К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).

Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.

Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.

Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).

Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

В. А. Дё

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3900-758X
SPIN-код: 1817-6115
Россия, Москва

А. И. Кочетков

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5801-3742
SPIN-код: 9212-6010
Россия, Москва

Ш. П. Абдуллаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
SPIN-код: 1727-2158
Россия, Москва

П. О. Бочков

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8555-5969
SPIN-код: 5576-8174
Россия, Москва

М. В. Клепикова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4258-1889
SPIN-код: 1718-1030
Россия, Москва

С. В. Батюкина

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-7654
SPIN-код: 8409-9521
Россия, Москва

К. Б. Мирзаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN-код: 8308-7599
Россия, Москва

О. Д. Остроумова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225
SPIN-код: 3910-6585

д.м.н., профессор

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г. [Clinical Guidelines «Acute coronary syndrome without ST elevation» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
  2. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г. [Clinical Guidelines «Acute coronary syndrome ST elevation» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
  3. Клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий у взрослых» 2023 г. Минздрав России. [Clinical Guidelines «Atrial fibrillation and flutter in adults» 2023. Ministry of Health of Russia. (In Russ.)].
  4. Верткин А.Л., Носова А.В., Ховасова Н.О. и др. Пациент, перенесший инфаркт миокарда, на амбулаторном приеме у терапевта. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59. [Vertkin A.L., Nosova A.V., Khovasova N.O., et al. Patsient, perenesshiy infarkt miokarda, na ambulatornom prieme u terapevta. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59. (In Russ.)].
  5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.
  6. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
  7. Cao D., Chandiramani R., Chiarito M., et al. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021;42(4):339–51. doi: 10.1093/eurheartj/ ehaa824.
  8. Angiolillo D.J., Galli M., Collet J.P., et al. Antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. EuroIntervention. 2022;17(17):e1371–96. doi: 10.4244/EIJ-D-21-00904.
  9. Galli M., Benenati S., Capodanno D., et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397(10283):1470–83. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00533-X.
  10. Capodanno D., Bhatt D.L., Gibson C.M., et al. Bleeding avoidance strategies in percutaneous coronary intervention. Nat Rev Cardiol. 2022;19(2):117–32. doi: 10.1038/s41569-021-00598-1.
  11. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Аметов А.С. и др. Прикладная фармакогенетика: монография. Под ред. Д.А. Сычева. М., 2021. 496 с. [Sychev D.A., Abdullaev Sh.P., Ametov A.S., et al. Applied pharmacogenetics. Ed. by D.A. Sychev. М., 2021. 496 p. (In Russ.)].
  12. Bedair K.F., Smith B., Palmer C.N.A., et al. Pharmacogenetics at scale in real-world bioresources: CYP2C19 and clopidogrel outcomes in UK Biobank. Pharmacogenet. Genomics. 2024;34(3):73–82. doi: 10.1097/FPC.0000000000000519.
  13. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Hackeng C.M., et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet. Genomics. 2012;22(3):169–75. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ff6e3.
  14. Tosetto A., Rodeghiero F., Castaman G., et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost. 2006;4(4):766–73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006. 01847.x.
  15. Sychev D.A., Baturina O.A., Mirzaev K.B., et al. CYP2C19*17 May Increase the Risk of Death Among Patients with an Acute Coronary Syndrome and Non-Valvular Atrial Fibrillation Who Receive Clopidogrel and Rivaroxaban. Pharmgenom Pers Med. 2020;13:29–37. doi: 10.2147/PGPM.S234910.
  16. Bhatt D.L., Paré G., Eikelboom J.W., et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;33(17):2143–50. doi: 10.1093/eurheartj/ehs059.
  17. Campo G., Parrinello G., Ferraresi P., et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2474–83. doi: 10.1016/ j.jacc.2010.12.047.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО «Бионика Медиа», 2024