Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Как показали ранее проведенные исследования, мутации в генах BRCA1/2 и CHEK2 ассоциированы с ухудшением отдаленных результатов радикального лечения пациентов с локализованными формами рака предстательной железы (РПЖ). Целью настоящего исследования было оценить прогностическую значимость герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности (КРРПЖ) у больных метастатическим РПЖ(мРПЖ), получающих гормональную терапию в 1-й линии системного лечения. Материалы и методы: В проспективный анализ были включены данные 76 пациентов с мРПЖ, которым проводилась гормональная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Всем пациентам выполнена ДНК-диагностика герминальных мутаций в генах CHEK2, BRCA1/2 с помощью ПЦР в режиме реального времени и секвенирования по Сэнгеру. Также были проанализированы степень дифференцировки опухоли, объем метастатического поражения. Результаты. Патогенные, вероятно и патогенные герминальные, мутации в генахBRCA2 и CHEK2 выявлены у 19 (25%) пациентов. Случаев мутаций в гене BRCA1 не установлено. Медиана времени до КРРПЖ была достоверно меньше в группе носителей мутаций (7,93мес., 95% доверительный интервал [ДИ] - 2,62-13,25), чем в группе пациентов без мутаций (48,66мес., 95% ДИ - 31,05-68,26, p<0,001). Многофакторный анализ Кокса обнаружил три независимых фактора неблагоприятного прогноза. Обсуждение. Данные нашего исследования и других публикаций подтверждают ограниченную эффективность стандартных подходов к лечению гормоночувствительного мРПЖ у носителей мутаций в генах BRCA2 и CHEK2, однако до настоящего времени основной целью исследований была оценка выживаемости этой категории пациентов на стадии кастрационнорезистентного мРПЖ. Заключение. Результаты нашего исследования показывают, что герминальные мутации в генах BRCA2 и CHEK2 служат независимым фактором неблагоприятного прогноза для больных мРПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития кастрационной резистентности (0Р=3,04, 95% ДИ - 1,63-5,66, р<0,001), в том числе у больных с минимальной степенью распространенности метастатического поражения (0Р=4,59, 95%ДИ - 2,06-10,22, р<0,001). Оценка прогностического значения мутаций в других генах репарации ДНК требует дополнительных исследований.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

В. Б Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

член-корр. РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и инновационной работе аппарата управления и заведующий отделением урологии

А. А Киричек

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Email: akirdoctor@gmail.com
аспирант отделения урологии

М. Г Филиппова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики

А. В Савинкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

младший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики

О. А Халмурзаев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

к.м.н., врач-уролог отделения урологии

Л. Н Любченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

д.м.н., заведующая лабораторией клинической онкогенетики

Список литературы

  1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018:68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.
  2. Cornford P., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630-642. Doi: 10.1016/j. euuro.2016.08.002.
  3. Harris W.P., Mostaghel E.A., Nelson P.S., et al. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nat Clin Pract Urol. 2009;6(2):76-85. Doi: 10.1038/ ncpuro1296.
  4. Wu J.N., Fish K.M., Evans C.P. et al. No improvements noted in overall or causespecific survival in patients presented with metastatic prostate cancer over a 20-year period. Cancer 2014;120(6):818-23. Doi: 10.1002/ cncr.28485.
  5. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7-30.
  6. Glass T.R., Tangen C.M., Crawford E.D., Thompson I. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. J Urol. 2003;169(1):164-169. doi: 10.1097/01.ju.0000042482.18153.30.
  7. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Матвеев В.Б. Обзор материалов конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2017 г. Онкоурология. 2017;13(4): 133-140. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2017-13-4-133-140
  8. Vale C.L., Burdett S., Rydzewska L.H., et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 2016;17(2):243-56. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00489-1.
  9. Rydzewska, L.H.M., Burdett S., Vale C.L., et al. Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;84:88-101. doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.003.
  10. Алексеев Б.Я., Андрианов А.Н., Каприн А.Д. Современные подходы к выбору терапии 1-й линии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Онкоурология. 2017;13(4):85-90. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2017-13-4-85-90
  11. Sweeney C., Chen Y., Liu G., et al. Long term efficacy and QOL data of chemohormonal therapy (C-HT) in low and high volume hormone naive metastatic prostate cancer (PrCa). Ann Oncol 2016;27(6):243-265.
  12. De Bono J.S., Ashworth A. Translating cancer research into targeted therapeutics. Nature. 2010;467(7315):543-9. doi: 10.1038/nature09339.
  13. Castro E., Goh C., Olmos D., et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013;31(14):1748-1757.
  14. Alanee S.R., Glogowski E.A., Schrader K.A., et al. Clinical features and management of BRCA1 and BRCA2-associated prostate cancer. Front Biosci (Elite Ed). 2014;6:15-30.
  15. Castro E., Goh C., Leongamornlert D., et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localized prostate cancer. Eur Urol. 2015;68(2):186-193.
  16. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология. 2018;14(4):53-67. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67
  17. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Саве'лов Н.А., Матвеев В.Б. О стадировании онкоурологических заболеваний по обновленной TNM-классификации 8-го издания. Онкоурология. 2018;14(1):166-172. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-1-166-172
  18. Mateo J., Boysen G., Barbieri C.E., et al. DNA repair in prostate cancer: biology and clinical implications. Eur Urol. 2017;71 (3):417-425. doi: 10.1016/j.eururo.2016.08.037
  19. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F., et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-53. doi: 10.1056/NEJMoa1603144.
  20. Annala M., Struss W.J., Warner E.W., et al. Treatment outcomes and tumor loss of heterozygocity in germline DNA repair-deficient prostate cancer. Eur Urol. 2017;72(1):34-42. doi: 10.1016/j.eururo.2017.02.023.
  21. Antonarakis E.S., Lu C., Luber B., et al. Germline DNA-repair gene mutations and outcome in men with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving first-line abiraterone and enzalutamide. Eur Urol. 2018;74(2):218-225. doi: 10.1016/j.eururo.2018.01.035.
  22. Antonarakis E.S., Shaukat F., Isaacsson Velho P., et al. Clinical features and therapeutic outcomes in men with advanced prostate cancer and DNA mismatch repair gene mutations. Eur Urol. 2018; S0302-2838(18)30750-4. doi: 10.1016/j.eururo.2018.10.009. PMID: 30337059.
  23. Castro E.M., Romero Laorden N., Piulats Rodriguez J.M., et al. LBA32 PROREPAIR-B: a prospective cohort study of DNA repair defects in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). Ann Oncol 2017:28, http://dx.doi.org/10.1093/annonc/ mdx440.025.
  24. Ma Y., He L., Hyang Q., et al. Response to olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer with germline BRCA2 mutation: a case report. BMC Med Genet. 2018:19(1):185. doi: 10.1186/s12881-018-0703-9.
  25. Gongora A.B.L., Canedo F.S.N.A., de Melo A.L.A., et al. Tumor lysis syndrome after platinum-based chemotherapy in castration-resistance prostate cancer with a BRCA2 mutation: a case report. Clin Genitourin Cancer. 2019;17(1):e61-e64. doi: 10.1016/j.clgc.2018.09.001.
  26. Purshouse K., Schuh A., Fairfax B.P., et al. Whole-genome sequencing identifies homozygous BRCA2 deletion guiding treatment in dedifferentiated prostate cancer. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017;3(3):a001362. doi: 10.1101/mcs.a001362.
  27. Ramos J.D., Mostaghel E.A., Pritchard C.C., Yu E.Y. DNA repair pathway in metastatic castration-resistant prostate cancer responders to radium-223. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(2):106-110. Doi: 10.1016/j. clgc.2017.11.009.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2019

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах