К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии
- Авторы: Дё В.А.1, Кочетков А.И.1, Абдуллаев Ш.П.1, Бочков П.О.1, Клепикова М.В.1, Батюкина С.В.1, Мирзаев К.Б.1, Остроумова О.Д.1,2
-
Учреждения:
- Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
- Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 31, № 6 (2024)
- Страницы: 86-93
- Раздел: Кардиология
- URL: https://journals.eco-vector.com/2073-4034/article/view/642789
- DOI: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2024.6.86-93
- ID: 642789
Цитировать
Полный текст



Аннотация
Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).
Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.
Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.
Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).
Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.
Полный текст

Об авторах
В. А. Дё
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3900-758X
SPIN-код: 1817-6115
Россия, Москва
А. И. Кочетков
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5801-3742
SPIN-код: 9212-6010
Россия, Москва
Ш. П. Абдуллаев
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
SPIN-код: 1727-2158
Россия, Москва
П. О. Бочков
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8555-5969
SPIN-код: 5576-8174
Россия, Москва
М. В. Клепикова
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4258-1889
SPIN-код: 1718-1030
Россия, Москва
С. В. Батюкина
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-7654
SPIN-код: 8409-9521
Россия, Москва
К. Б. Мирзаев
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN-код: 8308-7599
Россия, Москва
О. Д. Остроумова
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Автор, ответственный за переписку.
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225
SPIN-код: 3910-6585
д.м.н., профессор
Россия, Москва; МоскваСписок литературы
- Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г. [Clinical Guidelines «Acute coronary syndrome without ST elevation» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
- Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г. [Clinical Guidelines «Acute coronary syndrome ST elevation» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
- Клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий у взрослых» 2023 г. Минздрав России. [Clinical Guidelines «Atrial fibrillation and flutter in adults» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
- Верткин А.Л., Носова А.В., Ховасова Н.О. и др. Пациент, перенесший инфаркт миокарда, на амбулаторном приеме у терапевта. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59. [Vertkin A.L., Nosova A.V., Khovasova N.O., et al. Patsient, perenesshiy infarkt miokarda, na ambulatornom prieme u terapevta. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59. (In Russ.)].
- Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.
- Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
- Cao D., Chandiramani R., Chiarito M., et al. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021;42(4):339–51. doi: 10.1093/eurheartj/ ehaa824.
- Angiolillo D.J., Galli M., Collet J.P., et al. Antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. EuroIntervention. 2022;17(17):e1371–96. doi: 10.4244/EIJ-D-21-00904.
- Galli M., Benenati S., Capodanno D., et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397(10283):1470–83. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00533-X.
- Capodanno D., Bhatt D.L., Gibson C.M., et al. Bleeding avoidance strategies in percutaneous coronary intervention. Nat Rev Cardiol. 2022;19(2):117–32. doi: 10.1038/s41569-021-00598-1.
- Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Аметов А.С. и др. Прикладная фармакогенетика: монография. Под ред. Д.А. Сычева. М., 2021. 496 с. [Sychev D.A., Abdullaev Sh.P., Ametov A.S., et al. Applied pharmacogenetics. Ed. by D.A. Sychev. М., 2021. 496 p. (In Russ.)].
- Bedair K.F., Smith B., Palmer C.N.A., et al. Pharmacogenetics at scale in real-world bioresources: CYP2C19 and clopidogrel outcomes in UK Biobank. Pharmacogenet. Genomics. 2024;34(3):73–82. doi: 10.1097/FPC.0000000000000519.
- Harmsze A.M., van Werkum J.W., Hackeng C.M., et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet. Genomics. 2012;22(3):169–75. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ff6e3.
- Tosetto A., Rodeghiero F., Castaman G., et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost. 2006;4(4):766–73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006. 01847.x.
- Sychev D.A., Baturina O.A., Mirzaev K.B., et al. CYP2C19*17 May Increase the Risk of Death Among Patients with an Acute Coronary Syndrome and Non-Valvular Atrial Fibrillation Who Receive Clopidogrel and Rivaroxaban. Pharmgenom Pers Med. 2020;13:29–37. doi: 10.2147/PGPM.S234910.
- Bhatt D.L., Paré G., Eikelboom J.W., et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;33(17):2143–50. doi: 10.1093/eurheartj/ehs059.
- Campo G., Parrinello G., Ferraresi P., et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2474–83. doi: 10.1016/ j.jacc.2010.12.047.
Дополнительные файлы
