Влияние фармакогенетических параметров на клинические варианты токсичности метотрексата при остром лимфобластном лейкозе у детей


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Несмотря на значимые доказательства клинической эффективности современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, высокие дозы метотрексата как основного терапевтического агента демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность лекарственной токсичности и исходов заболевания, обусловленных полиморфизмами генов-транспортеров лекарственных средств, и генов, ответственных за метаболизм цитостатиков, что делает фармакогенетические исследования весьма актуальными. Цель исследования: оценить связь фармакогенетических показателей с основными видами токсичности метотрексата при лечении ОЛЛ у детей. Методы. В исследование включены 67 детей с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL IC-BFM 2002/2009 c использованием высокодозного метотрексата. Для оценки нежелательных реакций применялись лабораторные методы с использованием шкал токсичности NCI (CTCAE v5.0, 2018). Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования - периферическая кровь. Забор материала производился однократно независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера. Критерии отбора SNPs были следующими: частота минорных аллелей >5%, гены, соответствовавшие равновесию Харди-Вайнберга (HWE), и наконец уровень доказательности ранее опубликованных исследований. Результаты. Развитие инфекционных осложнений в постцитостатическом периоде на фоне миелотоксического агранулоцитоза значимо ассоциировано с полимофизмами генов ABCB1 rs1128503 и SLCO1B1 T521C rs4149056, что коррелирует с данными мировой научной литературы. Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, т.е. фармакогенетические аспекты токсичности являются многообещающим и динамично развивающимся направлением клинической онкологии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Оксана Дмитриевна Гурьева

НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: swimmer96ok@gmail.com
врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 Москва, Россия

М. И Савельева

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Москва, Россия

Т. Т Валиев

НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Москва, Россия; Москва, Россия

Список литературы

  1. Demidowicz E., Pogorzala M., Lecka M, et al. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res 2019;39(9):5203-207. doi: 10.21873/anticanres.1371.
  2. Kotur N, Lazic J., Ristivojevic B, et al. Pharmacogenomic Markers of Methotrexate Response in the Consolidation Phase of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Genes (Basel). 2020 Apr 24;11(4):468. doi: 10.3390/genes110404687.
  3. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15-22. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-15-22.
  4. Taylor Z.L., Vang J., Lopez-Lopez E, et al. Systematic Review of Pharmacogenetic Factors That influence High-Dose Methotrexate Pharmacokinetics in Pediatric Malignancies. Cancers. 2021; 13(11):2837. doi: 10.3390/cancers13112837.
  5. ALL IC-BFM 2009. A Randomized Trial of the I-BFM-SG for the Management of Childhood non-B Acute Lymphoblastic Leukemia Final Version of Therapy Protocol from August-14-2009. Available online: http://www.bialaczka.org/wpcontent/uploads/2016/10/ALLIC_BFM_2009.pdf
  6. Uhlen M., Fagerberg L., Hallstrom B.M, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 201S doi: 10.1126/science.1260419.
  7. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M, et al. Polymorphisms within methotrexate pathway genes: Relationship between plasma methotrexate levels, toxicity experienced and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020 Jun;23(6):800-9. doi: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858.
  8. Lopez-Lopez E., Martin-Guerrero I., Ballesteros J., et al. Polymorphisms of the SLCO1B1 gene predict methotrexate-related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2011;57(4):612-19. doi: 10.1002/pbc.230 74.
  9. Cheng Y, Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. doi: 10.1002/pbc.28858.
  10. Zgheib N.K., Akra-Ismail M., Aridi C., et al. Genetic polymorphisms in candidate genes predict increased toxicity with methotrexate therapy in Lebanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(8):387-96. doi: 10.1097/FPC.0000000000000069.
  11. Liu S.G., Gao C., Zhang R.D., et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017;8(23):3 7761-72. doi: 10.18632/oncotarget.17781.
  12. Ramsey L.B., Panetta J.C., Smith C., et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood. 2013;121(6):898-904. doi: 10.1182/blood-2012-08-452839.
  13. Csordas K., Lautner-Csorba O., Semsei A.F., et al. Associations of novel genetic variations in the folate-related and ARID5B genes with the pharmacokinetics and toxicity of high-dose methotrexate in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2014;166(3):410-20. doi: 10.1111/bjh.12886.
  14. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. doi: 10.1002/pbc.28858.
  15. Den Hoed M.A., Lopez-Lopez E., te Winkel M.L., et al. Genetic and metabolic determinants of methotrexate-induced mucositis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015;15(3):248-54. doi: 10.1038/tpj.2014.63.
  16. Razali R.H., Noorizhab M.N.F., Jamari H., et al. Association of ABCC2 with levels and toxicity of methotrexate in Malaysian Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Pediatr Hematol Oncol. 2020;37(3):185-97. doi: 10.1080/08880018.2019.1705949.
  17. Radtke S., Zolk O., Renner B., et al. Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2013;121(26):5145-53. doi: 10.1182/blood-2013-01-480335.
  18. Zgheib N.K., Akra-Ismail M., Aridi C., et al. Genetic polymorphisms in candidate genes predict increased toxicity with methotrexate therapy in Lebanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(8):387-96. doi: 10.1097/FPC.0000000000000069.
  19. Liu S.G., Gao C., Zhang R.D., et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017;8(23):37761-72. doi: 10.18632/oncotarget.17781.
  20. Trevino L.R., Shimasaki N., Yang W., et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol. 2009;27(35):5972- 78. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4156.
  21. Ramsey L.B., Bruun G.H., Yang W., et al. Rare versus common variants in pharmacogenetics: SLCO1B1 variation and methotrexate disposition. Genome Res. 2012;22(1):1-8. doi: 10.1101/gr.129668.111.
  22. Fukushima H., Fukushima T., Sakai A., et al. Polymorphisms of MTHFR Associated with Higher Relapse/Death Ratio and Delayed Weekly MTX Administration in Pediatric Lymphoid Malignancies. Leuk. Res. Treat. 2013;2013:23852. doi: 10.1155/2013/238528.
  23. Li J., Wang X.R., Zhai X.W., et al. Association of SLCO1B1 gene polymorphisms with toxicity response of high dose methotrexate chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia.Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):6109-13.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2022