Точковые соматические мутации в развитии рака мочевого пузыря: ключевые события канцерогенеза, диагностические маркеры и мишени для терапии

  • Авторы: Михайленко Д.С1,2, Немцова М.В2,3
  • Учреждения:
    1. Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    2. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»
    3. ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Выпуск: № 1 (2016)
  • Страницы: 100-105
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://journals.eco-vector.com/1728-2985/article/view/282358
  • ID: 282358

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В основе развития рака мочевого пузыря (РМП) лежат разнообразные молекулярно-генетические нарушения в соматических клетках: точковые мутации, протяженные делеции в областях локализации генов-супрессоров, амплификация онкогенов, аберрантное метилирование ДНК, изменения паттерна экспрессии регуляторных РНК и массы структурных генов. Из всего перечисленного выше точковые мутации обладают наибольшей потенциальной ценностью как диагностические маркеры, поскольку они являются частым событием канцерогенеза, характеризуют инициацию и дальнейшую клональную эволюцию злокачественной опухоли, представляют собой изменение ДНК, выявляемое рутинными молекулярно-генетическими методами. Если обратиться к классификации РМП по клиническим признакам, 90% случаев РМП представлены уротелиальной карциномой, у 80% пациентов наблюдают поверхностные и у 20% - мышечно-инвазивные опухоли. За различиями в морфологической классификации, стадировании и прогнозе РМП стоят разные патогенетические пути развития опухолей. Поверхностный РМП развивается через стадию гиперплазии, для него характерны активирующие мутации в генах FGFR3, PIK3CA, HRAS, ERBB2, TERT и некоторых других. Показано, что частые точковые мутации FGFR3, PIK3CA и TERT присутствуют в опухолевых клетках в осадке мочи и могут рассматриваться как маркеры для неинвазивной молекулярно-генетической диагностики первичного РМП и мониторинга рецидива заболевания. Мышечно-инвазивный РМП проходит стадии дисплазии и карциномы in situ, при которых сначала возникают мутации в ключевых: генах-супрессорах (ТР53 и RB1) и ряде генов ремоделинга хроматина. Это приводит к нестабильности генома и множественным хромосомным аберрациям, которые подвергаются отбору в ходе дальнейшей клональной эволюции опухоли в сторону преобладания более злокачественных субклонов. В настоящем обзоре систематизированы сведения об основных мутациях в канцерогенезе РМП, их роли в прогрессировании первичной опухоли, метастазировании и значении как мишеней для диагностики и таргетной терапии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. С Михайленко

Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»

Email: dimserg@mail.ru
вед. науч. сотрудник лаборатории патоморфологии

М. В Немцова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nemtsova_m_v@mail.ru
д.б.н., профессор кафедры медицинской генетики с курсом пренатальной диагностики

Список литературы

  1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F.Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J Cancer. 2015;136(5): E359-E386.
  2. Tan D., Lynch H.T. Principles of Molecular Diagnostics and Personalized Cancer Medicine. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (USA), 2013.
  3. Pal'tsev M.A., Zaletaev D.V. Systems of genetic and epigenetic markers in the diagnosis of cancer. M.:Meditsina. 2009;384p. Russian (Пальцев М.А., Залетаев Д.В. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний. М.:Медицина. 2009.384 c.)
  4. Hoglund M. The bladder cancer genome: chromosomal changes as prognostic markers, opportunities, and obstacles. Urol. Oncol. 2012; 30(4): 533-540.
  5. Knowles M.A., Hurst C.D. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat. Rev. Cancer. 2015; 15(1): 25-41.
  6. Pandith A.A., Zhah Z.A., Siddiqi M.A. Oncogenic role of fibroblast growth factor receptor 3 in tumorigenesis of urinary bladder cancer. Urol. Oncol. 2013; 31(4):398-406.
  7. Guancial E.A., Werner L., Bellmunt J., Bamias A., Choueiri T.K., Ross R., Schutz F.A., Park R.S., O'Brien R.J., Hirsch M.S., Barletta J.A., Berman D.M., Lis R., Loda M., Stack E. C., Garraway L.A., Riester M., Michor F., Kantoff P.W., Rosenberg J.E. FGFR3 expression in primary and metastatic urothelial carcinoma of the bladder. Cancer Med. 2014; 3(4): 835-844.
  8. Dodurga Y., Tataroglu C., Kesen Z., Satiroglu-Tufan N.L. Incidence of fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) A248C, S249C, G372C, and T375C mutations in bladder cancer. Genet. Mol. Res. 2011;10(1):86-95.
  9. Liu X., Zhang W., Geng D., He J., Zhao Y., Yu L. Clinical significance of fibroblast growth factor receptor-3 mutations in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Genet. Mol. Res. 2014;13(1):1109-1120.
  10. Iyer G., Milowsky M.I. Fibroblast growth factor receptor-3 in urothelial tumorigenesis. Urol. Oncol. 2013;31(3):303-311.
  11. Silverberg D.M. Urothelial carcinoma of the upper urinary tract diagnosed via FGFR3 mutation detection in urine: a case report. BMC Urol. 2012;12:20.
  12. Zuiverloon T.C., van der Aa M.N., van der Kwast T.H., Steyerberg E.W., Lingsma H.F., Bangma C.H., Zwarthoff E.C. Fibroblast growth factor receptor 3 mutation analysis on voided urine for surveillance of patients with low-grade non-muscle-invasive bladder cancer. Clin. Cancer Res. 2010;16(11):3011-3018.
  13. Zuiverloon T.C., Tjin S.S., Busstra M. et al. Optimization of nonmuscle invasive bladder cancer recurrence detection using a urine based FGFR3 mutation assay. J. Urol. 2011;186(2):707-712.
  14. Millholland J.M., Li S., Fernandez C.A., Shuber A.P. Detection of low frequency FGFR3 mutations in the urine of bladder cancer patients using next-generation deep sequencing. Res. Rep. Urol. 2012; 4: 33-40.
  15. Ross R.L., Askham J.M., Knowles M.A. PIK3CA mutation spectrum in urothelial carcinoma reflects cell context-dependent signaling and phenotypic outputs. Oncogene. 2013; 32: 768-776.
  16. Millis S.Z., Bryant D., Basu G., Bender R., Vranic S., Gatalica Z., Vogelzang N.J. Molecular profiling of infiltrating urothelial carcinoma of bladder and nonbladder origin. Clin. Genitourin. Cancer. 2015;13(1):e37-e49.
  17. Borah S., Xi L., Zaug A.J., Powell N.M., Dancik G.M., Cohen S.B., Costello J.C., Theodorescu D., Cech T.R. TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial cancer. Science. 2015; 347(6225): 1006-1010.
  18. Wu S., Huang P., Li C., Huang Y., Li X., Wang Y., Chen C., Lv Z., Tang A., Sun X., Lu J., Li W., Zhou J., Gui Y., Zhou F., Wang D., Cai Z. Telomerase reverse transcriptase gene promoter mutations help discern the origin of urogenital tumors: a genomic and molecular study. Eur. Urol. 2014; 65(2): 274-277.
  19. Hurst C.D., Platt F.M., Knowles M.A. Comprehensive mutation analysis of the TERT promoter in bladder cancer and detection of mutations in voided urine. Eur. Urol. 2014; 65(2): 367-369.
  20. Wang K., Liu T., Ge N., Liu L., Yuan X., Liu J., Kong F., Wang C., Ren H., Yan K., Hu S., Xu Z., Bjorkholm M., Fan Y., Zhao S., Liu C., Xu D. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in upper tract urothelial carcinomas and serve as urinary biomarkers detected by a sensitive castPCR. Oncotarget. 2014;5(23):12428-12439.
  21. Allory Y., Beukers W., Sagrera A., Flάndez M., Marques M., Mάrquez M., van der Keur K.A., Dyrskjot L., Lurkin I., Vermeij M., Carrato A., Lloreta J., Lorente J.A., Carrillo-de Santa Pau E., Masius R.G., Kogevinas M., Steyerberg E.W., van Tilborg A.A., Abas C., Orntoft T.F., Zuiverloon T.C., Malats N., Zwarthoff E.C., Real F.X. Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in bladder cancer: high frequency across stages, detection in urine, and lack of association with outcome. Eur. Urol. 2014; 65(2): 360-366.
  22. Kinde I., Munari E., Faraj S.F., Hruban R.H., Schoenberg M., Bivalacqua T., Allaf M., Springer S., Wang Y., Diaz L.A. Jr, Kinzler K.W., Vogelstein B., Papadopoulos N., Netto G.J. TERT promoter mutations occur early in urothelial neoplasia and are biomarkers of early disease and disease recurrence in urine. Cancer Res. 2013;73(24):7162-7167.
  23. Бабаян А.Ю., Башкатов С.В., Карякин О.Б., Теплов А.А., Головащенко М.П., Шкарупо В.В., Залетаев Д.В., Немцова М.В. Молекулярногенетические маркеры как факторы прогноза течения поверхностного рака мочевого пузыря. Онкоурология. 2009; 3: 19-24
  24. Gui Y., Guo G., Huang Y., Hu X., Tang A., Gao S., Wu R., Chen C., Li X., Zhou L., He M., Li Z., Sun X., Jia W., Chen J., Yang S., Zhou F., Zhao X., Wan S., Ye R., Liang C., Liu Z., Huang P., Liu C., Jiang H., Wang Y., Zheng H., Sun L., Liu X., Jiang Z., Feng D., Chen J., Wu S., Zou J., Zhang Z., Yang R., Zhao J., Xu C., Yin W., Guan Z., Ye J., Zhang H., Li J., Kristiansen K., Nickerson M.L., Theodorescu D., Li Y., Zhang X., Li S., Wang J., Yang H., Wang J., Cai Z. Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat. Genet. 2011; 43(9): 875-878.
  25. Schepeler T., Lamy P., Hvidberg V., Laurberg J.R., Fristrup N., Reinert T., Bartkova J., Tropia L., Bartek J., Halazonetis T.D., Pan C.C., Borre M., Dyrskj0t L., Orntoft T.F. A high resolution genomic portrait of bladder cancer: correlation between genomic aberrations and the DNA damage response. Oncogene. 2013;32:3577-3586.
  26. Weilandt M., Koch A., Rieder H., Deenen R., Schwender H., Niegisch G., Schulz W.A., Target genes of recurrent chromosomal amplification and deletion in urothelial carcinoma. Cancer Genomics Proteomics. 2014; 11: 141-154.
  27. Warrick J.I., Hovelson D.H., Amin A., Liu C.J., Cani A.K., McDaniel A.S., Yadati V., Quist M.J., Weizer A.Z., Brenner J.C., Feng F.Y., Mehra R., Grasso C.S., Tomlins S.A. Tumor evolution and progression in multifocal and paired non-invasive/invasive urothelial carcinoma. Virchows Arch. 2014; 466(3): 297-311.
  28. Hedegaard J., Thorsen K., Lund M.K., Hein A.M., Hamilton-Dutoit S.J., Vang S., Nordentoft I1, Birkenkamp-Demtroder K., Kruh0ffer M., Hager H., Knudsen B., Andersen C.L., S0rensen K.D., Pedersen J.S., Orntoft T.F., Dyrskj0t L. Next-generation sequencing of RNA and DNA isolated from paired fresh-frozen and formalin-fixed paraffin-embedded samples of human cancer and normal tissue. PLoS ONE. 2014; 9(5): e98187.
  29. Al-Ahmadie H.A., Iyer G., Janakiraman M., Lin O., Heguy A., Tickoo S.K., Fine S.W., Gopalan A., Chen Y.B., Balar A., Riches J., Bochner B., Dalbagni G., Bajorin D.F., Reuter V.E., Milowsky M.I., Solit D.B. Somatic mutation of Fibroblast Growth Factor Receptor-3 (FGFR3) defines a distinct morphologic subtype of high-grade urothelial carcinoma. J. Pathol. 2011;224(2):270-279.
  30. Ross J.S., Wang K., Gay L.M., Al-Rohil R.N., Nazeer T., Sheehan C.E., Jennings T.A., Otto G.A., Donahue A., He J., Palmer G., Ali S., Nahas M., Young G., Labrecque E., Frampton G., Erlich R., Curran J.A., Brennan K., Downing S.R., Yelensky R., Lipson D., Hawryluk M., Miller V.A., Stephens P.J. A high frequency of activating extracellular domain ERBB2 (HER2) mutation in micropapillary urothelial carcinoma. Clin. Cancer Res. 2013;20(1):68-75.
  31. Cazier J.B., Rao S.R., McLean C.M., Walker A.K., Wright B.J., Jaeger E.E., Kartsonaki C., Marsden L., Yau C., Camps C., Kaisaki P.; Oxford-Illumina WGS500 Consortium, Taylor J., Catto J.W., Tomlinson I.P., Kiltie A.E., Hamdy F.C. Whole-genome sequencing of bladder cancers reveals somatic CDKN1A mutations and clinicopathological associations with mutation burden. Nat. Commun. 2014; 5: 3756.
  32. Balbάs-Martίnez C., Rodriguez-Pinilla M., Casanova A., Dominguez O., Pisano D.G., Gomez G., Lloreta J., Lorente J.A., Malats N., Real F.X. ARID1A alterations are associated with FGFR3-wild type, poor-prognosis, urothelial bladder tumors. PLoS One. 2013;8(5):e62483.
  33. Hurst C.D., Platt F.M., Taylor C.F., Knowles M.A. Novel tumor subgroups of urothelial carcinoma of the bladder defined by integrated genomic analysis. Clin. Cancer Res. 2012; 18(21): 5865-5877.
  34. Neuzillet Y., Paoletti X., Ouerhani S., Mongiat-Artus P., Soliman H., de The H., Sibony M., Denoux Y., Molinie V., Herault A., Lepage M.L., Maille P., Renou A., Vordos D., Abbou C.C., Bakkar A., Asselain B., Kourda N., El Gaaied A., Leroy K., Laplanche A., Benhamou S., Lebret T., Allory Y., Radvanyi F. A meta-analysis of the relationship between FGFR3 and TP53 mutations in bladder cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e48993.
  35. Iyer G., Al-Ahmadie H., Schultz N., Hanrahan A.J., Ostrovnaya I., Balar A.V., Kim P.H., Lin O., Weinhold N., Sander C., Zabor E.C., Janakiraman M., Garcia-Grossman I.R., Heguy A., Viale A., Bochner B.H., Reuter V.E., Bajorin D.F., Milowsky M.I., Taylor B.S., Solit D.B. Prevalence and co-occurrence of actionable genomic alterations in high-grade bladder cancer. J. Clin. Oncol. 2013; 31(25): 3133-3140.
  36. Sathe A., Guerth F., Cronauer M. V., Heck M.M., Thalgott M., Gschwend J.E., Retz M., Nawroth R. Mutant PIK3CA controls DUSP1-dependent ERK1/2 activity to confer response to AKT target therapy. Brit. J. Cancer. 2014; 111(11): 2103-2113.
  37. Chell V., Balmanno K., Little A.S., Wilson M., Andrews S., Blockley L., Hampson M., Gavine P.R., Cook S.J. Tumor cell responses to new fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and identification of a gatekeeper mutation in FGFR3 as a mechanism of acquired resistance. Oncogene. 2013; 32: 3059-3070.
  38. Gust K.M., McConkey D.J., Awrey S., Hegarty P.K., Qing J., Bondaruk J., Ashkenazi A., Czerniak B., Dinney C.P., Black P.C. Fibroblast growth factor receptor 3 is a rational therapeutic target in bladder cancer. Mol. Cancer Ther. 2013; 12(7): 1245-1254.
  39. Katoh M., Nakagama H. FGF receptors: cancer biology and therapeutics. Med. Res. Rev. 2014; 34(2):280-300.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах