolactinomas. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2019; 9: 768. doi: 10.3389/fendo.2018.00768. PMID: 30740089; PMCID: PMC6357924.
  16. Gomes-Porras M., Cárdenas-Salas J., Álvarez-Escolá C. Somatostatin Analogs in Clinical Practice: a Review. International J. of Molecular Sciences. 2020; 21 (5): 1682. doi: 10.3390/ijms21051682. PMID: 32121432; PMCID: PMC7084228.
  17. Sawicka-Gutaj N., Owecki M., Ruchala M. Pasireotide – Mechanism of Action and Clinical Applications. Current Drug Metabolism. 2018; 19 (10): 876–82. doi: 10.2174/1389200219666180328113801. PMID: 29595102.
  18. Lasolle H., Vasiljevic A., Borson-Chazot F., Raverot G. Pasireotide: A potential therapeutic alternative for resistant prolactinoma. The Annales d’Endocrinologie (Paris). 2019; 80 (2): 84–8. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.013.
  19. Schmid H.A. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential applications. Molecular and Cellular Endocrinology. 2008; 286 (1–2): 69–74. doi: 10.1016/j.mce.2007.09.006. Epub 2007 Sep 19. PMID: 17977644.
  20. Coopmans E.C., van Meyel S.W.F., Pieterman K.J., van Ipenburg J.A., Hofland L.J., Donga E., Daly A.F., Beckers A., van der Lely A.J., Neggers S.J.C.M.M. Excellent response to pasireotide therapy in an aggressive and dopamine-resistant prolactinoma. European J. of Endocrinology. 2019; 181 (2): 21–7. doi: 10.1530/EJE-19-0279. PMID: 31167168.
  21. Raverot G., Vasiljevic A., Jouanneau E., Lasolle H. Confirmation of a new therapeutic option for aggressive or dopamine agonist-resistant prolactin pituitary neuroendocrine tumors. European J. of Endocrinology. 2019; 181 (2): 1–3. doi: 10.1530/EJE-19-0359. PMID: 31167164.
  22. Митрофанова Л.Б., Коновалов П.В., Крылова Ю.С., Полякова В.О., Кветной И.М. Плюригормональные клетки аденогипофиза. Новые возможности оптимизации молекулярной диагностики нейроэндокринных опухолей. Молекулярная медицина. 2017; 15 (6): 38–45. DOI: 2310.2174/1389200219666180328113801. PMID: 29595102. [Mitrofanova L.B., Konovalov P.V., Krylova Yu.S., Polyakova V.O., Kvetnoy I.M. Plurihormonal cells of the adenohypophysis. New possibilities for optimization of molecular diagnostics of neuroendocrine tumors. Molecular Medicine. 2017; 15 (6): 38–45. DOI: 2310.2174/1389200219666180328113801. PMID: 29595102 (in Russian)]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гистограмма экспрессии SSTR2, SSTR5, DR2 (в баллах) в разных группах

Скачать (104KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование с антителом к DR2 (коричневое окрашивание) в нулевоклеточной аденоме пациента Г., 47 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (а); в пролактиноме пациента К., 30 лет – экспрессия оценена в 4 балла из 4 (б); в аденогипофизе без патологии пациента А., 68 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (в); в кортикотропиноме пациента Ч., 42 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (г); ×200

Скачать (770KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Иммуногистохимическое исследование с антителом к SSTR2 (коричневое окрашивание) в кортикотропиноме пациента К., 54 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (а); в нормальном аденогипофизе пациента С., 58 лет – экспрессия оценена в 2 балла из 4 (б); в нулевоклеточной аденоме пациента Г., 57 лет – экспрессия отсутствует (в); в пролактиноме пациента Д., 61 года – экспрессия отсутствует (г); ×200

Скачать (583KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Иммуногистохимическое исследование с антителом к SSTR5 в кортикотропиноме пациента Л., 43 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (а); в нормальном аденогипофизе пациента А., 56 лет – экспрессия оценена в 3 балла из 4 (б); в нулевоклеточной аденоме пациента А. – экспрессия оценена в 4 балла из 4 (в); в пролактиноме пациента К. 43 лет – экспрессия оценена в 4 балла из 4 (г); ×200

Скачать (667KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Медианы экспрессии DR2 в группах с пролактиномами и аденогипофизами без документированной патологии. Ось абсцисс – Group 1 – группа с пролактиномами; Group 2 – группа с нормальными аденогипофизами. Ось ординат – выраженность экспрессии DR2 в баллах

Скачать (33KB)
Метаданные
7. Рис. 6. График экспрессии SSTR2 и DR2 в группе с пролактиномами. Ось абсцисс – исследованные случаи, ось ординат – выраженность экспрессии маркеров в баллах: 1 – экспрессия в единичных клетках; 2 – очаговая экспрессия; 3 – экспрессия отсутствует в единичных клетках; 4 – диффузная экспрессия во всех клетках

Скачать (75KB)
Метаданные
8. Рис. 7. График экспрессии SSTR5 и DR2 в группе с пролактиномами. Ось абсцисс – исследованные случаи, ось ординат – выраженность экспрессии маркеров в баллах: 1 – экспрессия в единичных клетках; 2 – очаговая экспрессия; 3 – экспрессия отсутствует в единичных клетках; 4 – диффузная экспрессия во всех клетках

Скачать (72KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025